Terapia di resincronizzazione ventricolare Scompenso cardiaco e dispositivi impiantabili Dispositivi impiantabili:indicazioni, metodi e risultati Terapia di resincronizzazione ventricolare Diego Tarricone Le prime descrizioni di effetti emodinamici a breve termine della stimolazione del ventricolo sinistro o della contemporanea stimolazione dei due ventricoli furono pubblicate più di 35 anni fa, ma le applicazioni cliniche della tecnica di stimolazione conosciuta come CRT (Terapia elettrica di Resincronizzazione Cardiaca) cominciarono nel 1994 (1). In 4 pazienti con blocco di branca sinistro (BBS) sottoposti a intervento di sostituzione valvolare aortica, vennero posizionati un elettrodo epicardico sul ventricolo sinistro e un elettrodo atriale in atrio destro, collegati successivamente ad un pacemaker bicamerale programmato con un ritardo atrio-ventricolare che permettesse la fusione della spontanea attivazione ventricolare con quella derivata dalla stimolazione artificiale del ventricolo sinistro. Gli Autori riportarono in tale occasione un incremento del 25% della funzione del ventricolo sinistro. Qualche anno dopo (1997) apparirono le prime pubblicazioni con i dati ricavati dai primi veri sistemi artificiali di stimolazione ideati per la resincronizzazione elettrica ventricolare (2,3). CRT is not really a new treatment or a new therapy, as the first experiments, acute experiments were published 20 years ago, particularly by the group of Micord. The first chronic implantations were reported in this Congress in Cardiostim 15 years ago by two different groups, two European groups, one from Pitrets in The Netherlands, and the other one, from group of Daubert in Paris and Rennes in France. 1. Cazeau S, Ritter P, Bakdach H, et al Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol 1994; 17: 1974-9 2. Blanc JJ, Etienne Y, Gilard M, et al. Evaluation of different ventricular pacing sites in patients with severe heart failure: results of an acute hemodynamic study. Circulation 1997; 96: 3273-7 3. Leclercq C, Cazeau S, Le Breton H, et al. Acute hemodynamic effects of biventricular DDD pacing in patients with end-stage heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1825-31 Milano, 11 Ottobre 2008 Laboratorio di Elettrostimolazione Unità Operativa di Cardiologia Ospedale San Paolo – Università degli Studi di Milano

Fattori Indipendenti Predittivi Eventi Avversi nello Scompenso Cardiaco Fattori Indipendenti Predittivi Classe NYHA (III-IV) FEvs Ridotta (< 35%) Durata QRS ( > 120 msc) Sopravvivenza ad 1 anno Il profilo clinico dei pazienti arruolati nei Trials sulla CRT presentano NYHA avanzata ,FEvs severamente compromessa e QRS > 120 msc. Questo perchè era già riconosciuto ed accettato dagli studi sullo SC che tra i principali fattori i predittivi di mortalità e morbilità nello scompenso cardiaco cronico sono la Classe NYHA avanzata , la FEvs ridotta e la durata del QRS aumentata . La mortalità annuale che nelle classi avanzate (III-IV) rimane alta malgrado la terapia farmacologica attualmente disponibile. (Punto di riferimento per l’Italia sono i I dati epidemiologici e prognostici derivanti dallo studio IN-CHF , organizzato dall’ANMCO 12 anni fa ed ora in via di trasformazione in IN-HF, che si riferiva a pazienti scompensati afferenti ad ambulatori cardiologici. ) Il 30%-40% di tutta la popolazione con scompenso è in III-IV classe NYHA. La mortalità ad un anno in III e IV classe è rilevante.24.8% e 36.7% rispettivamente. La Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra è un predittore di mortalità sia improvvisa che da scompenso progressivo, soprattutto per valori inferiori al 35%.In tutti Trials sulla CRT i pazienti arruolati avevano FEvs ≤ 35%. Non solo la classe NYHA e la FEvs , ma anche la durata del QRS rappresenta un fattore indipendente predittivo di mortalità nello scompenso Il QRS largo (> 120 msc) In questa analisi di 3654 ECG di pazienti in Classe NYHA tanto più è allargato il QRS e tanto minore è la probabilità di sopravvivenza ad 1 anno. Rischio relativo di morte del gruppo a QRS più largo x5 maggiore di quello a QRS più stretto The VEST Study demonstrated QRS duration was found to be an independent predictor of mortality. Patients with wider QRS (> 200 ms) had five times greater mortality risk than those with the narrowest (< 90 ms). Il continuo interesse sui fattori clinici e strumentali capaci di caratterizzare il corso naturale dello SC e i tentativi di trovare soluzioni alternative al trapianto ha portato all’individuazione degli effetti negativi sulla meccanica cardiaca dei RITARDI di CONDUZIONE , espressione elettrica delle dissincronie , orientando la ricerca su tecniche capaci di correggere tali anomalie. Mortalità a 6/ mesi FEvs

