FORMA SPAZIALE DELLA MOLECOLA ED ATTIVITA’ DEI FARMACI

posto in posizione opportuna all’interno di un oggetto, PIANO DI SIMMETRIA Un piano ideale che, posto in posizione opportuna all’interno di un oggetto, si comporta come uno specchio dividendolo in due parti identiche

IL “CONTRAPPUNTO” Sol La Fa Mi Do Si Re Mi

PIANI DI SIMMETRIA E FUNZIONALITA’ DEGLI OGGETTI 1

PIANI DI SIMMETRIA E FUNZIONALITA’ DEGLI OGGETTI 2

PIANI DI SIMMETRIA E FUNZIONALITA’ DEGLI OGGETTI 3

PIANI DI SIMMETRIA E FUNZIONALITA’ DEGLI OGGETTI 1

PIANI DI SIMMETRIA E FUNZIONALITA’ DEGLI OGGETTI 2

DISPOSIZIONE SPAZIALE E RAPPRESENTAZIONE DEGLI ATOMI TETRAVALENTI IBRIDATI sp3 TETRAEDRICA

PROIEZIONI DI FISHER H OH COOH HO COOH HO OH H

DISPOSIZIONE SPAZIALE E RAPPRESENTAZIONE DEGLI ATOMI TETRAVALENTI IBRIDATI sp2 PLANARE 120° DOPPIO LEGAME

MOLECOLE PLANARI E DIASTEREOISOMERI x y C x y w C NO NO N S N S H NO NO

MOLECOLE PLANARI E DIASTEREOISOMERI x y w z C x y z w C SI S N H Cl S N H Cl SI

COMPOSTI TRICICLICI Solo metà della molecola è simmetrica rispetto al doppio legame N L’intera molecola è simmetrica rispetto al doppio legame

N Cl H N N S

MOLECOLE PLANARI E DIASTEREOISOMERI NO

CENTRO DI SIMMETRIA OH HO

H O N H O N

F F COOH COOH H H S S O O

Esistenza di forme spaziali non sovrapponibili tra loro ISOMERI OTTICI Esistenza di forme spaziali non sovrapponibili tra loro NO SI 1) Atomi a valenza pari (o superiore) a 4 con 4 sostituenti diversi (Carbonio, Azoto con carica, Fosforo etc) 1) Atomi con valenza inferiore a 4 (Azoto, Ossigeno, Alogeni etc) 2) Strutture cicliche in particolari condizioni 2) Doppi legami 3) Isomeri conformazionali stabili 3) Strutture cicliche

NUMERO DEI POSSIBILI ISOMERI OTTICI Dipende dal numero (n) di centri chirali presenti nella molecola. In molti casi, il centro chirale è costituito da un atomo di carbonio avente quattro sostituenti diversi. Il numero di isomeri é espresso da: 2n - m dove m é il numero di forme meso possibili.

O COOH H CH3 * O COOH H3C H *

NUMERO DI ISOMERI OTTICI ( Un solo centro chirale * due antipodi) OH * Naprossene O COOH H3C H * CH3 Rappresentazione convenzionale di due antipodi ottici O OH * Ibuprofene O N OH H * Propranololo O OH * Fenoprofene O N + * Metacolina O N H OH * Iosciamina N Cl * Desclorfeniramina

NUMERO DI ISOMERI OTTICI ( Due centri chirali * quattro antipodi) H2N H OH N HO O * OH N H O Cl O2N *

C COOH OH H C COOH H HO C COOH OH H C COOH OH H HO C COOH H HO OH C Acido meso tartarico C COOH H HO Acido meso tartarico forma speculare 180° C COOH OH H Acido (- ) tartarico C COOH OH H HO Acido (+ ) tartarico C COOH H HO OH forma speculare 180° C COOH H HO OH

Sequenza pesi atomici: CONVENZIONE R,S Sequenza pesi atomici: Specchio S R

CONVENZIONE D,L Correlazione alla gliceraldeide D o L nella proiezione di Fisher: CH2OH CH2OH HO H H OH D - Gliceraldeide L - Gliceraldeide CHO CHO Praticamente si usa ancora soltanto per zuccheri ed amminoacidi; in passato anche per composti correlabili chimicamente alla gliceraldeide

CONVENZIONE d (destro), l (levo) o (+), (-) Le lettere d (per destro) ed l (per levo) come i termini (+) e (-) si riferiscono alla direzione di rotazione del piano della luce polarizzata (verso destra o verso sinistra)

CONVENZIONE Z (Zusammen), E (Entgegen) Sequenza pesi atomici: Si considera la posizione dei due gruppi a priorità maggiore rispetto al doppio legame “Zusammen” “Insieme” “Entgegen” “Opposti”

CONVENZIONE cis , trans “cis” “insieme” “trans” “opposti” Tipo di gruppi: Si considera la posizione dei due gruppi uguali rispetto al doppio legame “cis” “insieme” “trans” “opposti”

