Problematiche comportamentali e uso dei farmaci in soggetti con SPW: utilità e limiti Maurizio Elia U.O.C. di Neurologia e Neurofisiopatologia Clinica e Strumentale IRCCS Oasi Maria SS, Troina(EN) melia@oasi.en.it

Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willi Epilessia il 14% dei pazienti con SPW presenta crisi epilettiche per lo più crisi generalizzate tonico-cloniche, raramente assenze atipiche tutti i pazienti con crisi appartengono al gruppo con delezione 15q11-13 (Wang et al., 2005)

Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willi

Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willi

Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willi

Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willi Disturbi del sonno ipersonnia (Manni et al., 2001) apnee ostruttive e centrali (Nixon & Brouillette, 2002) risposte ventilatorie anomale all’ipossia e all’ipercapnia ipoventilazione alveolare in sonno (Menendez, 1999)

Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willi alterazioni dell’architettura del sonno nei pazienti con SPW: aumento degli episodi di REM e dei SOREMPs (sleep onset REM periods) e riduzione della REM sleep latency riduzione dei livelli di ipocretina nel liquor di soggetti con PWS teoria di una patogenesi comune di narcolessia e SPW, correlata ad una disfunzione ipotalamica (Vgontzas et al., 1996; Nevismalova et al., 2005)

Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willi

Cyclic Alternating Pattern during stage 2 9

A1 - High‑voltage slow waves (EEG synchrony) with no more than 20% of fast low‑amplitude rhythms (EEG desynchrony) A2 - Slow and fast EEG rhythms with at least 50% of phase A occupied by EEG synchrony and 20%‑50% by EEG desynchrony A3 - The rapid low voltage rhythms take on > 70% of the phase A duration, the amount of slow high‑amplitude waves is < 30% 10

Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willi aumento del CAP rate correlato con la sonnolenza (indipendentemente dagli arousals, dai disturbi respiratori dalla severità della malattia o dal BMI) gli autori riportano che i soggetti con SPW con espressione del CAP caratterizzato da più basse proporzioni dei subtipi A1 (con predominanza cioè di onde lente) presentano deficit di GH più severo

Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willi Analysis of NREM sleep in children with Prader-Willi Syndrome and the effect of Growth Hormone treatment Verrillo E, Bruni O, Franco P, Pavone M, Ferri R, Petrone A, Paglietti MG, Cutrera R (in press, 2008) GH vs. Controls GH PWS patients showed a global decrease in total CAP rate and in CAP rate in sleep stages 1 and 2, but not in SWS. There was a slight increase in the percentage of A1 and a decrease of A2 and A3 percentage GH+ vs. Controls PWS patients showed a decrease in total CAP rate and during sleep stages 1 and 2, but not in SWS, and a slight increase in the percentage of A1 and a decrease of A2 and A3 percentage GH+ vs. GH GH+ PWS patients showed significantly increased CAP rate and A1 index during SWS, and CAP sequence duration, with respect to GH PWS subjects

Le caratteristiche comportamentali nella sindrome di Prader-Willi “Fase ipotonica” (1° anno di vita) cordialità indolenza affettuosità

Le caratteristiche comportamentali nella sindrome di Prader-Willi “Fase iperfagica” (1-6 anni di vita) temper tantrums comportamento sociale inappropriato autolesionismo (skin picking) testardaggine labilità dell’umore impulsività polemicità depressione ansia disturbo ossessivo-compulsivo

Le caratteristiche comportamentali nella sindrome di Prader-Willi Adolescenza ed età adulta tendenza a stare da soli ipoattività mancanza di energie o stancabilità depressione severa episodi psicotici

Il disturbo ossessivo-compulsivo nella SPW (Dykens et al., 1996)

L’autolesionismo nella SPW Su 61 soggetti con SPW, 81% con autolesionismo Significativa correlazione tra età e numero di siti (sia nei soggetti con delezione che con UDP) Non correlazione con il sesso Nel gruppo con la delezione maggior numero di siti rispetto al gruppo con UPD Non differenza di età o di sesso tra soggetti con SPW+ autolesionismo e SPW senza autolesionismo Differenze di sede tra soggetti con SPW e soggetti con RM o altri disturbi dello sviluppo (vd. figura successiva) (Symons et al., 1999)

Autolesionismo: confronto tra SPW e RM (Symons et al., 1999)

17% 72% L’iperfagia nella SPW Mangiano cose diverse dal cibo: ad es., rifiuti, erba, sapone, etc. 17% Si rimpinzano di cibo; fanno di tutto per assumere cibo (frugano nella spazzatura, rubano il cibo) 72% (Einfeld et al., 1999)

Differenze comportamentali a seconda del genotipo (1) Studio su 12 soggetti con delezione di tipo I (500 kb più ampia del tipo II); 14 con delezione di tipo II; 21 con UPD Punteggi alle scale adattive, comportamenti OC specifici, abilità nella lettura e nella matematica, integrazione visivo-motoria, peggiori nei soggetti con tipo I, vs tipo II e UPD 4 geni identificati recentemente nella regione tra BP1 e BP2 (ad es., NIPA-1): ruolo nel fenotipo neuropsichiatrico della SPW? (Butler et al., 2004)

Differenze comportamentali a seconda del genotipo (2) studio mediante questionari (Autism Screening Questionnaire, Vineland Adaptive Behaviour Scales, Pervasive Developmental Disorder Mentally Retardation Scale) i soggetti con UPD presentavano più spiccata sintomatologia autistica (linguaggio, comunicazione, immaginazione, interessi) e alla VABS presentavano maggiori deficit in test di controllo motorio e minori abilità adattive nel dominio “Daily Living Skills” (Veltman et al., 2004; Descheemaeker et al., 2006)