Conseguenze delle Dissincronie Intraventricolare Atrioventricolare Interventricolare ↑ Press. Atrio sn ↓Riempimento diastolico Vsn ↓ Stroke Volume Vdx ↑ VTSVs ↑ VTDVs Remodeling 3 tipi di dissincronie ↑IM ↓ dP/dt, ↓ EF, ↓ CO (↓ Pulse Pressure) Messaggio Chiave : La dissincronia elettromeccanica è responsabile del processo di rimodellamento, inteso come modificazione di geometria, dimensioni, struttura del vs, che a sua volta favorisce il progressivo deterioramento della funzione contrattile. I pazienti con SC spesso presentano disturbi del meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione (dissincronie) di vario tipo e grado, che possono essere responsabili del progressivo aggravamento del quadro clinico. La dissincronia è la conseguenza del danno miocardico progressivo globale o facale ed è il risultato di una fibrosi interstiziale che sostituisce gradualmente il tessuto miocardico sano. La conseguenza è un propagazione eterogena dell’attività elettrica ed un deterioramento dell’efficienza contrattile . La dissincronia elettromeccanica è responsabile del processo di rimodellamento intenso come modificazione di geometria, dimensioni e struttura del VS, che a sua volta favorisce il progressivo deterioramento della funzione contrattile. 3 sono I livelli di possibile dissincronia: BAV di I° grado e/o BBS sono presenti nel 50% dei soggetti con SC ed Il BBS da solo è presente nel 30% dei soggetti in NYHA III-IV Il BBS oltre a prolungare I tempi sistolici e ridurre quelli diastolici del VS determina una asincronia tra I ventricoli (interventricolare) e all’interno del ventricolo sinistro stesso. (intraventricolare). Ritardo A-V > perdita del sincronismo A-V : perdita del contributo atriale al riempimento ventricolare , con conseguente riduzione dell’efficienza ventricolare e riduzione della gettata sistolica. La riduzione del tempo di riempimento diastolico ventricolare sinistro determina un rapido incremento della pressione diastolica che può superare la pressione atriale sinistra e favorire così un rigurgito mitralico telediastolico . Ulteriori conseguenze della dissincronia elettromeccanica sono : Incompleto riempimento VS, ridotta dP/dt del Vs , che rappresenta un importante indice di efficienza contrattile, incremento della insufficienza mitralica e movimento paradosso del SIV Yu C-M, Chau E, Sanderson J, et al. Circulation 2002;105:438-445

Benefici Clinici della CRT Numerosi studi randomizzati* hanno dimostrato che, nei pz con scompenso cardiaco sintomatico (NYHA III o IV) in terapia medica ottimizzata, CMD, FE35% e dissincronia ventricolare, la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT): Aumenta la capacità funzionale (migliora QoL, Classe NYHA, capacità di esercizio) Limita la progressione della malattia (determina rimodellamento inverso, aumenta funzione cardiaca:  FE,  DTD,  VTD,  IM) Riduce le ospedalizzazioni totali (-76%) * e quelle per scompenso (- 52%) ** *MUSTIC (NEJM ‘01) MIRACLE (NEJM ‘02) MIRACLE ICD (JAMA ‘03) CONTAK CD (JACC ‘03) COMPANION (NEJM ‘04) * (Companion) Bristow, NEJM 2004 ** (Care-HF) Cleland, NEJM 2005

Benefici Clinici della CRT Lo studio Care HF ha dimostrato che, nei pz con scompenso cardiaco sintomatico (NYHA III o IV) in terapia medica ottimizzata, CMD, FE35% e dissincronia ventricolare, la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT): Riduce la mortalità - 36% - 40% Mean Follow-up 29.4 months (range 18 to 42) CRT Deaths = 82 (20%) Medical Therapy Deaths = 120 (29.7%) (CARE-HF - NEJM 2005) (CARE-HF - ESC 2005)

Determinare un “ reverse remodeling ” ventricolare Il Razionale della CRT Obiettivo della CRT Determinare un “ reverse remodeling ” ventricolare Come Correzione persistente delle Dissincronie -Setto Interventricolare Ripristino sincronia elettromeccanica Dove Concetto Chiave : nello scompenso cardiaco da disfunzione sistolica la riduzione del 10% almeno del DTDvs ( Concetto di reverse remodeling del VS) si associa a riduzione della mortalità e morbilità a lungo termine (Yu MC: Circulation 2005). Lo scopo primario della CRT nello scompenso cardiaco da disfunzione sistolica Ventricolare Sinistra associata a dissincronie elettromeccaniche, è quello di determinare un persistente “reverse remodeling” del VS, attraverso una correzione il più possibile fisiologica delle dissincronie. Le sedi di intervento terapeutico sono sostanzialmente il setto interventricolare, l’Apparato Valvolare Mitralico , ed infine la funzione diastolica ove attraverso un incremento del (tempo di riempimento diastolico ) o DFT, cercando di ridurre la discrepanza fra contrattilità cardiaca e dispendio energetico. -Apparato valvolare mitralico Riduzione insufficienza telediastolica -Funzione diastolica Incremento del DFT