SPECIFICITA’ RECETTORIALE DEI COMPOSTI CHIRALI Nella interazione stereospecifica a tre punti la molecola di farmaco chirale evoca una determinata azione farmacologica interagendo con singole entita recettoriali omogenee che hanno la stessa chiralità F1 F1R R Il corrispondente antipodo può interagire con un recettore diverso, che può anche essere l’antipodo di quello precedente ,evocando un’azione farmacologica diversa Un farmaco achirale può interagire con entità recettoriali antipode tra loro evocando azioni farmacologiche plurime

Interazione su tre punti Interazione su due punti Specchio Attività massima Interazione su tre punti Attività minima Interazione su due punti

Specchio

PROPOSSIFENE DARVON NOVRAD analgesico antitussivo forma d (2S, 3R) specchio forma d (2S, 3R) forma l (2R, 3S) DARVON NOVRAD analgesico antitussivo

SEPARAZIONE DELL’ATTIVITA’ FARMACOLOGICA DI ANTIPODI ANTIPODO Metorfano Propossifene Metadone PRINCIPIO ATTIVO analgesico antitussivo

Specchio

Specchio

Specchio

LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE Molecole aventi la stessa formula bruta ISOMERI Molecole, nella cui formula di struttura, gli atomi ed i gruppi presenti occupano posizioni diverse ISOMERI DI COSTITUZIONE Molecole aventi la stessa formula di struttura (identica sequenza di legami tra gli atomi) e forme spaziali diverse STEREOISOMERI CONFORMAZIONALI CONFIGURAZIONALI

C6H12O LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE ISOMERI DI COSTITUZIONE Molecole, nella cui formula di struttura, gli atomi ed i gruppi presenti occupano posizioni diverse LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE ISOMERI DI COSTITUZIONE C6H12O H O O H OH CHO O

LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE STEREOISOMERI CONFORMAZIONALI Molecole aventi la stessa formula di struttura (identica sequenza di legami tra gli atomi) e forme spaziali diverse STEREOISOMERI CONFORMAZIONALI CONFIGURAZIONALI H O O H OH

LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE a) nei composti lineari : dalla rotazione dei gruppi intorno ad un legame semplice b) nei composti ciclici : per allon- tanamento di un atomo dal piano medio su cui giace il ciclo Molecole con forme spaziali diverse originate: CONFORMAZIONALI Molecole con forme spaziali diverse originate dalla differente connessione che atomi o gruppi possono avere nei confronti di un medesimo atomo della molecola. Non si interconvertono in quanto sono separati da barriere energetiche elevate CONFIGURAZIONALI PLANARI NON PLANARI

LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE a) nei composti lineari : dalla rotazione dei gruppi intorno ad un legame semplice b) nei composti ciclici : per allon- tanamento di un atomo dal piano medio su cui giace il ciclo Molecole con forme spaziali diverse originate: CONFORMAZIONALI H O H O H OH H OH

CONFORMAZIONE DEI COMPOSTI CICLICI H OH H OH H OH

LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE Molecole con forme spaziali diverse originate dalla differente connessione che atomi o gruppi possono avere nei confronti di un medesimo atomo della molecola. Non si interconvertono in quanto sono separati da barriere energetiche elevate CONFIGURAZIONALI PLANARI NON PLANARI O O O O

LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE ­ Posseggono un piano di simmetria costituito dal piano sul quale giacciono PLANARI Posseggono un piano di simmetria Non posseggono un piano di simmetria NON PLANARI Gli stereoisomeri conformazionali si interconvertono facilmente in quanto sono separati da barriere energetiche molto piccole DIASTEREOISOMERI ENANTIOMERI (o antipodi) Nei rari casi in cui le barriere energetiche sono elevate, anche gli stereoisomeri conformazionali possono presentarsi come diastereoisomeri ed enantiomeri

LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE Posseggono un piano di simmetria costituito dal piano sul quale giacciono PLANARI DIASTEREOISOMERI O O

LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE Posseggono un piano di simmetria Non posseggono un piano di simmetria NON PLANARI DIASTEREOISOMERI ENANTIOMERI (o antipodi) O O CHO

LA FORMA SPAZIALE ED ENERGIA DELLE MOLECOLE Molecole con forme spaziali diverse originate dalla differente connessione che atomi o gruppi possono avere nei confronti di un medesimo atomo della molecola. Non si interconvertono in quanto sono separati da barriere energetiche elevate CONFIGURAZIONALI Gli stereoisomeri conformazionali si interconvertono facilmente in quanto sono separati da barriere energetiche molto piccole CONFORMAZIONALI Nei rari casi in cui le barriere energetiche sono elevate, anche gli stereoisomeri conformazionali possono presentarsi come diastereoisomeri ed enantiomeri

FORMA, BARRIERA ENERGETICA E RIGIDITA’ DELLE MOLECOLE STEREOISOMERI conformazionali BARRIERE ENERGETICHE E levate Basse configurazionali DIASTEREOISOMERI ENANTIOMERI

FORMA, BARRIERA ENERGETICA E RIGIDITA’ DELLE MOLECOLE E forma RIGIDITA’ I II minore maggiore

