Immunologia e immunità

Immunologia Studia i meccanismi biologici e le caratteristiche cellulari e molecolari del sistema immunitario

Cenni storici Fin dal 2000 a.C. si riteneva che la MALATTIA avesse un’origine MAGICA o DIVINA: gli individui che non si ammalavano (ovvero quelli nei quali l'immunità naturale era particolarmente efficiente) erano considerati uomini pii o santi in quanto non avevano alcuna colpa da espiare, mentre coloro che si ammalavano e con successo guarivano (immunità acquisita particolarmente efficiente) erano peccatori in grado di redimersi. I peccatori gravi, invece, non avendo possibilità di redenzione, morivano travolti da atroci sofferenze

430 a.C:TUCIDIDE pone i primi concetti immunologici osservando, durante l’epidemia di peste ad Atene, che un individuo non può essere colpito due volte dalla malattia Antica Roma: "IMMUNITAS" esenzione dal pagare alcune tasse o adempiere a obblighi; più tardi il termine è utilizzato dalla Chiesa con lo stesso significato. 39-65 d.C. MARCUS ANNAEUS LUCANUS utilizza il termine IMMUNITAS in senso medico nel poema epico "Pharsalia“ riferendosi alla resistenza verso il morso di serpenti dimostrata da alcuni individui in qualche tribù del Nord Africa. nel 541 d.C. PROCOPIO osserva che chi si era ammalato di peste poteva assistere coloro che erano malati, senza il rischio di ammalarsi una seconda volta.

1540 FRACASTORO pone il problema della possibilità di immunizzare se stessi contro la febbre pestilenziale. Durante tutto il Medio Evo si scopre l'utilizzo del mitridaticum, un agente tossico che preso in piccole dosi proteggeva l'organismo. Tale usanza deriva il nome dal re del Ponto (MITRIDATE VI): ossessionato dalla paura di essere avvelenato dai suoi nemici, per difendersi era solito prendere, giornalmente, un po’ di veleno. Nel Medio Evo COLLE ("Equibus Dei gratia ego immunis evasi") utilizza il termine IMMUNITAS in relazione alla possibilità di non ammalarsi durante una epidemia di peste.

1714 EMANUELE TIMONI e JACOB PYLARINI in una pubblicazione riportano la pratica della"variolazione“usata a Costantinopoli (Istanbul) da più di 40 anni. Iniezione sottocute del materiale biologico proveniente da croste prelevate dai casi di vaiolo. Gli individui si ammalavano lievemente e non prendevano in seguito il vaiolo. La variolazione, venne accettata dagli aristocratici londinesi, per i quali divenne perfino una moda. Ma tale usanza era praticata in Cina molto più anticamente. Il vaiolo poteva essere prevenuto facendo inalare (narice di destra per gli uomini e di sinistra per le femmine!) le croste essiccate prelevate da coloro che erano guariti.

1721-1722 Royal Experiment: è il primo vero trial clinico, organizzato per volere della corona, per dimostrare l'efficacia della variolazione. Alcuni condannati a morte furono variolizzati: 5 su 6 svilupparono una lieve infezione, guarita spontaneamente in breve tempo. Il sesto, che aveva già avuto il vaiolo, non si ammalò per nulla. Qualche condannato fu mandato per assistere persone malate di vaiolo. Questi non si ammalarono, dimostrando così l'efficacia della pratica preventiva. Re Giorgio I quindi fece variolizzare (con successo) i propri figli.

1798: JENNER (il padre dell'immunologia) preparò un "vaccino" allestito dalle pustole vaiolose delle vacche, avendo osservato che gli allevatori che si ammalavano di una forma lieve, presa appunto dalle vacche, venivano risparmiati dalla forma di vaiolo umano, molto più pericoloso (mortalità anche del 20%).

Fine 800: i microrganismi sono causa di infezioni e malattie si inizia ad intuire che i mediatori dell’immunità sono presenti nel sangue 1890 Emil Adolf von Behring e Shibasaburo Kitasato Scoprono l’antitossina difterica e preparò l'antitossina tetanica e sviluppano una sieroterapia contro malattie causate da tossine batteriche “Il siero di un individuo che è stato immunizzato con le tossine di un batterio, può se introdotto in un altro individuo, conferire resistenza allo stesso batterio…”

Sistema Immunitario E’ una rete complessa di cellule, tessuti, organi e molecole che difendono l’organismo dalle infezioni, dalle parassitosi, dall’azione delle tossine e dai tumori

Le funzioni Il sistema immunitario ha lo scopo di: individuare ed eliminare le sostanze estranee, potenzialmente dannose, con cui il nostro organismo viene a contatto: batteri, virus, protozoi, funghi e metazoi. prevenire la loro diffusione