Dai Trials alle Linee Guida Internazionali End Point funzionali End Point anche di Mortalità ESC on HF Guidelines ESC on CP & CRT Guidelines Path-CHF PAC-MAN Vigor-CHF CONTAK-CD MUSTIC Miracle CARE-HF 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 AHA/ACC Update CHF Guidelines AHA/ACC/NASPE PM-ICD Guidelines Linee Guida PM-CD e CRT AHA/ACC/HRS Guidelines Companion ACC/AHA rappresentano due delle più importanti organizzazioni scientifiche che hanno avuto il merito di creare le linee guida per l’impianto di PM ed ICD e per ultimo anche della CRT . Molti altri paesi hanno usato queste linee guida come modello per creare le propie linee guida nazionali I Principali Trials di Supporto alle Linee Guida AHA/ACC (2005),ESC(2005) ed AIAC (2006) per la CRT sono: MIRACLE: Abraham WT. N Engl J Med 2002;346:1845-1853. COMPANION: Bristow M. N Engl J Med 2004;350:1140-1150, CARE-HF: Cleland JGF. N Engl J Med 2005;352:1539-1549. AIAC

ACC/AHA/NASPE 2002 Indications for Cardiac Resynchronization Therapy Class IIa Indication for Permanent Pacing in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy Biventricular pacing in medically refractory, symptomatic NYHA Class III/IV patients with idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy, prolonged QRS interval (130 msec,), LV end diastolic diameter 55mm, and LVEF 35% (Level of Evidence A) This is a new recommendation in 2002. Multiple trials have demonstrated clinical and structural cardiac improvement with this form of therapy.

Indicazioni Classe I Trials Clinici di Supporto Le caratteristiche del paziente conventionale sono quelle dei pazienti arruolati nei Trials sulla CRT che hanno portato alla formulazione delle LG ( NYHA III-IV, FEvs<35%, QRS >120 msc già in TFO) Per le LG AIAC 2006 il paziente Convenzionale rispecchia molte delle caratteristiche delle LG AHA/ACC ed ESC ,inoltre come le AHA/ACC e a differenza delle LG ESC, riconosce l’importanza del requisito “ Ritmo sinusale” , Il 98% dei pazienti arruolati nei trials sulla CRT erano in ritmo sinusale( solo 2% in FA cronica) , quindi al momento mancano evidenze derivanti da trials randomizzati in cui vengano arruolati un numero consistente di pazienti in FA cronica. Nelle Linee Guida AIAC mancano i Livelli di Evidenza A e B Questa rappresenta la 1° Novità Strutturale delle Linee Guida AIAC rispetto alle internazionali ossia la eliminazione della suddivisione in Classe I A e B. La principale motivazione a questa decisione è legata bisogno di lasciare al medico curante una ampia zona di libertà decisionale guidata più dalle caratteristiche cliniche del singolo paziente ( età, comorbidità , aspettanza di vità , QoL) che dal vincolo stretto delle LG . Questa decisione è ben evidente nelle indicazioni di Classe II (che vedremo). La suddivisione in classe II A e B riduce l’utilità della calsse II rendendo la IIA simile alla I ( pur con diversa evidenza scientifica) portando il medico ad un automatismo decisionale non giustificato. Nel caso della Classe IIB l’equiparazione automatica alla III con conseguete negazione del trattamento. La seconda novità strutturale è l’abolizione della classe III( per un principio di logica: tutto cio che non è contemplato nella classe di indicazione I o II è fuori dalle LG). Trials Clinici di Supporto MIRACLE: Abraham WT. N Engl J Med 2002;346:1845-1853. COMPANION: Bristow M. N Engl J Med 2004;350:1140-1150. CARE-HF: Cleland JGF. N Engl J Med 2005;352:1539-1549.

Linee Guida AIAC 2006 alla CRT Terapia di resincronizzazione cardiaca Indicazione Classe I Ritmo sinusale, Ridotta FE ( 35%) Dissincronia ventricolare (QRS > 120ms) NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale Indicazione Classe II Fibrillazione Atriale, Ridotta FE ( 35%) Ridotta FE ( 35%), QRS  120 ms Dissincronia ventricolare ( valutazione Eco) Sintomatici (NYHA II), soprattutto se indicazione alla stimolazione permanente o all’ ICD in prevenzione primaria Stimolazione ventricolare destra cronica, Ridotta FE ( 35%) Dissincronia ventricolare

Linee Guida alla CRT I,A II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B II,B-C NYHA III-IV Ritmo sinusale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare (QRS > 120ms) NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale I,A Fibrillazione Atriale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B Ridotta FE ( 35%), QRS  120 ms, Dissincronia ventricolare ( valutazione Eco) II,B-C Sintomatici (NYHA II), soprattutto se indicazione alla stimolazione permanente o all’ ICD in prevenzione primaria NYHA III-IV IIa,C (PM) I,B (ICD) NYHA I-II IIb,C Stimolazione ventricolare destra cronica, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale (upgrade) II,C Le linee guida ESC inseriscono tra i criteri per definire le indicazioni alla CRT la dilatazione del VS, definita diversamente nei diversi studi sulla CRT: LVED diametro > 55 mm o > 30 mm/m2 Inoltre in caso di f.a. permanente aggiungono: “e indicazioni all’ablazione del nodo AV” Le linee guida AIAC includono la dissincronia ventricolare (QRS > 120 msec) anche in pazienti (Classe NYHA II), soprattutto se con indicazione al PM o ICD, o con stimolazione ventricolare destra cronica (upgrading)

