41° Convegno “Cardiologia 2007” Incontri con gli esperti: “Terapia anticoagulante ed antiaggregante nel paziente con insufficienza cardiaca: tra linee guida ed indicazioni individualizzate” Dott. Domenico Gabrielli AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA “Ospedali Riuniti Umberto I – G.M. Lancisi – G. Salesi” Presidio Monospecialistico “G.M. Lancisi”- Ancona Milano 21 settembre 2007

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia hanno lo scopo di presentare in merito a un preciso argomento le evidenze rilevanti per aiutare i medici a valutare i rischi e benefici di una particolare procedura diagnostica o terapeutica Le linee guida dovrebbero essere utili e utilizzate nel processo decisionale nell’attività clinica di tutti i giorni Domenico Gabrielli

Terapia farmacologica Terapia anti-trombotica Anti-coagulanti orali in pazienti con FA, precedenti eventi ischemici o trombi mobili nel ventricolo sinistro (Classe I, Evidenza A) Terapia anti-aggregante in pazienti con coronaropatia per prevenire IMA e morte improvvisa (Classe IIa, Evidenza B) Anti-coagulanti orali preferibili in pazienti con precedente IMA e trombo murale in ventricolo sinistro (Classe IIa, Evidenza C) Terapia anti-aggregante o anticoagulante sono indicate se presente un precedente IMA Domenico Gabrielli

SOURCE: 5-05 CZR 2003-W-6953-SS (slide 2) NUOVE LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE ACC/AHA/ESC 2006 European Heart Journal (2006) 27, 1979-2030 Ref 1, p 205S, C1, ¶1, L8-16; p 209S, C1, ¶2, L3, C2, L1-12; p 210S, C1, L1-5, C2, ¶3, L1-2; p 211S, C1, L1-3 Ref 2, p 1632, C1, ¶5, L1-19; p 1634, C1, ¶2, L1-6 Ref 3, p 175, C1, ¶1, L3-7 Ref 4, p 188, C1, ¶2, L1-4 Ref 2, p 1634, C1, ¶2, L1-6 Ref 3, p 175, C1, ¶1, L3-7 Ref 4, p 188, C1, ¶2, L1-4 FONTE: European Heart Journal (2006) 27, 1979-2030 Domenico Gabrielli

Linee guida ESC trattamento della FA Aspirina 325 mg/die Età < 60 anni senza malattia cardiaca Età < 60 anni con malattia cardiaca ma senza fattori di rischio per ictus: scompenso cardiaco, EF < 35%, ipertensione arteriosa Età > 60 anni senza fattori di rischio* Anticoagulanti orali Età ≥ 60 anni con diabete o pregresso by-pass aorto-coronarico (INR 2.0) Età ≥ 75 anni (INR 2.0) Scompenso cardiaco ACC/AHA/ESC Guidelines for management of patients with atrial fibrillation 2006 Domenico Gabrielli