Organi linfoidi primari: (siti di produzione e di maturazione dei globuli bianchi) midollo osseo, timo Organi linfoidi secondari: (siti di stazionamento dei globuli bianchi) Linfonodi tonsille, adenoidi Milza ecc. sistema immunitario

COSTITUENTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO In caso di necessità passano dal sangue ai tessuti, mettendo in atto difese di vario tipo, in modo coordinato e sinergico, tra loro e con altre cellule

I due tipi di risposte sono interdipendenti e collaborano in modo cooperativo all’eliminazione degli agenti patogeni Immunità Innata Fattori genetici Acquisita Attiva Anticorpi Passiva Naturale Esposizione ad agenti infettivi Artificiale Immunizzazione Naturale Anticorpi materni Artificiale Anticorpi da altre sorgenti Umorale Attivazione linf. B Produzione di anticorpi Cellulo-mediata Attivazione linf. T Produzione di citochine

Immunità innata Chiamata anche immunità naturale È la prima risposta dell’organismo Consiste in meccanismi preesistenti all’infezione capaci di reagire con rapidità ma in maniera aspecifica, riconoscono e ripetitiva contro patogeni diversi È la forma più antica di difesa, già presente negli invertebrati

DIFESE NON SPECIFICHE Barriere anatomiche: cute, mucose (tratto digestivo, escretorio, riproduttivo) Barriere chimiche: sostanze battericide (succhi gastrici, sebo, muco, pH, temperatura, lattoferrina, transferrina, ROS, NO) Proteine ad azione enzimatica: Complemento, lisozima (lacrime, saliva) Meccanismi di eliminazione Fagocitosi Peptidi antimicrobici: Defensine, criptidine

Attivazione dell’immunità naturale I meccanismi dell’attività naturale sono innescati da strutture molecolari complesse normalmente presenti nella maggior parte degli organismi patogeni: per esempio molecular patterns (Pattern recogniscon receptors) riconoscono componenti strutturali presenti nei microrganismi come i lipopolisaccaridi presenti sulle pareti batteriche.

Effettori dell’immunità innata Macrofagi: Recettori per IgG Recettori compon. complemento Recettori per citochine, per fattori di crescita e chemiotattici Y Y Y Funzioni: 1. Fagocitosi di batteri 2. Produzione di mediatori infiammatori 3. Sintesi di molecole che hanno effetto su: difese antibatteriche difese antivirali crescita cellulare crescita vascolare coagulazione del sangue crescita tumorale produzione di collageno 4. Inizio della risposta immune 5. Scavenging 6. Induzione di effetti generali: (febbre, reazione fase acuta, cachessia)

Frammenti del complemento Neutrofili: Funzioni: 1. Fagocitosi di batteri (cocchi piogeni) 2. Produzione di mediatori infiammatori Durata 12-20 h Lisozima Lattoferrina Cobalofillina Idrolasi acide Mieloperossidasi Lisozima Y Y Y Recettori per IgG Frammenti del complemento Lipidi chemiotattici O2- H2O2 LTB4 PAF

Cellule NK Uccidono altre cellule: tumorali ed infettate In assenza di MHC

Cooperazione tra i meccanismi dell’immunità innata Infiammazione: risposta aspecifica delle cellule di un tessuto che rilasciano istamina e mediatori vasoattivi. L’istamina dilata i capillari ed aumenta la permeabilità vasale, favorendo l’afflusso di sangue. I mediatori chimici richiamano fagociti. sistema immunitario

Infiammazione I macrofagi attivati secernono citochine e mediatori chimici che aumentano il flusso sanguigno locale e richiamano altre cellule fagocitiche Espongono sulla membrana frammenti digeriti delle proteine estranee attivando i linfociti T Secernono citochine che attivano la risposta immunitaria specifica

Immunità specifica Detta anche acquisita o adattativa È più tradiva ma altamente specifica È in grado di distinguere le sostanze proprie(self) da quelle estranee (non self) Le sostanze estranee che attivano la risposta specifica sono detti antigeni La sua efficacia aumenta con la successiva esposizione all’antigene, effetto memoria Compare nei vertebrati

LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Antigeni (Ag) Tutte le molecole in grado di attivare il sistema immunitario sono detti antigeni Normalmente gli Ag sono sostanze estranee all’organismo ad alto peso molecolare quali proteine e lipopolisaccaridi Non sono antigeni molecole a basso peso molecolare, anche se estranee, come per esempio alcuni farmaci disaccaridi ecc… Essi si trovano alla superficie delle cellule, e servono al loro riconoscimento, oppure si possono trovare liberi (antigeni circolanti)