Linee Guida alla CRT I,A II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B II,B-C NYHA III-IV Ritmo sinusale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare (QRS > 120ms) NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale I,A Fibrillazione Atriale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B Ridotta FE ( 35%), QRS  120 ms, Dissincronia ventricolare ( valutazione Eco) II,B-C Sintomatici (NYHA II), soprattutto se indicazione alla stimolazione permanente o all’ ICD in prevenzione primaria NYHA III-IV IIa,C (PM) I,B (ICD) NYHA I-II IIb,C Stimolazione ventricolare destra cronica, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale (upgrade) II,C Le linee guida ESC inseriscono tra i criteri per definire le indicazioni alla CRT la dilatazione del VS, definita diversamente nei diversi studi sulla CRT: LVED diametro > 55 mm o > 30 mm/m2 Inoltre in caso di f.a. permanente aggiungono: “e indicazioni all’ablazione del nodo AV” Le linee guida ACC/AHA/HRS inseriscono nelle indicazioni la classe NYHA III funzionale e la classe NYHA IV ambulatoriale Le linee guida AIAC includono la dissincronia ventricolare (QRS > 120 msec) anche in pazienti (Classe NYHA II), soprattutto se con indicazione al PM o ICD, o con stimolazione ventricolare destra cronica (upgrading)

Linee Guida alla CRT I,A II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B II,B-C NYHA III-IV Ritmo sinusale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare (QRS > 120ms) NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale I,A Fibrillazione Atriale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B Ridotta FE ( 35%), QRS  120 ms, Dissincronia ventricolare ( valutazione Eco) II,B-C Sintomatici (NYHA II), soprattutto se indicazione alla stimolazione permanente o all’ ICD in prevenzione primaria NYHA III-IV IIa,C (PM) I,B (ICD) NYHA I-II IIb,C Stimolazione ventricolare destra cronica, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale (upgrade) II,C Le linee guida ESC inseriscono tra i criteri per definire le indicazioni alla CRT la dilatazione del VS, definita diversamente nei diversi studi sulla CRT: LVED diametro > 55 mm o > 30 mm/m2 Inoltre in caso di f.a. permanente aggiungono: “e indicazioni all’ablazione del nodo AV” Le linee guida ACC/AHA/HRS inseriscono nelle indicazioni la classe NYHA III funzionale e la classe NYHA IV ambulatoriale Le linee guida AIAC includono la dissincronia ventricolare (QRS > 120 msec) anche in pazienti (Classe NYHA II), soprattutto se con indicazione al PM o ICD, o con stimolazione ventricolare destra cronica (upgrading) 13

1) DAVID Wilkoff BI et al. JAMA 2002,288: 3115-3123 Indicazioni Classe II Upgrading a BIV Penalizzazione del pacing Vdx apicale Messaggio Chiave: Una stimolazione ventricolare destra apicale isolata (non associata a stimolazione ventrcolare sinistra) può avere effetti negativi , predisponendo allo sviluppo o alla progressione dello scompenso . Lo studio DAVID riporta gli effetti negativi ( aumento di mortalità e morbilità nel gruppo pacing rispetto al gruppo no pacing) della stimolazione ventricolare destra in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra sistolica ed indicazione ICD che non avevano indicazione concomitante al pacing ( Wilkoff BI et al.DAVID Trial JAMA 2002). In uno sotto analisi dello studio MOST (Mode Selection Trial) si è osservato che la stimolazione ventricolare destra apicale può determinare un aumento del numero di ospedalizzazioni e dell’incidenza di fibrillazione atriale in pazienti con malattia del nodo del seno e funzione ventricolare sinistra conservata ( Sweeney MO. Circulation 2003) Per la somiglianza morfologica che vi è fra attivazione miocardica in presenza di BBS e attivazione miocardica in presenza di pacing ventricolare destro isolato dall’apice, il pacing Vdx apicale con QRS slargato è stato associato al concetto di dissincronia ventricolare, ma questo deve essere ancora dimostrato su vasta scala (non sempre è così). Trials Clinici di Supporto 1) DAVID Wilkoff BI et al. JAMA 2002,288: 3115-3123 2 ) MOST . Sweeney MO et al. Circulation 2003, 107: 2932-2937 3) MADIT II Moss AJ. N Engl J Med 2002; 346: 877-883

Effetti Negativi del Pacing Apicale Destro C’è una forte evidenza clinica che la stimolazione ventricolare dall’apice del VD possa a lungo termine: . Deteriorare la funzionalità cardiaca . Innescare fibrillazione atriale . Aumentare ospedalizzazione per HF e mortalità Cause potenziali degli effetti nocivi del pacing dell’apice del VD sulla funzione del VS includono: La dissincronia VS indotta dal pacing (“desincronizzazione iatrogena”) secondaria all’anomala sequenza di attivazione Rigurgito mitralico indotto dal pacing e/o anomalie del flusso sanguigno miocardico

