Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Realizzare un farmaco: i principi di base relativi alla scoperta e allo sviluppo di farmaci

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Sono necessari più di 12 anni e in media più di 1 miliardo di euro per condurre tutte le ricerche e lo sviluppo richiesti prima che un nuovo medicinale sia disponibile per l'uso da parte dei pazienti.  Lo sviluppo di farmaci è un'impresa ad alto rischio.  Circa il 98% delle sostanze che iniziano lo sviluppo non riesce ad arrivare sul mercato  Ciò accade in gran parte perché i benefici e i rischi dello sviluppo non sono comparabili positivamente rispetto ai farmaci già disponibili per i pazienti. Panoramica 2

Il processo di sviluppo dei farmaci

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Pre-scoperta e individuazione di un eventuale "bisogno insoddisfatto".  Nella fase di pre-scoperta, scienziati in accademia (università) e nell'industria (aziende farmaceutiche) lavorano per comprendere la malattia.  "Bisogno insoddisfatto" si riferisce al fatto che per una malattia:  non vi è un farmaco adatto disponibile oppure  è disponibile un farmaco, ma alcuni pazienti potrebbero non essere in grado di assumerlo a causa di effetti collaterali inaccettabili da loro manifestati. FASE 1: scoperta (1) 4

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Il processo di ricerca e di sviluppo richiede molte risorse ed è molto costoso.  Vi sono molti bisogni insoddisfatti per cui attualmente non sono sviluppati nuovi farmaci.  Prima che il farmaco possa essere commercializzato, deve superare il processo di presentazione e approvazione della domanda d'immissione in commercio presso l'autorità di regolamentazione. FASE 1: scoperta (2) 5

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Ogni fase di sviluppo richiede un accordo riguardo ai fondi (investimento) e alle persone (risorse) per svolgere il lavoro. Tale accordo viene chiamato una "decisione di investimento".  Dopo aver ottenuto la decisione d'investimento, possono iniziare le attività per la fase di ricerca successiva. Questo modello di "decisione d'investimento – attività – risultati – decisione d'investimento" prosegue per l'intero processo di sviluppo. FASE 1: scoperta (3) 6

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Le malattie si verificano quando i normali processi corporei sono alterati o non funzionano in modo appropriato.  Nello sviluppo di un farmaco, è importante comprendere in dettaglio (a livello delle cellule) che cosa non funziona. Ciò consente di "prendere di mira" i processi anomali.  Il "target" può essere:  una molecola che è stata prodotta in eccesso interferendo quindi con le normali funzioni corporee;  una molecola non prodotta in quantità normali;  una molecola con una struttura anomala. FASE 2: selezione del target (1) 7

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica FASE 2: selezione del target (2) Il nucleo contiene il materiale genetico e agisce da centro di controllo per la cellula. I recettori consentono la comunicazione dei messaggeri chimici (in questo caso, il fattore di crescita) con il nucleo della cellula, stimolando l'attività cellulare. 8

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Esempio: il cancro  Un messaggero chimico si combina con il recettore del fattore di crescita sulla superficie cellulare, un messaggio viene generato all'interno della cellula stessa.  Se il segnale è incontrollato, la crescita cellulare porta al cancro.  Il blocco del recettore nelle cellule tumorali impedirà la trasmissione del messaggio e la crescita cellulare incontrollata.  Se è possibile bloccare il recettore nelle cellule tumorali, ciò:  interromperà l'invio del messaggio e  impedirà la crescita cellulare incontrollata. FASE 2: selezione del target (3) 9

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 10 FASE 2: selezione del target (4) In una malattia, vi sono spesso diverse anomalie gravi, o "target", ma gli scienziati non possono sapere precisamente quale target sia responsabile della malattia. Se questo è il caso, il progetto di sviluppo potrebbe indirizzarsi al target sbagliato e quindi in definitiva fallire. Pertanto, per il successo di un progetto è decisivo selezionare il target migliore su cui lavorare.