SPREAD Ictus Cerebrale: Linee Guida Italiane Raccomandazione 7.7 Grado C Nel paziente con fibrillazione atriale associata a valvulopatia è indicata la terapia anticoagulante mantenendo un INR 2-3 indipendentemente da altri fattori di rischio. Raccomandazione 7.8 a Grado C Nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare è indicato in primo luogo considerare la possibilità di una conversione a ritmo sinusale. Raccomandazione 7.8 b Grado A Nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare di età compresa fra 65 e 75 anni è indicata la terapia anticoagulante mantenendo un INR 2-3, purché il paziente non presenti rischi emorragici. Raccomandazione 7.8 c Grado A Nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare di età superiore a 75 anni e con fattori aggiuntivi di rischio tromboembolico (diabete, ipertensione arteriosa, scompenso cardiaco, dilatazione atriale sinistra, disfunzione sistolica ventricolare sinistra), è indicata la terapia anticoagulante orale (INR 2-3). Poiché tale trattamento nell'anziano può associarsi ad una più elevata frequenza e gravità di complicanze emorragiche, specie intracraniche, l'indicazione va posta dopo un'attenta valutazione del singolo caso. Raccomandazione 7.8 d Grado A  In alternativa alla terapia anticoagulante è indicata l'ASA (325 mg/die), che risulta provvista di efficacia, sia pure in misura inferiore, nelle seguenti condizioni: nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare di età superiore a 65 anni, in cui sia controindicata la terapia anticoagulante orale; nel paziente di età superiore a 75 anni in cui si ritenga prevalente il rischio emorragico su quello trombo-embolico; nei casi in cui sia prevedibile una scarsa compliance o vi siano difficoltà di accesso a un monitoraggio affidabile. Raccomandazione 7.8 e Grado A Nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e con fibrillazione atriale non valvolare isolata, in considerazione del basso rischio embolico non è indicato nessun trattamento profilattico. In presenza di fattori di rischio embolico aggiuntivi, questi dovrann o essere valutati nel caso singolo, al fine di instaurare una profilassi farmacologica con ASA o con anticoagulanti orali. Domenico Gabrielli

Domenico Gabrielli

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Rischio tromboembolico in HF  Coagulopatia Regionale Stasi Asinergie distrettuali Prognosi peggiore in HF con FA Fibrillazione atriale Domenico Gabrielli

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Prevalenza Scompenso cardiaco e FA sono strettamente collegati Più del 50% dei pazienti con FA è affetto da scompenso cardiaco La prevalenza di FA aumenta con la severità dello scompenso Circa il 40% dei pazienti con scompenso cardiaco presenta FA L’incidenza della associazione tra le due patologie aumenta con l’età Domenico Gabrielli

Ipertensione arteriosa Fisiopatologia Scompenso cardiaco e FA presentano fattori di rischio comuni: Ipertensione arteriosa Cardiopatia ischemica Diabete mellito Cardiomiopatie Valvulopatie Domenico Gabrielli

Fisiopatologia Scompenso cardiaco e FA rappresentano fattori di rischio reciproci: La presenza di scompenso cardiaco predispone alla comparsa e persistenza della FA La FA può precipitare crisi di scompenso cardiaco acuto o determinare uno scompenso cardiaco secondario a FA cronica Domenico Gabrielli

Fisiopatologia Lo scompenso cardiaco come causa di FA : Aumento dimensioni e pressione atriale Stretch miocardiociti atriali < Erp atriale, comparsa foci ectopici con > automatismo, > propensione fenomeni di rientro Aumento del tempo di conduzione atriale Fibrosi miocardio atriale Attivazione del sistema renina-angiotensina e del sistema simpatico Rimodellamento dei canali ionici atriali? Costantini M et al.G Ital Cardiol 2006;7:40-49 Domenico Gabrielli

Considerazioni prognostiche Cardiomiopatia indotta da FA Mortalità paragonabile ai controlli se disfunzione regredisce dopo trattamento (ablazione nodo AV ed impianto pace-maker)* Aumento mortalità e morbidità se disfunzione persiste * Ozcan et al. Am J Cardiol 2003 Domenico Gabrielli

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Ritmo sinusale FA Sopravvivenza Middlekauff et al. (1) SOLVD PREV (2) TREAT (3) DIG TRIAL (4) Aronow (5) (1) 1 anno di follow-up (2) 4 anni di follow-up (3) 4 anni di follow-up (4) 37 mesi di follow-up (5) 6 mesi di follow-up; Pazienti con scompenso cardiaco & funzione sistolica preservata post infarto miocardico Studi che hanno dimostrato aumento della mortalità associato a comparsa e/o persistenza di FA associata a scompenso cardiaco Domenico Gabrielli

Fibrillazione atriale e scompenso …..quando la fibrillazione atriale complica uno scompenso cardiaco, l’impatto prognostico addizionale dell’aritmia dipende dal grado di compromissione funzionale………tanto più lo scompenso è severo, tanto meno la FA aggrava ulteriormente la prognosi……………. Folkeringa JR et al.Circulation 2004; 109: 11 Dries DL JACC 1998;32:695-703 Pai RG Circulation 2000; 102:Supp.II; II480 Domenico Gabrielli