Danish Pacemaker Study Pacemaker Selection in the Elderly Effetti Negativi del Pacing Apicale Destro DAVID Trial Wilkoff BL JAMA 2002;288:3115-23 RV stimulation may be more deleterious in patients with advanced LV dysfunction (ICD candidates); DDDR-70 was worse than VVI-40; more pacing (60%) was seen in DDDR-70; however, only 30.8% of the patients had a QRS>130ms MOST Trial Sweeney M, et al. PACE 2002;25:690 (Mode selection trial in sinus-node dysfunction) Hospitalization was not associated with mode but with prevalence of more then 40% RV pacing la stimolazione apicale destra, piuttosto che la mancanza di sincronia A-V, è un importante predittore di disfunzione ventricolare sinistra nei soggetti con FE iniziale conservata e un predittore indipendente di reospedalizzazione per scompenso e di morte cardiaca nei pz che già presentavano una FE depressa MADIT II trial Moss AJ, NEJM 2002 ; 346: 877-883 Hospitalization Rate ICD-DDD 70/min > ICD-VVI lower rate 40/min Continuous RV apical pacing in pats with LV dysfunction is independent predictor of HF, re-hospitalization, cardiac death Trials sulle modalità di pacing Concetto Chiave : E’ il pacing ventricolare soprattutto se continuo ( > 50% del burden) è non solo la perdita del sincronismo A-V , il più importante predittore di Disfunzione ventricolare sinistra nei soggetti con FEvs iniziale conservata e predittore indipendente di reospedalizzazione per scompenso e morte cardiaca in quei pazienti che già presentano FEVS depressa. Danish Pacemaker Study Andersen HR, et al. Lancet 1997;350:1210-16 AAI vs. VVI for SSS Danish pacemaker study: AAI had slightly better survival and was associated with lower occurrence of CHF (native AV conduction is better) Pacemaker Selection in the Elderly Lamas GA, et al. NEJM 1998;338:1097-1104 VVI vs. DDD for Sinus Node Dysfunction or AV block; no difference in quality of life or outcome (CV or death)

Linee Guida alla CRT I,A II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B II,B-C NYHA III-IV Ritmo sinusale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare (QRS > 120ms) NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale I,A Fibrillazione Atriale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B Ridotta FE ( 35%), QRS  120 ms, Dissincronia ventricolare ( valutazione Eco) II,B-C Sintomatici (NYHA II), soprattutto se indicazione alla stimolazione permanente o all’ ICD in prevenzione primaria NYHA III-IV IIa,C (PM) I,B (ICD) NYHA I-II IIb,C Stimolazione ventricolare destra cronica, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale (upgrade) II,C Le linee guida ESC inseriscono tra i criteri per definire le indicazioni alla CRT la dilatazione del VS, definita diversamente nei diversi studi sulla CRT: LVED diametro > 55 mm o > 30 mm/m2 Inoltre in caso di f.a. permanente aggiungono: “e indicazioni all’ablazione del nodo AV” Le linee guida AIAC includono la dissincronia ventricolare (QRS > 120 msec) anche in pazienti (Classe NYHA II), soprattutto se con indicazione al PM o ICD, o con stimolazione ventricolare destra cronica (upgrading)

Inclusion Criteria Primary Endpoints Conventional indication for pacemaker implant (permanent ventricular stimulation >2/3 of the time) LVEF without any limitation Any QRS-width Primary Endpoints higher survival rate (at 3-5 years) longer distance covered in 6-minutes walk test better QoL (Minnesota LwHF questionnaire) Funck et al., Europace 2006

BioPace : disegno dello studio Randomization 1:1 Patient Selection / Informed Consent ( Registry) Implantation DR/VR device Pre-discharge, 1, 3 (optional), 6 ,12 months and every 12 months thereafter Telephone contact (survival, hospitalizations, complications..) at 18 months and every 12 months thereafter Implantation CRT device Termine dell’arruolamento: 28 settembre 2007. Più di 1800 pz arruolati! Funck et al., Europace 2006

Inclusion Criteria Primary Endpoints Class I/IIa IPG indication (AV block or long PR interval) LVEF ≤ 50% Any QRS-width Primary Endpoints Superior time for first event (all cause mortality, HF urgent care or significant increase (>15%) in LVESV Index) for CRT vs RV pacing Curtis et al., J Cardiov Electr 2007