The phenomenology and diagnosis of psychiatric illness in people with Prader-Willi syndrome Soni S, Whittington J, Holland AJ, Webb T, Maina EN, Boer H, Clarke D Psychol Med 2008 4:1-10 the study sample comprised 119 individuals with genetically confirmed PWS, of whom 46 had a history of psychiatric illness. A detailed clinical and family psychiatric history was obtained from these 46 using the PAS-ADD, OPCRIT, Family History and Life Events Questionnaires individuals with mUPD had a higher rate of psychiatric illness than those with del PWS (22/34 v. 24/85, p<0.001). The profile of psychiatric illness in both genetic subtypes resembled an atypical affective disorder with or without psychotic symptoms. Those with del PWS were more likely to have developed a non-psychotic depressive illness (p=0.005) and those with mUPD a bipolar disorder with psychotic symptoms (p=0.00005). Individuals with del PWS and psychotic illness had an increased family history of affective disorder. This was confined exclusively to their mothers

E in età adulta avanzata…? I disturbi adattivi e compulsivi si riducono significativamente nei soggetti con SPW in età adulta avanzata (Dykens, 2004)

Strategie non farmacologiche Un programma comportamentale globale che comprenda un ambiente di vita strutturato, una psicoterapia di gruppo e il trattamento psicofarmacologico è efficace nel migliorare i problemi comportamentali degli adolescenti con SPW Con un’appropriata gestione comportamentale e ambientale, solo il 30% degli adulti e il 15% dei bambini con SPW necessitano del trattamento psicofarmacologico (Brice, 2000)

Gestione comportamentale e tecniche di intervento - Generali Fornire limiti e routine chiari e coerenti nei vari setting della vita quotidiana Offrire aiuto “extra” mediante transizioni (ad es., tra un’attività e l’altra) e facendo sì che le persone si stacchino dalle compulsioni (ad es., dare ampio preavviso, usare suggerimenti speciali, usare una programmazione comportamentale) Basare il curriculum scolastico sul profilo dei punti di forza e di debolezza dello studente Aumentare la frequenza dell’attività di educazione fisica adattata Eseguire terapia del linguaggio per migliorare l’articolazione e le abilità pratiche Prendere in considerazione la terapia occupazionale per l’ipotonia e per sviluppare le abilità della vita quotidiana Prendere in considerazione il training sulle abilità sociali (Dykens & Shah, 2003)

Gestione comportamentale e tecniche di intervento - Iperfagia Fornire stretta supervisione sull’assunzione del cibo nei vari setting della vita quotidiana (ad es., al refettorio scolastico, al parco-giochi, al lavoro, a casa, in comunità) Implementare una dieta ipocalorica (1200 calorie circa/die, assicurare un adeguato introito di calcio) Misurare periodamente il peso Assicurare la partecipazione ad esercizi regolari o ad attività fisica sostenuta (fino a 30 min al giorno) Utilizzare le modificazioni ambientali necessarie (ad es., lucchetti ad armadi o frigoriferi) Incoraggiare un appropriato “decision making” e l’indipendenza in aree della vita non legate al cibo Prendere in considerazione il trattamento con GH per l’ipotonia, per aumentare l’altezza e la massa muscolare (Dykens & Shah, 2003)

Il trattamento farmacologico dei disturbi comportamentali nella SPW Problemi pochi studi finora pubblicati scarsità di studi in doppio-cieco e di tipo prospettico

Il trattamento farmacologico dei disturbi comportamentali nella SPW Temper tantrums neurolettici, litio, beta-bloccanti, clonidina Autolesionismo SSRI, naltrexone, neurolettici, TPM Ansia BDZ, SSRI Depressione TCA, SSRI, venlafaxina, reboxetina, mirtazapina DOC TCA, SSRI, risperidone Iperfagia fluoxetina, fenfluramina* (+), naltrexone** (-) Disturbi psicotici Stupor catatonico1 neurolettici tradizionali (fenotiazine, butirrofenoni, etc.), atipici (risperidone, clozapina, olanzapina, quetiapina), BDZ1 Disturbi bipolari litio, CBZ, acido valproico, GBP, LTG, TPM, Ox-CBZ *(Selikowitz et al., 1990); **(Zlotkin et al., 1986)

Il topiramato nella SPW Valutazione in aperto di 7 pazienti con SPW: effetto positivo nel ridurre i comportamenti autolesivi, nel migliorare l’umore e nello stabilizzare il peso (Smathers et al., 2003) Descrizione di 8 soggetti adulti con SPW in cui migliora l’autolesionismo con il TPM usato per 8 settimane (Shapira et al., 2004)

Uso di psicofarmaci nella SPW: cautele generali possibilità di risposte esagerate e/o prolungate a qualsiasi f. sedativo preferibile, quando possibile, la monoterapia (evitare le interferenze attenzione in caso di anestesia per interventi chirurgici! (proposto sevoflurano, Rinaldi et al., 2002) molti psicofarmaci favoriscono l’obesità (TCA, neurolettici classici, olanzapina, acido valproico, etc.)

Neurofarmacologia della SPW: quali prospettive per il futuro? approfondire le conoscenze neurochimiche su modelli animali e sull’uomo valutare, su scala nazionale, mediante questionari specifici : n.ro di soggetti in trattamento, tipo di terapia, efficacia, EC, etc. progettare più studi neurofarmacologici di tipo controllato, in DC su soggetti con SPW (ruolo delle associazioni!) quantificare l’efficacia dei singoli farmaci sui singoli “endofenotipi”, mediante scale standardizzate (iperfagia, DOC, aggressività, etc.) …