Siti di legame per l’antigene Anticorpi (Ab) Catena leggera Catena pesante C V Siti di legame per l’antigene Gli Ab sono molecole proteiche a forma di Y, formate dall’assemblaggio di quattro catene polipeptidiche, a due a due uguali. Le catene più lunghe, pesanti, H (heavy) formano il gambo e due parti delle braccia della Y. Le catene più corte, leggere, L (light) formano le altre due parti delle braccia della Y. Ogni catena, sia L, che H, è formata da una regione costante (C) e da una variabile (V)

Attivazione del complemento inattiva gli antigeni tramite Neutralizzazione Agglutinazione di cellule Precipitazione di Ag in soluzione Attivazione del complemento Lisi della cellula Fagocitosi Virus Batterio Batteri Molecole di Ag Molecole del complemento Cellula estranea Foro Macrofago Favoriscono la Porta alla Il legame Ab - Ag inattiva gli antigeni tramite Elevata specificità della risposta anticorporale: per ogni possibile Ag esiste un corrispondente Ab L’Ab si lega al suo Ag riconoscendone la forma, secondo il meccanismo: chiave - serratura Gli Ab promuovono l’eliminazione dell’Ag attraverso vari meccanismi sistema immunitario

Distinzione delle Sostanze proprie(self) da quelle estranee (non self) La presenza all’interno dell’ organismo di una qualsiasi molecola non self dal sistema immunitario scatena la produzione di specifici Ab come risposta difensiva Le cellule self non vengono attaccate, perché espongono sulla loro superficie antigeni che le identificano

Risposta immune specifica La risposta immune specifica inizia con il riconoscimento dell‘Ag da parte dei linfociti, che proliferano e si differenziano in cellule effettrici, la cui funzione è quella di eliminare l'antigene.

Costituenti della risposta specifica La risposta specifica si deve all’attivazione dei linfociti Esistono due popolazioni di linfociti che danno origine a due tipi diversi di risposte immunitarie specifiche: Linfociti B: immunità Umorale Linfociti T: immunità Cellulo- mediata

DIFESE SPECIFICHE Cellule effettrici Linfociti B: sono prodotti dal midollo osseo e maturano al suo interno. Producono gli Ab (immunoglobuline), capaci di riconoscere e di legarsi agli Ag. Per questo motivo quella attuata dai linfociti B è detta anche risposta anticorporale o umorale

per gli Ab che avviene durante la maturazione dei linfociti B Il numero dei potenziali Ag è enorme (circa 1011). Per ognuno di essi il nostro organismo è capace di produrre un Ab specifico La produzione di un numero così elevato di proteine, partendo da un numero assai più ridotto di geni, è reso possibile dalla ricombinazione dei geni per gli Ab che avviene durante la maturazione dei linfociti B Nei linf. B immaturi esistono alcuni geni per le regioni C e alcuni per le regioni V Durante la maturazione questi geni si spostano sul cromosoma appaiandosi casualmente tra di loro e generando Ab differenti Il successivo abbinamento tra catene H (V+C) ed L (V+C) aumenta ulteriormente la variabilità sistema immunitario

Linfociti T: sono prodotti dal midollo osseo, maturano nel timo Linfociti T: sono prodotti dal midollo osseo, maturano nel timo . Agiscono contro le cellule del nostro organismo infettate da virus oppure degenerate in cellule tumorali. Non producono anticorpi e costituiscono l’immunità cellulo-mediata Si dividono in 3 popolazioni distinte Helper, o CD4 Citotossici, o CD8 Cellule NK

Attaccano e distruggono cellule che presentano Ag che li ha attivate Linfociti T helper: Riconoscono peptidi antigenici legati al MCH espresso sulla membrana di altre cellule Coadiuvano l’attività dei NK e dei macrofagi e stimolano i linfociti B a produrre Ab Quando legano Ag esposti sulle membrane cellulari si moltiplicano e liberano citochine, che inducono l’attivazione di linfociti B e T, richiamano i macrofagi e innescano il processo infiammatorio Linfociti T suppressor: fanno cessare la risposta immunitaria Attaccano e distruggono cellule che presentano Ag che li ha attivate Eliminano cellule infette o cellule tumorali che presentano proteine anomale sistema immunitario

Risposta primaria Esistono 2 tipi di risposta: Primaria Secondaria Si verifica la prima volta che un Ag entra in contatto con l’organismo Occorrono circa 5-6 giorni prima che le cellule effettrici entrino in funzione Circa 10-15 giorni prima che raggiunga il massimo dell’efficienza

Risposta secondaria Si verifica ogniqualvolta un antigene entra in contatto successivamente alla prima La risposta è molto più efficace e rapida,sono sufficienti 1-2 giorni per attivare il sistema immunitario a produrre anticorpi specifici, Risposta secondaria Risposta primaria anticorpi giorni 5 10 15 20

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