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Questa fase consiste nell'individuare una molecola che interagirà con il target. Tali molecole sono chiamate "composti guida".  Possono essere molecole rinvenibili in natura o sintetizzate in laboratorio.  Possono anche essere grandi molecole o proteine: queste sono chiamate "agenti biologici".  Il test per l'individuazione dei composti guida è chiamato "processo di screening".  Una tecnologia robotica chiamata "screening ad alte prestazioni" consente di studiare in modo rapido milioni di molecole.  Una volta che sono stati generati o individuati i composti guida, il processo può passare alla fase successiva. FASE 3: generazione dei composti guida 11

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Un composto guida selezionato potrebbe avere solo un effetto debole sul target. Gli scienziati devono allora alterare la molecola del composto guida prescelto al fine di accrescere l'effetto sul target.  Per aumentarne l'effetto, vengono aggiunti o rimossi degli elementi, creando una gamma di molecole leggermente differenti. FASE 4: ottimizzazione dei composti guida (1) 12

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 13 FASE 4: ottimizzazione dei composti guida (2) Ottimizzazione di indometacina in un potente antagonista CRTH2.

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Tali molecole modificate saranno poi studiate per determinare quale struttura abbia la migliore efficacia e risulti meglio tollerata dall'organismo (sicurezza).  Le molecole con la migliore efficacia e sicurezza possono quindi passare a ulteriori studi come "candidato farmaco".  In questo stadio, le informazioni scientifiche e tecniche riguardo al composto candidato, come la sua struttura molecolare e i suoi effetti, sono di solito registrate o brevettate per proteggere la loro proprietà intellettuale. 14 FASE 4: ottimizzazione dei composti guida (3)

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  La successiva fase del processo di sviluppo comprende studi sulla sicurezza in animali, che sono disciplinati da norme e regolamenti specifici di buona prassi di laboratorio (GLP, Good Laboratory Practice).  Questi regolamenti affermano quali studi devono essere effettuati e quale tipo di animali deve essere utilizzato per ottenere informazioni valide. FASE 5: studi non clinici di sicurezza (1) 15

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Le GLP e i regolamenti relativi allo sviluppo non clinico richiedono che siano raccolte informazioni sugli effetti del medicinale:  nell'animale a livello globale  in tutti i tessuti e organi animali (studi di tossicità sistemica)  sulla capacità di riprodursi e di svilupparsi normalmente degli animali (studi di tossicità riproduttiva)  sulla pelle o sugli occhi (studi di tossicità locale)  sui cromosomi e sui geni (studi di genotossicità)  di qualsiasi tipo sulla formazione di tumori (studi di cancerogenicità). 16 FASE 5: studi non clinici di sicurezza (2)

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 17 FASE 5: studi non clinici di sicurezza (3)

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Questi studi non solo mostrano il profilo di sicurezza negli animali, ma forniscono anche importanti informazioni circa:  il modo in cui la sostanza entra nell'organismo (Assorbimento)  la distribuzione nell'organismo (Distribuzione)  la scomposizione della sostanza da parte dell'organismo (Metabolismo)  il modo in cui la sostanza esce dall'organismo (Escrezione).  Ciò viene a volte abbreviato in "ADME".  Tutte queste informazioni sono utilizzate per decidere se il composto candidato può procedere al primo studio (clinico) su esseri umani e se sì, quali dosi utilizzare. FASE 5: studi non clinici di sicurezza (4) 18

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Prima di avviare uno studio clinico, deve essere presentata una domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica (CTA, Clinical Trial Application) all'autorità nazionale competente (NCA, National Competent Authority).  Viene inoltre richiesto un parere al comitato etico.  La sicurezza è la principale priorità: uno studio su esseri umani non può iniziare fino a che i seguenti enti e organi non hanno dato la loro approvazione:  il comitato di revisione interno all'azienda,  il comitato etico esterno, e  l'autorità di regolamentazione esterna. FASE 6: prova del meccanismo – studi clinici di Fase I (1) 19