FA una patologia infiammatoria? Biopsie del setto interatriale in 12 pazienti con FA parossistica resistente alla terapia antiaritmica convenzionale Biopsie del ventricolo destro e sinistro Domenico Gabrielli

Il polimorfismo -174G/C del gene promotore della IL-6 modula al risposta infiammatoria alla chirurgia cardiaca e influenza la comparsa di FA post-operatoria I dati suggeriscono una predisposizione genetica alla comparsa di FA post-operatoria su base infiammatoria Domenico Gabrielli

sotto la mediana (1.92 mg/l) sopra la mediana (1.92 mg/l) Circulation 2003 Sopravvivenza libera da FA (%) Prot. C Reattiva sotto la mediana (1.92 mg/l) sopra la mediana (1.92 mg/l) Anni p < 0.001 5806 pazienti arruolati nel Cardiovascular Health Study Follow-up di 6.9 ± 1.6 (mediana 7.8) anni I livelli basali di Prot. C reattiva predicono il rischio aumentato di sviluppare FA Domenico Gabrielli

Infiammazione e trombosi Il legame tra infiammazione e trombosi è stato ampiamente dimostrato per quanto riguarda le sindromi coronariche acute Livelli elevati di IL-6 sono risultati predittivi di stroke e morte in una popolazione di 77 pazienti con FA ad alto rischio embolico* Livelli elevati di Prot. C reattiva sono stati associati a un’incidenza maggiore di fattori di rischio tromboembolici all’ecocardiogramma TEE in una popolazione di 104 pazienti con FA** * Conway. Am Heart J 2004 **Thambidorai. Am J Cardiol 2004 Domenico Gabrielli

Complicanze tromboemboliche L’incidenza di stroke nei pazienti con FA dipende dalla patologia sottostante Circa il 50% degli stroke associati a FA avvengono in pazienti di età > 75 anni Nel Framingham Study in 11 anni, l’incidenza di stroke in pazienti con fibrillazione atriale e malattia cardiovascolare sottostante è stata del 28.2% vs. 6.8% nei controlli Nello studio SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) l’incidenza annuale di stroke era simile in pazienti con FA ricorrente o persistente (3.3%) Un precedente stroke aumenta il rischio a 10-12%/anno, nonostante terapia con ASA Domenico Gabrielli

Fattori di rischio per stroke ischemico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare Fattori di rischio(control groups) Rischio Relativo Stroke precedente o TIA 2,5 Storia di Ipertensione 1,6 Scompenso cardiaco congestizio 1,4 Età avanzata (continuo, per decade) 1,4 Diabete Mellito 1,7 Coronaropatia 1,5 ACC/AHA/ESC Guidelines for management of patients with atrial fibrillation 2006 Domenico Gabrielli

Complicanze tromboemboliche In pazienti con scompenso cardiaco e FA, la terapia anticoagulante con warfarin è fondamentale per la prevenzione di complicanze tromboemboliche Fattori di rischio aggiuntivi sono: Marcata dilatazione del ventricolo sinistro Significativa riduzione della EF (< 35%) Presenza di stratificazioni trombotiche nel ventricolo sinistro Dilatazione atriale sinistra Volume atriale sinistro > 36 ml/m2 Domenico Gabrielli

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Incidence of thromboembolic events in CHF (V-HEFT) Ca 1500 pz fra i due studi V-HEFT Retrospettivo uso di TAO ed ASA a discrezione degli sperimentatori Incidenza di complicanze TE (TE+ stroke) in VEHFT I e II rispettivamente (II-III NYHA) : 2.7/100pz/anno e 2.1/100pz/anno Non effetto della TAO FA non associata con aumento del rischio TE (?) Associati con rischio: basso VO2 di picco e bassa FEVS Dunkman et al Circ 1993; 87 (Suppl VI): 94-101 Domenico Gabrielli

