ANALISI MODELLISTICA DEI MECCANISMI ALLA BASE ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITA’ DI BOLOGNA SEDE DI CESENA SECONDA FACOLTA’ DI INGEGNERIA CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN INGEGNERIA BIOMEDICA ANALISI MODELLISTICA DEI MECCANISMI ALLA BASE DELL’ “ACQUIRED LONG QT SYNDROME” IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA DIALITICA Relatore Presentata da Prof. Stefano Severi Vittoria Pandolfi Sessione III Anno Accademico 2007/2008

attribuzione, della sua manifestazione, a fattori esterni. Long QT Syndrome alterazioni del sistema elettrico del cuore processo di ripolarizzazione più lungo aumento durata del Potenziale d’Azione (APD)  intervallo QT (QTc) sul tracciato ECG più lungo (450-460 ms nei maschi, 460-480 ms nelle femmine). QTc= QT/RR (Formula di Bazett) Acquired distinzione dalla sua manifestazione classica, di tipo congenito, malattia ereditaria (1:10000 persone in USA) spesso letale (SCD) attribuzione, della sua manifestazione, a fattori esterni.

L’ Acquired Long QT Syndrome in nefrologia farmaci  blocco dei canali della IKr (ritiro dal mercato di farmaci) cardiomiopatie  alterazioni strutturali del cuore dialisi

Dialisi (corrispettivo artificiale dei reni) purifica il sangue dalle scorie accumulate a causa della mancata funzionalità dei reni ripristina l’equilibrio elettrolitico cellulare repentino cambiamento delle concentrazioni ioniche nel sangue (K+ e Ca2+) quindi nell’ambiente extracellulare alterazioni nell’attività elettrica del cuore aLQTS

Gussak e Gussak: Inizio-fine dialisi: l’aumento del QTc è dovuto principalmente all’incremento della HR (heart rate) Velocità di rimozione del K+: una rimozione del potassio più lenta possibile migliora gli effetti sull’allungamento del QTc Farmaci: i farmaci che bloccano Ikr amplificano l’allungamento del QTc già presente nei pazienti uremici

Obiettivi verifica delle tesi avanzate da Gussak e Gussak mediante simulazione dell’attività elettrica dei cardiomiociti

Modelli matematici di cardiomiociti umani: Ten Tusscher - Panfilov 2006 con modifiche proposte nella tesi di Bianchini (TTP06-Bianchini) Ten Tusscher - Panfilov 2006 con modifiche proposte nella tesi di Callisesi (condizioni di uremia) e in quella di Bianchini (TTP06- Callisesi-Bianchini) Concentrazioni fisse e concentrazioni variabili

Analisi di sensitività TTP06-Bianchini

Analisi di sensitività TTP06-Callisesi-Bianchini

Inizio – Fine Dialisi TTP06-Bianchini [K]o=3.5mM HR=70 bpm [K]o=3.5mM HR=80 bpm [K]o=3mM HR=70bpm [K]o=3mM HR=80bpm APD90 298 ms 294 ms 285 ms 292 ms 281 ms Concentrazioni fisse Concentrazioni libere INIZIO FINE [K]o=3.5mM HR=70 bpm [K]o=3.5mM HR=80 bpm [K]o=3mM HR=70bpm [K]o=3mM HR=80bpm APD90 322 ms 338 ms 331 ms 343 ms 336 ms

Inizio – Fine Dialisi TTP06-Callisesi-Bianchini [K]o=3.5mM HR=70 bpm [K]o=3.5mM HR=80 bpm [K]o=3mM HR=70bpm [K]o=3mM HR=80bpm APD90 282 ms 308 ms 299 ms 332 ms 319 ms Concentrazioni fisse Concentrazioni libere INIZIO FINE [K]o=3.5mM HR=70 bpm [K]o=3.5mM HR=80 bpm [K]o=3mM HR=70bpm [K]o=3mM HR=80bpm APD90 308 ms 326 ms 328 ms 332 ms 330 ms

Velocità di rimozione del K+ APD90=292 ms APD90=290 ms APD90=323.7 ms APD90=324.6 ms [K]o [K]o t t

Velocità di rimozione del K+ APD90=325 ms APD90=328 ms [K]o [K]o t t

Effetto farmaci bloccanti dei canali della IKr TTP06-Bianchini FINE HR=70bpm Blocco 25% HR=80bpm Blocco 50% Blocco 75% APD90 306 ms 298 ms 322 ms 316 ms 343 ms 339 ms Concentrazioni fisse (senza blocco: HR=70 bpm APD90=343 ms HR=80 bpm APD90=336 ms) Concentrazioni libere (senza blocco: HR=70 bpm APD90=292 ms HR=80 bpm APD90=281 ms) FINE HR=70bpm Blocco 25% HR=80bpm Blocco 50% Blocco 75% APD90 351 ms 349 ms 365 ms 364 ms 386 ms 387 ms

Effetto farmaci bloccanti dei canali della IKr TTP06- Callisesi- Bianchini FINE HR=70bpm Blocco 25% HR=80bpm Blocco 50% Blocco 75% APD90 343 ms 356 ms 370 ms 381 ms 409 ms 418 ms Concentrazioni fisse (senza blocco: HR=70 bpm APD90=332 ms HR=80 bpm APD90=330 ms) Concentrazioni libere (senza blocco: HR=70 bpm APD90=332 ms HR=80 bpm APD90=318 ms) FINE HR=70bpm Blocco 25% HR=80bpm Blocco 50% Blocco 75% APD90 342 ms 348 ms 360 ms 371 ms 392 ms 407 ms

Conclusioni Variazioni APD90 (quindi di QTc sul tracciato ECG) legate alle concentrazioni elettrolitiche(soprattutto a quelle di Ca2+ e K+), non solo alla HR Modalità di rimozione (quasi costante o repentina) del K+ dal sangue non ha influenza sull’entità dell’allungamento dell’APD90 Allungamento critico dell’APD90, in seguito a somministrazione di farmaci bloccanti della Ikr in concomitanza al trattamento dialitico

Sviluppi futuri Raffinamento dei modelli di cardiomiocita ventricolare umano in condizioni di uremia Introduzione di una descrizione più dettagliata delle concentrazioni intracellulari

Grazie per l’attenzione e buona giornata