FORMA, BARRIERA ENERGETICA E RIGIDITA’ DELLE MOLECOLE E forma DE elevata I II

FORMA, BARRIERA ENERGETICA E RIGIDITA’ DELLE MOLECOLE forma E I II I II DE bassa

FORMA, BARRIERA ENERGETICA E RIGIDITA’ DELLE MOLECOLE H NH2 H3C H NH2 CH3 H H2N CH3 E forme

FORMA, BARRIERA ENERGETICA E RIGIDITA’ DEGLI ANTIPODI OTTICI CHO CHO

LA FORMA SPAZIALE DELLE MOLECOLE ENANTIOMERI (o antipodi) Isomeri configurazionali rappresentati da molecole speculari e non-sovrapponibili DIASTEREOISOMERI Isomeri configurazionali rappresentati da molecole non speculari

ANTIPODI OTTICI CHO CHO O O O O

PROPRIETA’ E CARATTERISTICHE DEGLI STEREOISOMERI SIMMETRIA Conformazionali Configurazionali simmetrici dissimmetrici asimmetrici Planari o non planari (geometrici) Non planari (ottici) ELEMENTI DI SIMMETRIA più di uno piano e/o centro nessuno asse binario SOVRAPPONIBILITA’ RISPETTO ALL’IMMAGINE SPECULARE si no R S d l + - D L sin gauche anti NOMENCLATURA cis trans Z E DIFFERENZE NELLE PROPRIETA’ CHIMICHE E FISICHE in nessuna in tutte esclusivamente nel verso della rotazione del piano della luce polarizzata ENERGIA PER LA TRASFORMAZIONE DI UNO NELL’ALTRO generalmente elevata generalmente molto elevata generalmente molto bassa INTERAZIONE CON IL RECETTORE possono cambiare la loro forma per interagire non possono cambiare la loro forma uno degli isomeri (eutomero) interagisce molto meglio dell’altro (distomero)

PROPRIETA’ E CARATTERISTICHE DEGLI STEREOISOMERI CONFORMAZIONALI SIMMETRIA simmetrici ELEMENTI DI SIMMETRIA più di uno SOVRAPPONIBILITA’ RISPETTO ALL’IMMAGINE SPECULARE si NOMENCLATURA sin, gauche, anti DIFFERENZE NELLE PROPRIETA’ CHIMICHE E FISICHE in nessuna ENERGIA PER LA TRASFORMAZIONE DI UNO NELL’ALTRO generalmente molto bassa INTERAZIONE CON IL RECETTORE possono cambiare la loro forma per interagire

PROPRIETA’ E CARATTERISTICHE DEGLI STEREOISOMERI CONFIGURAZIONALI PLANARI O NON PLANARI (Geometrici) SIMMETRIA simmetrici ELEMENTI DI SIMMETRIA piano e/o centro SOVRAPPONIBILITA’ RISPETTO ALL’IMMAGINE SPECULARE si NOMENCLATURA cis trans Z E DIFFERENZE NELLE PROPRIETA’ CHIMICHE E FISICHE in tutte ENERGIA PER LA TRASFORMAZIONE DI UNO NELL’ALTRO generalmente elevata INTERAZIONE CON IL RECETTORE non possono cambiare la loro forma

PROPRIETA’ E CARATTERISTICHE DEGLI STEREOISOMERI CONFIGURAZIONALI NON PLANARI (Ottici) SIMMETRIA asimmetrici disimmetrici ELEMENTI DI SIMMETRIA nessuno asse binario SOVRAPPONIBILITA’ RISPETTO ALL’IMMAGINE SPECULARE no no NOMENCLATURA R S d l + - D L R S d l + - D L DIFFERENZE NELLE PROPRIETA’ CHIMICHE E FISICHE esclusivamente nel verso della rotazione del piano della luce polarizzata ENERGIA PER LA TRASFORMAZIONE DI UNO NELL’ALTRO generalmente molto elevata INTERAZIONE CON IL RECETTORE non possono cambiare la loro forma, uno degli isomeri (eutomero) interagisce molto meglio dell’altro (diastomero)

FORME SPECULARI SOVRAPPONIBILI ISOMERIA C6H12O FORME SPECULARI SOVRAPPONIBILI H O H O

FORMA SPAZIALE DELLA MOLECOLA ED ATTIVITA’ DEI FARMACI ISOSTERIA

(Spostamento degli idruri) N° totale degli elettroni 6 8 9 10 7 TABELLA DI GRIMM (Spostamento degli idruri) C N O F Ne Na+ CH NH OH FH CH2 NH2 OH2 FH2+ CH3 NH3 OH3+ CH4 NH4+

ATOMI E GRUPPI CON LO STESSO NUMERO DI ELETTRONI ESTERNI N° di elettroni esterni 5 N P As Sb 6 O S Se Te 7 F Cl Br I PH SH PH2

ISOSTERI CLASSICI Monovalenti Bivalenti Trivalenti Equivalenti F, OH, NH2, CH Cl, SH, PH Br I Monovalenti - N= - P= - Sb= - CH= - O - - S - - Se - - Te - - CH=CH - - NH - Bivalenti Trivalenti Equivalenti d’anello

N H OH SH