EPICAL Study Epidémiologie de l’insuffisance cardiaque avancée en Lorraine Criteri inclusione: età 20-80aa nel 1994, almeno una ospedalizzazione per SC,NYHA III/IV, FEVS ≤ 30% o ICT ≥ 60% e ipotensione o stasi polmonare e/o periferica 417 pz inseriti, FU medio 5 aa TAO, ASA , statine e BB sono stati associati con una migliore sopravvivenza Echemann et al.EJHF 4 (2002) 647-54 Domenico Gabrielli

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New trials of Antithrombotic Therapy in HF continue to raise questions and not provide definitive answers WATCH trial Three arms: warfarin, aspirin, clopidogrel Terminated prematurely (1587 pts of the planned 4500) No difference in primary end point death, AMI, non fatal stroke (in 20% of each group) More HF hospitalization in aspirin group WASH trial Three arms: warfarin, aspirin, no treatment 279 pts Mean follow up: 27 months No difference in primary end point death, AMI, stroke More HF hospitalization in aspirin group Massie, ACC, March 7-10 2004, New Orleans Cleland, Am Heart J 2004; 148:157 Domenico Gabrielli

Scompenso Cardiaco acuto iatrogenico da uso di FANS Studio caso-controllo 365 pts ricoverati per CHF, 658 pts ricoverati per altre cause Uso di FANS per 1 settimana associato ad aumentato rischio di ricovero per HF OR=2.1 Uso di FANS in pazienti con storia clinica di cardiopatia associato ad aumentato rischio di ricovero per HF OR=10,5 maggior rischio con FANS ad emi-vita lunga < 4 h: diclofenac, ibuprofene, ketoprofene, acido mefenamico, ASA 4-12 h: indometacina, sulindac, ketoprofene ‘slow release’, diflunisal > 12 h: naproxene, piroxicam, tenoxicam Stretta correlazione con dose di FANS assunta nella settimana precedente FANS con emivita lunga FANS responsabili del 19% dei ricoveri ospedalieri per HF? Page J, Arch Intern Med 2000 Domenico Gabrielli

Domenico Gabrielli

WARCEF (Warfarin versus aspirin in patients with reduced cardiac EF) Trialmulticentrico randomizzato in doppio cieco con previsione di arruolare 2860 pz Ipotesi di non superiorità della TAO (INR 2.5-3) vs ASA (325 mg/die) a 3-5 aa su EP primario combinato morte per tutte le cause+stroke ischemico+IMA in pz senza FA e/o protesi valvolari Clopidogrel non testato perché non ha dimostrato di ridurre mortalità vs ASA Pullicino et al JCF 2006; vol 12, n 1, pagg 39-46 Domenico Gabrielli

Pazienti screenati per alto rischio trombotico con prove di aggregabilita piastrinica!

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Ruolo TAP e TAO in pazienti con SC Indicazioni Da LLGG Indicazioni “allargate” PRO Contro Domenico Gabrielli

Conclusioni Le linee guida dovrebbero essere utili e utilizzate nel processo decisionale nell’attività clinica di tutti i giorni Domenico Gabrielli

Heart rate control FC a riposo di 80 bpm Il controllo della FC deve essere valutato mediante Holter o mediante esercizio fisico (treadmill) Il controllo ottimale della FC richiede: FC a riposo di 80 bpm FC massima ≤ 110 bpm o FC media < 100 bpm al 6-minute walking test

Heart rate control Farmaci indicati: Digossina da sola può risultare insufficiente Beta-bloccanti Dosaggio da titolare con cautela nello scompenso Calcio-antagonisti (Verapamil, Diltiazem) Soprattutto se il paziente sta sviluppando una cardiomiopatia da FA L’approccio alternativo è rappresentato dall’impianto di un PM con ablazione del nodo AV Possibili effetti negativi, in soggetti con scompenso, della desincronizzazione ventricolare Utile il ricorso a PM biventricolari