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Gli studi su volontari (o studi clinici di Fase I) permettono a medici e scienziati di esaminare se il farmaco è sicuro in esseri umani. Questi sono chiamati studi di "prova del meccanismo".  Gli studi clinici di Fase I osservano se il farmaco si comporta negli esseri umani allo stesso modo in cui si comportava negli animali.  Tutte le informazioni provenienti dallo studio vengono inserite in una scheda raccolta dati (CRF, Case Record Form).  Due elementi molto importanti sono:  il consenso informato (che assicura che i partecipanti comprendano cosa sarà fatto e acconsentano a partecipare allo studio) e  la revisione e il parere del comitato etico. FASE 6: prova del meccanismo – studi clinici di Fase I (2) 20

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Poiché la sicurezza è una priorità, il primo studio clinico inizia con una dose molto bassa di farmaco. Questa dose viene poi aumentata.  Questi sono noti come studi a dose singola crescente (SAD). Di solito sono seguiti da uno studio a dose multipla crescente che, come il nome suggerisce, comporta dosi multiple per ogni volontario.  I risultati sono poi analizzati e vengono determinate tutte le misure riguardanti la sicurezza inclusi i seguenti fattori:  Farmacocinetica: in che modo l'organismo agisce sul farmaco. Possono essere misurati i livelli del farmaco nel sangue, per determinare l'ADME.  Farmacodinamica: in che modo il farmaco agisce sull'organismo (l'"effetto"). FASE 6: prova del meccanismo – studi clinici di Fase I (3) 21

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Se i risultati dello studio di Fase I mostrano che è sicuro procedere, la fase successiva prevede l'avvio di studi clinici su pazienti con la malattia che viene trattata.  Vi sono di solito due gruppi di trattamento:  Un gruppo che riceve il farmaco attivo  Un gruppo che riceve un farmaco che non ha effetti sull'organismo (un "placebo").  Queste sperimentazioni sono di solito condotte su un numero di 100–500 pazienti. Sono progettate per raccogliere informazioni riguardo all'effetto del farmaco sulla malattia effettiva ("prova di principio"). FASE 7: prova di principio – studi clinici di Fase II (1) 22

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Gli studi sono di norma condotti in vari centri ospedalieri da parte di medici chiamati sperimentatori. Condurre sperimentazioni in parecchie sedi differenti allo stesso tempo è più complicato che condurre una sperimentazione in una singola sede.  Entro la fine degli studi di Fase II, il programma:  avrà richiesto in media 8 anni e mezzo,  sarà costato in media 1 miliardo di euro.  Su 10 farmaci analizzati nella Fase I e nella Fase II, in media solo due proseguiranno nella fase successiva FASE 7: prova di principio – studi clinici di Fase II (2) 23

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Gli studi di Fase III (studi di conferma) mirano a confermare l'efficacia e la sicurezza di un medicinale in un'ampia popolazione di pazienti.  Tutte le informazioni raccolte a partire dai primi stadi sono utilizzate per prendere decisioni importanti, tra cui la formulazione finale del farmaco e la dose da studiare.  Gli studi di Fase III possono coinvolgere migliaia di pazienti, sono svolti in molti paesi e per svolgersi efficacemente necessitano di un'entità ingente di competenze, pertanto sono molto costosi e richiedono molto tempo. FASE 8: studi di conferma – studi clinici di Fase III (1) 24

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica .Tuttavia, questo è l'unico modo per produrre una risposta chiara tra l'efficacia del farmaco (quanto funziona) e la sua sicurezza (se è ben tollerato)  Più del 50% dei farmaci che arrivano alla Fase III fallisce. Il tasso globale d'insuccesso per i progetti a partire dallo stadio della scoperta è superiore al 97%.  I ricavi provenienti dai pochi farmaci che arrivano sul mercato copriranno i costi di tutti i progetti, sia quelli falliti, sia quelli riusciti. 25 FASE 8: studi di conferma – studi clinici di Fase III (2)

