La notifica di indagine clinica. Studi pre-marketing e post-marketing Giuseppe Piccirillo, MD Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici

Normativa di riferimento D.Lgs. 507/92 “Attuazione della direttiva 90/385/CEE concernente il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai dispositivi medici impiantabili attivi”. (articolo 7 ed allegati 6 e 7) D.Lgs. 46/97 “Attuazione della direttiva 93/42/CEE concernente i dispositivi medici”. (articolo 14 ed allegati VIII e X) D.M. 2 agosto 2005 “Modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici”. D.M. 12 maggio 2006 “Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione, il funzionamento dei Comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali”, modificato ed integrato dal DM 7 novembre 2008.

Riferimenti amministrativi Nota ministeriale 26 febbraio 2007 “Procedure amministrative relative allo svolgimento di indagini cliniche con dispositivi medici marcati CE”. Nota ministeriale 5 dicembre 2007 “Modalità di presentazione della documentazione per l’inoltro al Ministero della Salute di notifiche di indagini cliniche dei dispositivi medici e chiarimenti in merito alla nota ministeriale del 26 febbraio 2007 concernente sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici post-marketing”.

Notifica di indagine clinica: Definizione (1) Insieme degli elementi informativi, comunicati al Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali dal fabbricante o dal suo mandatario stabilito nella Comunità europea, almeno 60 giorni prima dell’avvio dell’indagine clinica, ai sensi del D.Lgs.507/92 per i dispositivi medici impiantabili attivi e del D.Lgs.46/97 per tutti gli altri dispositivi medici, corredato di tutta la documentazione prevista dal D.M.2 agosto 2005 e dalla nota Ministeriale 5 dicembre 2007.

Notifica di indagine clinica: definizione (2) Ultimo atto di un iter procedurale esterno al Ministero, teso alla predisposizione di tutta la documentazione prevista dalla normativa vigente che costituisce l’intero dossier da inviare al Ministero I termini temporali finalizzati alla autorizzazione di una indagine clinica per silenzio assenso (60 gg.) od alla autorizzazione esplicita per lo svolgimento in strutture sanitarie private (90 gg.) decorrono dalla data di arrivo al Ministero del dossier completo

Notifica di indagine clinica: Chi può presentarla? Fabbricante Mandatario stabilito nella Comunità Europea (EU Authorised Representative) Procuratore speciale

Notifica di indagine clinica D.M. 2 Agosto 2005 il fabbricante del dispositivo od il suo mandatario stabilito nella Comunità Europea, informa il Ministero della Salute prima dell’inizio delle indagini cliniche …mediante notifica

Notifica di indagine clinica: A chi presentarla? Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali La notifica deve essere inviata, per raccomandata con r/r al Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali Direzione Generale Farmaci e Dispositivi medici, Ufficio VI (Sperimentazione clinica con dispositivi medici) Via Giorgio Ribotta, 5 - 00144 Roma

Notifica di indagine clinica: Quando presentarla? Indagini cliniche Pre-marketing: dispositivi medici, impiantabili attivi e non impiantabili attivi di qualsiasi classe, non recanti marcatura CE dispositivi medici, impiantabili attivi e non impiantabili attivi di qualsiasi classe, recanti marcatura CE ma modificati nella loro struttura dispositivi medici, impiantabili attivi e non impiantabili attivi di qualsiasi classe, recanti marcatura CE ma utilizzati con indicazioni diversa da quella valutata ai fini della marcatura

Notifica di indagine clinica: Quando non presentarla? Indagini cliniche post-marketing: Indagini cliniche di dispositivi medici recanti marcatura CE non modificati ed utilizzati nell’indicazione d’uso valutata ai fini della marcatura In questo caso è necessario solo il parere positivo del comitato etico competente In caso l’indagine clinica sia svolta in una struttura diversa da quelle di cui all’art. 14, comma 4 del D. Lgs 46/97, sono necessari una preventiva autorizzazione da parte del Ministero (nota ministeriale 26 Febbraio 2007) ed il parere positivo del comitato etico pubblico di riferimento individuato dalla regione

Modalità di presentazione della notifica di indagine clinica Il documento di notifica deve contenere: generalità del fabbricante/mandatario, titolo e codice del protocollo clinico, dati identificativi del dispositivo tra cui destinazione d’uso, descrizione e funzionamento del dispositivo, classificazione, eventuale marcatura CE, numero dei dispositivi. Predisposizione di apposito form (allegato alla nota Ministeriale 5 Dicembre 2007) In originale Su carta intestata del firmatario In lingua italiana

Notifica di indagine clinica: Tariffa Validamente presentata se corredata della ricevuta di versamento della tariffa di euro 1859,25 prevista dal D.M. 26 gennaio 2005 Conto corrente postale n° 60413416 intestato a tesoreria provinciale di Viterbo o bonifico bancario utilizzando coordinate BIC BPPIITRRXXX e IBAN IT24F0760114500000060413416 Causale: Ministero della salute, rif. Art. 5, comma 12, L 407/90, richiesta autorizzazione svolgimento indagine clinica (titolo dell’indagine clinica o altro riferimento)