74 pazienti consecutivi con scompenso cardiaco grave e FA Impianto di pace-maker biventricolare Cardioversione contestuale in 18 pazienti Follow-up: valutazione clinica ed ecocardiografica a 6 mesi Miglioramento ≥ 1 classe NYHA nel 78% dei pazienti (Responders) Mancato miglioramento nel 22% dei casi (Non-Responders)

Marcata riduzione delle dimensioni atriali e ventricolari nei responders

Percentuale di pazienti in RS Nonostante il miglioramento clinico ed ecocardiografico il numero di pazienti in RS è diminuito (13 su 18 cardiovertiti tornati in FA) Considerare ablazione nodo AV?

Conclusioni Dopo 6 mesi di risincronizzione ventricolare in pazienti con scompenso cardiaco e FA si è assistito ad un significativo miglioramento clinico e a un rimodellamento positivo di atrio e ventricolo sinistro Nonostante questi importanti benefici, il 93% dei pazienti è rimasto in FA Probabilmente a un rimodellamento strutturale non è associato un “rimodellamento dei canali ionici”

FA una patologia infiammatoria? Numerose osservazioni cliniche e sperimentali hanno suggerito un’associazione tra infiammazione e FA Attualmente esistono evidenze che nella patogenesi della FA rivesta un ruolo importante l’infiammazione Evidenze istologiche Valore prognostico markers infiammatori Efficacia trattamenti anti-infiammatori

Biopsie atriali in FA parossistica Anomalie strutturali atriali in tutti i pazienti Infiammazione con necrosi dei miociti adiacenti (diagnostica per miocardite atriale) in 8 pazienti Ipertrofia e degenerazione dei miociti con miofibrillolisi in 2 casi Fibrosi diffusa in 2 pazienti In 3 pazienti con miocardite atriale evidenza di miocardite anche a livello ventricolare Nei 5 casi rimanenti MIOCARDITE ATRIALE ISOLATA

FA una patologia infiammatoria? Markers infiammatori associati a comparsa e/o recidiva di FA dopo cardioversione Post-cardiochirurgia Prot. C reattiva IL-6 (Interleuchina) Leucocitosi Non post-cardiochirurgia IL-6 TNF-alfa

Terapia steroidea 104 pazienti con FA persistente alla prima presentazione Randomizzati a metilprednisolone 16 mg per 4 sett + 4 mg per 3 mesi vs. placebo Cardioversione + amiodarone in tutti i pazienti 50% di recidive nel gruppo placebo vs. 9.6% nel gruppo metilprednisolone Elevati livelli di Prot. C reattiva predicono le recidive Metilprednisolone riduce i livelli di Prot. C Reattiva dell’80% nel primo mese e tale riduzione è mantenuta per 3 mesi Dernellis et al. Eur Heart J 2004

Evidenze cliniche sul ruolo terapeutico di ACE-inibitori e sartani Numerose sottoanalisi di trials basati sull’utilizzo di ACE-inibitori e sartani hanno dimostrato l’efficacia di questi farmaci nella prevenzione primaria e secondaria della FA

Effect of ACE inhibition or ARB based on indication Study Heart Failure Van den Berg SOLVD ValHeFT CHARM Subtotal (95% CI) Test for heterogeneity 2 = 15.01 df = 3 p = 0.0018 Test for overall effect z = -2.72 p = 0.007 Hypertension CAPP LIFE STOPH2 Test for heterogeneity 2 = 13.34 df = 2 p = 0.0013 Test for overall effect z = -0.82 p = 0.4 Treatment (n/N) 2/7 10/186 116/2209 179/2769 307/5171 117/5492 179/4417 200/2205 496/12114 Control (n/N) 7/11 45/188 173/2200 216/2749 441/5148 135/5493 252/4387 357/4409 744/14289 Weight (%) 1.7 4.8 11.8 12.5 30.9 11.4 12.6 13.0 37.1 RR (95% CI) 0.45 (0.13-1.57) 0.22 (0.12-0.43) 0.67 (0.53-0.84) 0.82 (0.68-1.00) 0.56 (0.37-0.85) 0.87 (0.68-1.11) 0.71 (0.59-0.85) 1.12 (0.95-1.32) 0.88 (0.66-0.19) 0.1 0.2 1.0 5 10 Favours control Favours treatment