Classe NYHA II con indicazione al Pacing Vdx Indicazioni Classe II Classe NYHA II con indicazione al Pacing Vdx Benefici del reverse remodeling disgiunti dalla Classe NYHA Concetto Chiave : il razionale della CRT è il reverse remodeling del cuore scompensato perchè la riduzione del 10% almeno del DTDvs si associa a riduzione della mortalità e morbilità a lungo termine (Yu MC: Circulation 2005). Ci sono evidenze crescenti che suggeriscono che la CRT possa prevenire o rallentare la progressione dello scompenso anche in soggetti lievemente sintomatici (Classe NYHA II) Alcuni studi datati avevano dimostrato che la CRT NON era efficace nel migliorare i sintomi nè la capacità funzionale (tolleranza allo sforzo ) nei pazienti in classe NYHA II ( HigginsSL JACC 2003 ; Abraham W Eur Heart Failue J 2003) Tuttavia si sapeva che il reverse remodeling e la prevenzione della progressione dello scompenso erano associati a riduzione di mortalità e morbilità ( Cohn JN JACC 2000) Diversi studi non controllati avevano dimostrato reverse remodelling del ventricolo sinistro da CRT ( diminuzione del VTD e VTS ventr sinistro con aumento della FEvs). Miglioramenti nella struttura e funzione VS sono stati dimostrati in due studi randomizati e controllati :lo studio MIRACLE con follow up a 6 mesi ( St Jhon Sutton , Abraham Circulation 2003) e lo studio MUSTIC con follow-up ad 1 anno ( Linde C JACC 2002) in particolare in questi due studi si è dimostrato la diminuzione del DTDvs, DTSvs, del Volume TDvs e del grado di insuff.mitralica con aumento della FEvs). Viene lasciata quindi dalle Linee Guida AIAC una certa discrezionalità al cardiologo che voglia prefiggersi questa strategia di “reverse remodelling” nel singolo paziente in classe NYHA II , ove l’obiettivo nel follow-up sarà la riduzione dei DTDvs , la Riduzione della IM, l’aumento della FEvs piuttosto che il miglioramento dei sintomi. E’ stato inoltre dimostrato l’impatto negativo del pacing destro convenzionale in termini di mortalità e morbilità, soprattutto in chi ha una FEvs depressa.( A. Moss MADIT II). Studi e Trials Clinici di Supporto MIRACLE St Jhon Sutton et al . Circulation 2003 ;107: 1985-1990 . MUSTIC Linde C ,Leclercq . J Am Coll Cardiol 2002;40: 111-118. YU MC . Circulation 2005; 112:1580-1586

Linee Guida alla CRT I,A II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B II,B-C NYHA III-IV Ritmo sinusale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare (QRS > 120ms) NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale I,A Fibrillazione Atriale, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), II,B IIa,C (Abl.NAV) IIa,B Ridotta FE ( 35%), QRS  120 ms, Dissincronia ventricolare ( valutazione Eco) II,B-C Sintomatici (NYHA II), soprattutto se indicazione alla stimolazione permanente o all’ ICD in prevenzione primaria NYHA III-IV IIa,C (PM) I,B (ICD) NYHA I-II IIb,C Stimolazione ventricolare destra cronica, Ridotta FE ( 35%), (dilatazione VS), Dissincronia ventricolare NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimale (upgrade) II,C Le linee guida ESC inseriscono tra i criteri per definire le indicazioni alla CRT la dilatazione del VS, definita diversamente nei diversi studi sulla CRT: LVED diametro > 55 mm o > 30 mm/m2 Inoltre in caso di f.a. permanente aggiungono: “e indicazioni all’ablazione del nodo AV” Le linee guida AIAC includono la dissincronia ventricolare (QRS > 120 msec) anche in pazienti (Classe NYHA II), soprattutto se con indicazione al PM o ICD, o con stimolazione ventricolare destra cronica (upgrading)

Indicazioni emergenti alla CRT Scompenso pauci-sintomatico (NYHA I-II) e/o disfunzione VS “moderata” 2. QRS “stretto” La CRT può rallentare la progressione della malattia o addirittura dare “remissione di malattia”?

CRT Studies: Over 90% NYHA III Status at Enrollment Key Messages: Over 90% of patients enrolled in CRT trials were NYHA Class III

MIRACLE ICD II e CONTAK CD Considerazioni Dai risultati del MIRACLE ICD II e Contak CD, che hanno randomizzato pazienti in Classe Funzionale NYHA II, emerge che la CRT: non migliora la capacità di esercizio e la qualità di vita ma riduce le dimensioni del ventricolo sinistro

Conclusioni: La CRT ha effetti simili in pz in classe NYHA II e in classe NYHA III-IV in termini di resincronizzazione VS, aumento della FEVS e del rimodellamento inverso del VS.

Bleeker, Am J Cardiol 2006

Am J Cardiol 2007; 100:1007-1012 188 pz Classe NYHA II 764 pz Classe NYHA III-IV CRT induce miglioramenti simili nei 2 gruppi, mentre il miglioramento nello stato funzionale è significativamente più basso per i pz in Classe NYHA II rispetto a quelli in Classe III o IV. Nei pz in Classe NYHA II un effetto positivo della CRT sulle dimensioni cardiache è associato ad un effetto benefico a lungo termine sulla progressione della malattia

CRT e CHF Classe I-II Nei pazienti con insufficienza cardiaca in Classe Funzionale non avanzata, QRS largo e terapia medica ottimizzata, la CRT determina rimodellamento inverso e migliora in maniera significativa la funzione cardiaca. Questi risultati suggeriscono che la CRT possa prevenire l’evoluzione della cardiopatia e la progressione verso l’insufficienza cardiaca severa In ogni caso, questi risultati devono essere confermati da futuri trials controllati e randomizzati prima di estendere l’indicazione a CRT in questa tipologia di pz

REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction REVERSE CRT Off (OMT/OMT+ICD) Successful Implant (CRT or CRT-D) Pre-discharge Randomization (1:2) Baseline Evaluation 12M (USA) 24M (EUR) CRT On FU 5 yrs CRT On (CRT+OMT/ OMT+ICD) Patients NYHA Class I (previously symptomatic) II, QRS  120 ms, LVEF  40%, LVEDD  55 mm, w/o bradycardia, with or without ICD indication, on optimal medical therapy (OMT) Objective Assess whether CRT will limit the clinical progression of heart failure Primary endpoint Clinical composite response1 Key Secondary Left Ventricular End-Systolic Volume index Size & Locations 683 patients in 115 centers in US, Europe, Canada Status IDE approved; First enrollment expected 9/2004 Sponsor Medtronic 1. Packer M. J Card Fail 2001;7:176-82