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Se i risultati degli studi clinici di Fase III mostrano un rapporto rischi-benefici accettabile, è possibile preparare una richiesta per l'autorizzazione all'immissione in commercio (MAA, Marketing Authorisation Application).  Tutte le informazioni (precliniche (non cliniche), cliniche e di fabbricazione) vengono raccolte e organizzate in un formato predefinito chiamato "dossier", che viene inviato alle autorità di regolamentazione (AR).  Una volta che l'AR sarà soddisfatta dei risultati (rapporto rischi-benefici), essa darà la propria autorizzazione all'immissione in commercio del nuovo medicinale. FASE 9: presentazione della domanda di autorizzazione presso l'autorità di regolamentazione (1) 26

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Il processo di revisione di solito richiede 12–18 mesi. Non sarà possibile immettere il farmaco sul mercato fino a che le autorità di regolamentazione non saranno soddisfatte e daranno la loro approvazione.  In molti paesi, sono necessari anche studi sul rapporto costi- benefici del nuovo farmaco. Questi documenti aiuteranno le amministrazioni pubbliche o le aziende assicuratrici tramite i gruppi di valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA, Health Technology Assessment) a decidere e a fornire raccomandazioni riguardo al permesso di prescrizione del medicinale e al suo finanziamento da parte del sistema assicurativo nazionale. FASE 9: presentazione della domanda di autorizzazione presso l'autorità di regolamentazione (2) 27

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Il processo di commercializzazione comprende la condivisione delle informazioni relative al nuovo farmaco con i medici e con gli altri operatori sanitari affinché divengano consapevoli degli effetti del nuovo farmaco, e possano prescriverlo nei casi in cui ritengano possa essere di beneficio ai pazienti.  Vi è tuttavia ancora bisogno di raccogliere e analizzare le informazioni riguardanti la sicurezza del farmaco quando viene utilizzato nella "vita reale". Tale processo si chiama farmacovigilanza. FASE 10: sorveglianza sulla sicurezza durante la commercializzazione e la post-commercializzazione (1) 28

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Sia i dati degli studi clinici sia i dati della vita reale raccolti nella fase di post-commercializzazione sono necessari per comprendere pienamente il reale rapporto rischi-benefici del medicinale. 29 FASE 10: sorveglianza sulla sicurezza durante la commercializzazione e la post-commercializzazione (2)

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Per concludere, il processo di sviluppo continua a indagare su:  altri possibili usi (indicazioni) per il farmaco. Ad esempio, se l'uso iniziale era per pazienti con asma, una nuova indicazione potrebbe essere per pazienti con un diverso tipo di malattia polmonare;  modi migliori per produrre e utilizzare il farmaco (nuove formulazioni). Ad esempio, una formulazione speciale per bambini.  Tutte queste attività sono note come "gestione del ciclo di vita". FASE 10: gestione del ciclo di vita 30

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Quando un farmaco è immesso per la prima volta sul mercato, esso viene protetto da un "brevetto". Ciò vuol dire che le altre aziende non possono commercializzare un farmaco simile. Alla fine del periodo di brevetto o di protezione dei dati, altre aziende fabbricheranno e commercializzeranno il medesimo prodotto. Quando questo avviene, il prodotto viene chiamato "generico".  I nuovi medicinali sono di solito approvati come farmaci soggetti a prescrizione. Ciò significa che gli operatori sanitari possono monitorare il loro uso nei primi anni. Successivamente, il medicinale può essere reso disponibile come farmaco da banco. Questo comporta una modifica della situazione normativa del farmaco ed è necessaria una nuova autorizzazione. FASE 10: altre modifiche nel ciclo di vita di un farmaco 31