ACE-inibitori e sartani nel trattamento della FA Val-HeFT Pazienti con scompenso in RS Valsartan riduce significativamente il rischio di sviluppare FA SOLVD Enalapril riduce significativamente il rischio di sviluppare FA Irbesartan + amiodarone* Ridotta incidenza di recidive di FA post-cardioversione rispetto al solo amiodarone Enalapril + amiodarone** * Madrid et al. Circulation 2002 ** Ueng et al. Eur Heart J 2003

ACE-inibitori e sartani nel trattamento della FA Meccanismi di azione del blocco del sistema renina-angiotensina sulla FA: Riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e dell’atrio sinistro Riduzione dello stiramento atriale Prevenzione della apoptosi e fibrosi atriale Inibizione del rimodellamento dei canali ionici Effetti antiaritmici diretti AZIONE ANTIINFIAMMATORIA (?)

Studio prospettico randomizzato sull’utilizzo dei bloccanti del recettore At1 dell’angiotensina II (ARB) nella prevenzione delle recidive di FA GISSI AF PROTOCOLLO

Obiettivo primario Dimostrare che, in pazienti con storia recente di FA trattati al meglio delle terapie raccomandate, l’aggiunta di valsartan 320 mg è superiore al placebo nel ridurre la ricorrenza di episodi di FA

Disegno dello studio (2) 320 mg valsartan 160 mg valsartan 80 mg valsartan placebo placebo placebo Visit 1 2 3 4 5 6 7 Week Days -5 to -1 Day 0 Randomization 2 4 8 24 52 Study Drug Treatment

Trattamento della FA nello scompenso cardiaco Anticoagulanti orali INR 2.0-3.0 EF < 35% Tireotossicosi Ipertensione arteriosa INR 2.5-3.5 Cardiopatia reumatica ACC/AHA/ESC Guidelines for management of patients with atrial fibrillation 2006

Terapia antitrombotica Ricordare che molti farmaci e alimenti possono interagire con warfarin aumentandone o riducendone l’efficacia Aumentata efficacia anticoagulante con: Amiodarone Eritromicina Fluconazolo Ridotta efficacia anticoagulante con: Barbiturici Rifampicina Verdure a foglia larga (spinaci, etc…)

CONCLUSIONI Scompenso cardiaco e FA sono strettamente collegati, potenziando reciprocamente i loro effetti . La fibrillazione atriale non è solo un disturbo del ritmo ma una “malattia complessa” in grado di generare importanti modificazioni morfo-funzionali degli atrii e dei ventricoli e fenomeni patologici a distanza come le tromboembolie . Al momento il cardiologo ha a sua disposizione una serie di strumenti farmacologici ed interventistici così articolati da individuare una soluzione ideale per ogni paziente, in rapporto all’eziologia ed alla presentazione clinica della malattia.

Considerazioni prognostiche Scompenso o disfunzione cardiaca preesistente a FA Nessun aumento mortalità nei trials V-HeFT e PRIME Aumento della mortalità associato alla persistenza di FA in molti altri trials

Effetti dell’ablazione della FA indipendentemente dalla presenza di malattia cardiaca strutturale

Angiotensina II e infiammazione Reclutamento monociti Trombosi Attività ossidante