Multi-center Automatic Defibrillator Implantation Trial Cardiac Resynchronization Therapy MADIT CRT CRT + ICD + OMT Baseline Evaluation Randomization (3:2) 2-Year Follow-up ICD + OMT Patients NYHA Class I (previously symptomatic)/ II, QRS  130 ms, LVEF  30%, post MI > 3 months or dilated cardiomyopathy with or without non-sustained VT, on optimal medical therapy (OMT) Objective Evaluate effect of CRT on the clinical progression of heart failure Primary endpoint Reduction in all-cause mortality + heart failure event Key Secondary Left-ventricular end-systolic volume index Size & Locations 1,820 patients in multiple centers in US Status IDE in process Sponsor Guidant

Chi risponde alla CRT? La risposta dipende da : Presenza e/o estensione della dissincronia cardiaca (a tutti i livelli) Presenza di co-morbilità (severa insufficienza renale, patologia polmonare avanzata) Sostituzione della maggior parte dei miociti con tessuto fibrotico, quindi non reclutabile dal punto di vista contrattile (estensione del miocardio vitale) Inadeguato posizionamento del catetere (vena non target) Inadeguata scelta o programmazione del device Key Point: 67% of the CRT showed improvement at 6-months compared to 39% of the Control patients. The difference is statistically significant. Additional Information: Unlike previous endpoints reported that analyze only those patients completing the 6 month randomization period, this measure accounts for the status of all patients randomized.

Bleeker et al, Am J Cardiol 2006 1. non vi è alcun consenso sulla questione se il rimodellamento inverso VS o lo stato clinico debbano essere impiegati come endpoint per valutare la risposta alla CRT 2. Pazienti che rispondono clinicamente possono non mostrare rimodellamento inverso VS e viceversa 3. Inoltre, la risposta clinica ed ecocardiografica alla CRT possono comparire non sempre simultaneamente Bleeker et al, Am J Cardiol 2006

Impianto CRT Follow-up miglioramento Valutazione clinica NYHA, QOL, 6MWT Responder Continua Follow-up Sono determinabili altre cause? Esami ematici ECG 12 d Rx torace Controllo device Non Responder FALSO Si Ischemia Una causa possibile di mancanza di risposta può essere correlata alla mancanza di pacing VS dovuta a: -Aumento transitorio della soglia di pacing VS (farmaci, squilibrio elettrolitico) -Macro/Microdislocazione elettrodo VS (6-12% dei casi) ECG, Rx torace e controllo del device sono utili per confermare la diagnosi AT/AF Trattare le cause Transitorio soglia pacing VD/VS Squilibrio elettrolitico Permanente soglia pacing VD/VS Micro/macro-dislocazione VS (6-12%)

Impianto CRT Follow-up miglioramento Valutazione clinica NYHA, QOL, 6MWT Responder Continua Follow-up No miglioramento o peggioramento Non Responder VERO Sono determinabili altre cause? Esami ematici ECG 12 d Rx torace Controllo device Non Responder FALSO Si No miglioramento ECOCARDIO Ischemia AV/VV OPT AT/AF Trattare le cause Transitorio soglia pacing VD/VS Squilibrio elettrolitico Permanente soglia pacing VD/VS Micro/macro-dislocazione VS

OTTIMIZZAZIONE CRT ECO-GUIDATA L’ecocardiografia è la tecnica più frequentemente usata per l’ottimizzazione della CRT, ma richiede tempo: Coordinazione temporale Ecocardiografista/Elettrofisiologo Disponibilità contemporanea Ecografo/Programmatore Tempo tecnico esecuzione ECO alle varie programmazioni del device Tempo complessivo (organizzazione, ottimizzazione intervallo AV e VV), circa 30-40 min, solo intervallo AV circa 20-25 min Attualmente, inoltre, non vi è ancora chiarezza su quale parametro vada elaborato all’ECO perché possa essere utilizzato per una reale ottimizzazione METODICHE ALTERNATIVE IMPLEMENTABILI SUL DEVICE ?

I ritardi ottimali subiscono variazioni nel tempo1 Ottimizzazione AV-VV I ritardi ottimali subiscono variazioni nel tempo1 63 pts, EF < 35% NYHA ≥ II, QRS > 150 ms Catetere LV in vena laterale o postero-laterale Risultati: Solo 3 pts senza modifiche 18 pts hanno necessitato correzioni ad ogni FU VV 73 volte in 27 pts AV 43 volte in 21 pts 24h 2W 6W In this study by O’Donnell, appearing in PACE in 2005, you can see that the question of whether timing cycles change over time is answered. In some patients, the timing cycles began to change in a little as 24 hours and as often as every two to three weeks. As you can see, the VV delays appear to get shorter while the AV delays tend to get longer. In this group of 63 patients, only three (less than 5%) of the patients were unchanged. 18 patients needed adjustment at every follow up with VV delays being changed 73 times in 27 patients and AV delays being changed 43 times in 21 patients over a 9 month period. 3M 6M 9M 1O'Donnell, et al. "Long-Term Variations in Optimal Programming of Cardiac Resynchronization Therapy Devices" PACE: Vol 28 Supp S24-S26 (Jan 2005).  