Notifica di indagine clinica Dichiarazione del fabbricante D.M. 2 Agosto 2005, art 3 Può essere presentata dal fabbricante o dal mandatario stabilito nella Comunità Europea, su carta intestata in originale: assunzione delle responsabilità connesse all’indagine clinica l’indagine si svolge secondo un opportuno protocollo clinico rispetto dei principi etici della Dichiarazione di Helsinki, delle GCP, delle norme UNI EN ISO 14155-1, UNI EN ISO 14155-2 approvazione del Comitato etico il dispositivo medico è conforme ai requisiti essenziali nel corso dell’indagine clinica saranno registrati e tempestivamente segnalati al Ministero della salute e al Comitato etico competente gli eventi e le circostanze sfavorevoli tutti gli oneri finanziari relativi all’indagine clinica sono a carico del fabbricante e non gravano né sul S.S.N., né sul paziente stipulata una idonea copertura assicurativa per i soggetti in studio sarà inviato un rapporto finale, predisposto dallo sperimentatore, al Ministero ed ai Comitati etici competenti

Allegati alla notifica (D.M. 2 Agosto 2005, art. 4) Clinical Investigatotor’s Brochure Analisi del rischio Istruzioni per l’uso Protocollo Clinico Lista degli sperimentatori Designazione del mandatario stabilito nella Comunità Europea Parere del Comitato Etico Raccolta della letteratura scientifica Riassunto della documentazione e copia su CD-rom Eventuale procura speciale

Allegati alla notifica Protocollo Clinico: redatto secondo le linee guida ICH/GCP, UNI EN ISO 14155-2, con indicazione del titolo dello studio, del codice identificativo ed eventuale numero di revisione, nella stessa versione definitiva e completa valutata dal Comitato etico di ogni centro partecipante all’indagine clinica, datato e firmato dal fabbricante e dallo sperimentatore italiano per indagine monocentrica o dallo sperimentatore coordinatore per indagini multicentriche Analisi dei rischi: norme seguite per la sua redazione (UNI CEI EN ISO 14971:2004 o altre analoghe) e indicazione degli estensori

Allegati alla notifica Clinical Investigator’s Brochure: norme seguite per la sua redazione (ICH/GCP, UNI EN ISO 14155-1) Istruzioni per lo sperimentatore sull’uso del dispositivo medico: in lingua italiana e con esplicita indicazione “ destinato esclusivamente ad indagini cliniche” Raccolta della letteratura scientifica: articoli scientifici pubblicati in extenso concernenti l’utilizzazione prevista del dispositivo e valutazione critica degli articoli stessi, firmata dal responsabile scientifico del fabbricante

Allegati alla notifica Elenco dei centri, italiani, europei ed extraeuropei, e degli sperimentatori: denominazione ed indirizzo dei centri, qualifica degli sperimentatori, nome dello sperimentatore coordinatore, data di inizio e durata della indagine clinica. Modello riassuntivo della documentazione presentata sottoscritto dal fabbricante e dal responsabile scientifico riprodotto anche su supporto informatico

Allegati alla notifica Copia del parere espresso dal Comitato etico competente di ogni struttura partecipante all’indagine clinica, formulato sulla stessa versione definitiva trasmessa al Ministero, con indicazione degli aspetti e della documentazione valutata, l’elenco dei membri partecipanti alla seduta e le relative qualifiche. N.B. La notifica all’Autorità competente deve essere già corredata del parere finale del Comitato Etico.

Allegati alla notifica Documento di designazione del mandatario ad agire in nome e per conto del fabbricante ai sensi della direttiva europea 93/42/EEC, su carta intestata del fabbricante e firmata dal rappresentante legale del fabbricante Procura, firmata dal rappresentante legale del fabbricante o del mandatario, che conferisce al procuratore speciale il potere di presentare la notifica in nome del fabbricante

Allegati alla notifica Richiesta di autorizzazione di struttura sanitaria diversa da quelle di cui all’art. 14, comma 4 del D. 46/97 Il fabbricante deve trasmettere copia dell’accreditamento regionale ed attestazione, firmata dal responsabile della struttura sanitaria, del possesso dei requisiti tecnologici, organizzativi e strutturali che consentano un intervento tempestivo ed adeguato in caso di eventi avversi E’ necessario il parere positivo del comitato etico pubblico di riferimento individuato dalla Regione In questo caso i tempi per ottenere tale autorizzazione prevedono un periodo pari a 90 giorni Di norma l’utilizzo di dispositivi medici impiantabili attivi è limitato agli ospedali ed altri istituti pubblici

EMENDAMENTI (D.M. 2 Agosto 2005, art 5) “Emendamenti al protocollo clinico” Il fabbricante od il mandatario: 1. Comunica al Ministero tutti gli emendamenti al protocollo clinico indicando: - motivi e contenuti - la notifica di indagine clinica cui si riferiscono e la data in cui è stata spedita - il codice identificativo del protocollo clinico - il numero di fascicolo assegnato dal Ministero 2. Allega: - copia del parere del Comitato etico di ogni struttura partecipante all’indagine clinica sulla versione emendata.