Effect of ACE inhibition or ARB based on indication - 2 Study Atrial Fibrillation Madrid Ueng Subtotal (95% CI) Test for heterogeneity 2 = 1.03 df = 1 p = 31 Test for overall effect z = -3.13 p = 0.002 Post-myocardial Infarction TRACE GISSI Test for heterogeneity 2 = 4.64 df = 1 p = 0.031 Test for overall effect z = -1.12 p = 0.3 Total (95% CI) Test for heterogeneity 2 = 48.50 df = 10 p < 0.00001 Test for overall effect z = -3.74 p = 0.0002 Treatment (n/N) 9/79 18/70 27/149 22/790 665/8865 687/9655 1517/27089 Control (n/N) 22/75 32/75 54/150 42/787 721/8846 763/9633 2002/29220 Weight (%) 4.3 7.0 11.4 6.6 14.0 20.7 100.0 RR (95% CI) 0.39 (0.19-0.79) 0.60 (0.37-0.97) 0.52 (0.35-0.79) 0.52 (0.31-0.87) 0.92 (0.83-1.02) 0.73 (0.43-1.26) 0.72 (0.60-0.85) 0.1 0.2 1.0 5 10 Favours control Favours treatment

(Candesartan)

Riduzione delle dimensioni atriali in relazione alla riduzione dell’insufficienza mitralica 0 = insufficienza mitralica invariata 1 = insufficienza mitralica ridotta di 1 grado 2 = insufficienza mitralica ridotta di 2 gradi

Heart rate vs. rhythm control Numerosi trials sostengono che i due approcci sono equivalenti per quanto riguarda l’end-point composito di morte, stroke, ri-ospedalizzazioni AFFIRM RACE STAF PIAF

Rhythm control Il controllo del ritmo è sempre da ricercare quando la presenza di FA comporta un chiaro peggioramento emodinamico (scompenso lieve – moderato) I farmaci maggiormente indicati sono: Amiodarone Sotalolo (se il dosaggio antiaritmico è tollerato) Dofetilide (sotto attento monitoraggio) Evitare i farmaci antiaritmici di classe IA e IC, soprattutto se scompenso su base ischemica L’alternativa non farmacologica è rappresentata dall’ablazione mediante RF

58 pazienti con FA cronica e disfunzione ventricolare sinistra (EF < 45%) 55% con cardiomiopatia dilatativa, 45% con patologie specifiche sottostanti Sottoposti ad ablazione FA mediante radiofrequenza A un follow-up di un anno l’84% dei pazienti era ancora in RS Incremento della EF del 21% Riduzione dimensioni ventricolo sinistro Miglioramento dei sintomi e della qualità della vita

Rappresentazione schematica della ablazione con isolamento delle vene polmonari Auricola sinistra Vena polmonare destra superiore Vena polmonare sinistra superiore Vena polmonare sinistra inferiore Annulus mitralico Vena polmonare destra inferiore

Aumento frazione di eiezione, riduzione delle dimensioni del ventricolo sinistro FS EF DIAM. DIAST. DIAM. SIST.

Heart rate vs. rhythm control È importante considerare, in assenza di ulteriori lavori, che: I pazienti con scompenso grave sono spesso sotto-rappresentati in questi studi Nell’AFFIRM il controllo della FC era superiore al controllo del ritmo in pazienti senza scompenso Il sottogruppo di paz. (939) con SC non ha mostrato la superiorità di una delle due strategie (+/ - RC) Tuttavia allo stato attuale occorre: Valutare caso per caso i benefici dei due approcci possibili Valutare l’impatto della FA sul quadro clinico del paziente

Conclusioni Il ripristino e il mantenimento del RS tramite ablazione in pazienti con FA e scompenso cardiaco incrementa significativamente la funzione cardiaca, i sintomi, la capacità di esercizio e la qualità della vita Questi risultati sono stati ottenuti anche in pazienti con malattia specifica sottostante (diversa dalla cardiomiopatia dilatativa)