Tecniche d’ottimizzazione CRT: Algoritmi dei device capaci di effettuare questa ottimizzazione in modo automatico. Essi possono essere basati 1. su valutazioni del timing dell’EGM intracavitario (Smart Delay-Boston, QuickOpt-SJM). Vengono eseguiti alcuni test di sensing e stimolazione con l’obiettivo di temporizzare l’attivazione ventricolare dx e sn così che il fronte d’onda stimolato si incontri nel setto ventricolare PACING TIP ELECTRONICS MICRO MASS FORCE TRANSDUCER RIGID AND HERMETIC CAN 2. sulle variazioni dell’impedenza intracardiaca durante la fase sistolica (PEA-Sorin) Sensore di accelerazione endocardica (PEA) - riprogrammazione automatica di AVD / VVD ottimali - monitoraggio battito-battito della contrattilità cardiaca 38

Ottimizzazione VV: a quanto serve veramente? Conclusioni di vari studi: L’ottimizzazione del ritardo VV non ha fornito alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla stimolazione biventricolare simultanea

INTERVALLI AV e VV Una temporizzazione appropriata dell’intervallo AV, più che VV, è un fattore di ottimizzazione della risposta emodinamica al pacing nei pazienti scompensati sottoposti a CRT Oggi esistono algoritmi capaci di effettuare questa ottimizzazione in modo automatico ed efficace. Ciò sembra migliorare le performance della CRT e riduce il tempo di follow-up ambulatoriale.

Impianto CRT Follow-up miglioramento Valutazione clinica NYHA, QOL, 6MWT Responder Continua Follow-up No miglioramento o peggioramento Non Responder VERO Sono determinabili altre cause? Esami ematici ECG 12 d Rx torace Controllo device Non Responder FALSO Si No miglioramento ECOCARDIO Ischemia AV/VV OPT AT/AF Trattare le cause No miglioramento Non Responder VERO Transitorio soglia pacing VD/VS Squilibrio elettrolitico Permanente soglia pacing VD/VS Micro/macro-dislocazione VS Riconsiderare dissincronia VS

Riconsiderare dissincronia VS assente Riconsiderare dissincronia VS presente C’è concordanza tra elettrodo VS/sede del ritardo ? Non Responder

Riposizionamento elettrodo VS: cercare la concordanza Chiave del successo della CRT è il posizionamento dell’elettrodo VS in una zona che resincronizzi la sequenza di attivazione elettrica e meccanica del VS Attualmente si raccomanda che l’elettrodo in VS sia posizionato nella parete libera che corrisponde alla regione anatomica della vena cardiaca laterale o postero-laterale La regione postero-laterale è raccomandata perché: - dà luogo ai maggiori vantaggi in termini di emodinamica . Auricchio et al, Am J Cardiol 1999; 83: 136D-142D Kerwin et al, JACC 2000; 35: 1921-7 - di solito (75%) rappresenta la sede di attivazione più ritardata Butter et al, Circulation 2001; 104: 3026-3029 Ansalone, JACC 2002; 39: 489-499

Pazienti con discordanza tra area dell’ultima attivazione e posizione dell’elettrodo VS rimanevano desincronizzati, senza aumento della funzione VS.

Conclusioni: Il posizionamento dell’elettrodo dal SC nei rami laterale e posterolaterale è associato ad un miglioramento significativo della capacità funzionale e ad un maggior incremento della funzione VS in confronto alla localizzazione nei rami anteriori.

Conclusioni: La CRT non riduce la dissincronia VS in pz con tessuto cicatriziale transmurale nei segmenti posterolaterali del VS

Responders: 83% no cicatrice PL – 47% cicatrice PL Conclusioni: Una cicatrice posterolaterale transmurale era il più forte predittore indipendente degli endpoints morte cv e ospedalizzazione per peggioramento HF. Responders: 83% no cicatrice PL – 47% cicatrice PL Il pacing sulla cicatrice era associato a una più alta mortalità e morbidità rispetto al pacing al di fuori della cicatrice

Riconsiderare dissincronia VS assente Riconsiderare dissincronia VS presente Si C’è concordanza tra elettrodo VS/sede del ritardo ? No Considerare il riposizionamento elettrodo VS Non Responder C’è un ramo del SC adatto per la concordanza ? No Si APPROCCIO CHIRURGICO APPROCCIO TRANSVENOSO

CONCLUSIONI I miglioramenti della funzione cardiaca ottenuti con la resincronizzazione spiegano l’entusiasmo crescente verso questa nuova alternativa terapeutica nel trattamento dell’insufficienza cardiaca severa resistente ad un trattamento medico ottimale

CRT-2008: principali problemi non risolti Ridurre la frequenza dei non-responders: 30-40% Criteri di dissincronia meccanici Ottimizzazione del posizionamento degli elettrodi Prevenzione della progressione dello scompenso nei pz in Classe I-II (Reverse e Madit-CRT) QRS stretto?

Uno dei rischi attuali è rappresentato senza dubbio da un’estensione eccessiva delle indicazioni