Allegati alla notifica Firma dei documenti In caso si tratti di persona giuridica, i documenti presentati dal fabbricante o del mandatario devono essere firmati dal legale rappresentante I poteri rappresentativi del legale rappresentante devono essere certificati dall’autorità competente dello Stato di residenza, o in caso di cittadini europei, tramite autocertificazione La certificazione di legale rappresentante deve essere tradotta in lingua italiana e la traduzione deve essere autenticata dal consolato italiano

Valutazione della notifica (1) La notifica non è validamente presentata se non è corredata della ricevuta del versamento della tariffa prevista dal D.M. 26 gennaio 2005 In caso di documentazione incompleta il ministero può chiedere integrazione. L’istanza viene esaminata nel merito quando corredata di tutta la documentazione prevista dalla normativa vigente

Valutazione della notifica (2) La notifica è validamente presentata quando è corredata di tutta la documentazione richiesta dalla normativa. In tal caso decorrono 60 giorni (silenzio assenso) dalla data di ricevimento (per i dispositivi appartenenti alla classe III per gli impiantabili, per quelli invasivi di lunga durata appartenenti alle classi IIa e IIb e per i dispositivi medici impiantabili attivi) . In caso di strutture diverse da quelle di cui all’art. 14, comma 4, D. Lgs 46/97, l’autorizzazione esplicita del Ministero viene rilasciata entro 90 giorni. Qualora il Ministero sollevi obiezioni e chieda chiarimenti in merito allo studio si sospende la tempistica dei 60 giorni nel momento in cui la richiesta viene inviata dal Ministero. La parte residua dei 60 giorni previsti riprende a decorrere al momento della ricezione delle risposte da parte del Ministero.

Valutazione della notifica (3) Qualora il Ministero del Lavoro,della Salute e delle Politiche sociali intenda adottare un provvedimento di diniego motivato allo svolgimento di indagine clinica, invita il fabbricante o il mandatario a presentare le proprie controdeduzioni che dovranno pervenire entro 10 giorni dal ricevimento della comunicazione ministeriale (art. 18, comma 2 D. Lgs. 46/97) Avverso il provvedimento di diniego il fabbricante può proporre ricorso gerarchico al Direttore Generale della Direzione generale dei Farmaci e Dispositivi Medici o ricorso giurisdizionale al TAR (art.18, comma 1 D. Lgs. 46/97)

Valutazione della notifica (4) Per i dispositivi appartenenti alla classe III per gli impiantabili e per quelli invasivi di lunga durata appartenenti alle classi IIa e IIb la sperimentazione clinica potrebbe iniziare prima dei 60 giorni, se è stato ottenuto il parere favorevole del CE (art.14, comma 3,D.Lgs. 46/97) Il Ministero sottolinea opportunità che l’indagine non inizi prima che siano interamente decorsi i 60 giorni previsti per l’eventuale pronuncia ministeriale (Lettera ai comitati etici del 4/3/2005) N.B. Nel caso in cui la sperimentazione sia condotta in una struttura non pubblica è necessaria l’autorizzazione ministeriale

Valutazione della notifica (5) Per i dispositivi medici impiantabili attivi la sperimentazione clinica può iniziare solo dopo i 60 giorni Il Ministero, entro tale termine, può comunicare una decisione contraria, sentito il CSS, per motivi di tutela della salute e della sicurezza (art.7,comma 2,D.Lgs. 507/92).

Esempio di notifica errata La notifica è firmata dal mandatario sul form predisposto dal Ministero Lo studio viene svolto in un’unica struttura pubblica La dichiarazione è firmata dal mandatario che invia autocertificazione del legale rappresentante Il versamento è corretto Il protocollo clinico non è firmato dallo sperimentatore italiano Sono corretti l’investigator’s brochure, il manuale di istruzioni per l’uso, l’analisi dei rischi, la raccolta della letteratura scientfica, l’elenco dei centri coinvolti ed il modello riassuntivo Il parere del comitato etico è stato solo richiesto ma non acquisito, per cui verrà inviato in seguito Il documento di designazione del mandatario è firmato dal legale rappresentante del fabbricante ma non esiste documento che ne comprovi i poteri rappresentativi

Dopo l’autorizzazione? Il fabbricante o il mandatario stabilito nella Comunità Europea: comunica al Ministero la data di inizio dello studio clinico si impegna a trasmettere tutti gli eventi avversi che si dovessero verificare nel corso della sperimentazione comunica al Ministero la data di fine dello studio clinico al termine dello studio invia un final report

Indirizzo WEB Tutta la normativa e i form possono essere reperiti sul sito del Ministero all’indirizzo web: www.ministerosalute.it alla voce dispositivi medici

GRAZIE PER L’ATTENZIONE Giuseppe Piccirillo, MD