Angiotensina II ed infiammazione Numerosi studi hanno dimostrato che l’angiotensina II ha azioni pro-infiammatorie Attivazione NF-kB Aumento produzione IL-6, IL-8, TNF-a, IFN-g Aumentata espressione VCAM-1 ed ICAM-1 Rilascio MCP-1, selectine e osteopontina Analogamente Prot. C reattiva e TNF-a stimolano l’espressione del recettore per l’angiotensina ATR1 in cellule muscolari vascolari e fibroblasti cardiaci Reclutamento monociti Trombosi Attività ossidante MCP-1 = monocyte chemoattractant protein, ICAM-1 = intracellular adhesion molecule, ROS = reactive oxygen species, PAI = plasminogen activator

ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation Eur Heart J 2006;27:1979-2030 Le linee guida ACC/AHA/ESC 2006 sulla gestione dei pazienti con fibrillazione atriale riconoscono un ruolo agli ACE-I ed agli inibitori dell’angiotensina II nel ridurre l’incidenza dell’aritmia. Gli inibitori dell’angiotensina II riducono significativamente la fibrillazione atriale di nuova insorgenza e lo stroke quando comparati all’atenololo in pazienti ipertesi, malgrado una riduzione analoga dei valori di Pressione arteriosa. Il beneficio degli inibitori dell’angiotensina II è maggiore negli ipertesi con FA rispetto a quelli in RS per un end poind primario combinato: mortalità cardiovascolare, stroke ed infarto miocardico e per mortalità cardiovascolare da sola.

Fisiopatologia Tachicardiomiopatia La FA è il risultato dell’interazione di elementi elettrici, anatomici e funzionali che predispongono allo scompenso cardiaco attraverso: Assenza del contributo atriale al riempimento ventricolare (< volume telediastolico v.s.) Riduzione della portata cardiaca (< 20/30%) Ritmo ventricolare irregolare (peggioramento della meccanica di contrazione, < contrattilità) Alterazioni funzionale e strutturali a carico dei miociti ventricolari (apoptosi) Tachicardiomiopatia Costantini M et al.G Ital Cardiol 2006;7:40-49

Fisiopatologia Esaurimento energetico del miocardio ventricolare La FA determina profonde modifiche elettrofisiologiche ed anatomiche del tessuto atriale che favoriscono le recidive od il perpetuarsi dell’aritmia. Possibili meccanismi operanti nella patogenesi della Tachicardiomiopatia indotta da FA: Esaurimento energetico del miocardio ventricolare Perdita di tessuto contrattile > fibrosi interstiziale, > rimodellamento Ischemia miocardica Attivazione neuroendocrina (RAS) Anomalie nella regolazione dei flussi cellulari di calcio: sovraccarico di Ca++ modifica del pot.d’azione (triangolare) < erp atriale Irregolarità del ritmo?

Frequenza di disfunzione cardiaca indotta da FA Nessuna patologia strutturale preesistente Patologia strutturale preesistente FA FA Disfunzione ventricolare sinistra severa Disfunzione ventricolare sinistra lieve-moderata Ulteriore riduzione della disfunzione cardiaca Non frequente, ma non rara Comune Comune, spesso misconosciuta clinicamente Costantini M et al.G Ital Cardiol 2006;7:40-49

Cause più frequenti di scompenso + FA Cardiomiopatia dilatativa Cardiopatia ipertensiva Disfunzione cardiaca post-infartuale Cardiomiopatia ipertrofica Cardiomiopatie restrittive

Complicanze tromboemboliche Fattori di rischio indipendenti per stroke in pazienti con FA sono rappresentati da: Scompenso cardiaco Ipertensione arteriosa Età Diabete mellito Tireotossicosi

(Danish Investigators of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide) Effetti del mantenimento del RS in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra nello studio DIAMOND (Danish Investigators of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide) Dofetilide Sottoanalisi dello studio DIAMOND (dofetilide vs. placebo) EF ≤ 35% Scompenso post-IMA Probabilità di Sopravvivenza RS No RS Probabilità di sopravvivenza Placebo Effetto del mantenimento RS sulla mortalità Analisi multivariata RR 0.44 (0.30-0.64; p < .0001) RS No RS Mesi Modificata da Cha et al. Circulation 2004