GENETICA, STILE DI VITA E TUMORI Prof. Pasquale Battista Dipartimento di Scienze Sperimentali e Cliniche Liceo Scientifico L. Da Vinci - Pescara, 23 Novembre 2012

1919  scoperta del primo virus oncogeno anni ‘60  individuazione del I° gene virale responsabile dell’induzione del tumore (v-onc) 1976  dimostrazione che nel genoma di cellule umane normali che non sono mai state a contatto con il virus sono presenti geni omologhi ai v-onc denominati c-onc (o proto-oncogeni), sono espressi da cellule normali e svolgono funzioni fisiologiche essenziali anti-oncogeni ( o tumor suppressor genes) controllo negativo sulla crescita cellulare

  mutageno - proto-oncogene oncogene possibile crescita tumorale - anti-oncogene  perdita del controllo  possibile crescita tumorale - geni dei sistemi di riparo del danno al DNA (fenotipi mutatori)

45% <55 aa

I tumori sono da considerare malattie ereditarie? Che cosa si eredita nell’ambito dei tumori a carattere familiare? Maggiore suscettibilità ad ammalare rispetto alla popolazione in generale

NEOPLASIE FAMILIARI DEL COLON Forma Sporadica (non familiare) HNPCC:Lynch I and II Poliposi Familiare Giovanile Sindrome di Peutz-Jeghers Sindromi di Turcot e Gardner Sindrome di Cowden FAP Poliposi Familiare Infiammatoria

Criteri di Amsterdam - HNPCC 1. Un tumore del colon-retto deve essere diagnosticato (con documentazione clinica) in almeno tre membri del nucleo familiare; uno di questi deve essere parente di I° grado degli altri due. 2. Tumori colorettali devono verificarsi in almeno due generazioni successive. 3. In almeno uno dei pazienti la diagnosi di deve essere posta prima dei 50 anni.

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) - polipi colorettali multipli >100-1000 - esordio clinico precoce (3-35 anni) (forma attenuata - rara) - polipi gastrici e duodenali - macchie retiniche (CHRPE) - vari tumori extracolonici

Clinical Features of FAP Estimated penetrance for adenomas >90% Risk of extracolonic tumors (upper GI, desmoid, osteoma, thyroid, brain, other) CHRPE may be present Untreated polyposis leads to 100% risk of cancer 14

Ipertrofia Congenita Epitelio Pigmentato della Retina (CHRPE)

The Unusual Origin of the Polymerase Chain Reaction. A surprisingly simple method for making unlimited copies of DNA fragments was conceived under unlikely circumstances-during a moonlit drive through the mountains of California By Kary B. Mullis Scientific American April 1990

PCR: i primi tre cicli di amplificazione

APC GENE MUTATIONS AND COLORECTAL ADENOMATOSIS IN FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS. Ficari F, Cama A, Curia MC, Palmirotta R, Aceto G, Esposito DL, Crognale S, Lombardi A, Valanzano R, Mariani-Costantini R, Battista P. Brit J Cancer, 2: 348-353, 2000. Mutations of APC and MYH in Unrelated Italian Patients with Adenomatous Polyposis Coli G Aceto, MC Curia, S Veschi1, L De Lellis,S Mammarella, T Catalano, L Stuppia, G Palka, R Valanzano, F Tonelli, V Casale, V Stigliano, F Cetta, P Battista, R Mariani-Costantini,A Cama HUM MUTAT Mutation in Brief #841 (2005) Online

MOLECULAR ANALYSIS OF BRCA1/BRCA2 MUTATIONS IN 68 FAMILIES WITH BREAST OR OVARIAN CANCER FROM CENTRAL ITALY. Stuppia L, Di Fulvio P, Pintor S, Aceto G, Veschi S, Gatta V, Colosimo A, Cianchetti E, Cama A, Battista P, Mariani-Costantini R, Palka G. Recent Advances Research Updates, 4: 176-183, 2003. BRCA1 and BRCA2 status in a Central Sudanese series of breast cancer patients: interactions with genetic, ethnic and reproductive factors. Awadelkari K, Aceto , Veschi S, Æ , Elhaj A, Morgano A, Abdalla Mohamedani A, Abdalla Eltayeb E, Abuidris D, Di Gioacchino M, Battista P, Verginelli F, Cama A, Eldin Elwali N, Mariani-Costantini R. Breast Cancer Res Treat (2007) 102:189–199

Es. distrofia muscolare Duchenne, talassemia, anemia falciforme,…………… Perché i tumori a carattere familiare o “cosiddetti ereditari” in realtà non si ereditano come altre malattie ereditarie? Es. distrofia muscolare Duchenne, talassemia, anemia falciforme,…………… …..quali sono i motivi di ostacolo…………..?

Modello del “double-hit” di Knudson Negli individui che ereditano una mutazione in un gene onco-soppressore, il 1° colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2° colpo si verifica in una cellula somatica Alfred Knudson

Retinoblastoma: rare childhood eye tumor White pupil (leukocoria) resulting from intracocular tumor that shows typical rosettes of cells on histology.

Knudson’s “two-hit” hypothesis of retinoblastoma formation

Stadi di sviluppo di un Tumore M u t a z i o n i A Tumore invasivo APCA Tumore in situ Displasia Iperplasia

Multistep colorectal carcinogenesis APC 5q DNA methylation DCC 18q P53 17p K-ras 12p MMR deficiency

Complesso proteico MMR e specificità di riparazione PMS2 MLH1 PMS2 MLH1 MLH3 MLH1 MSH6 MSH2 MSH3 MSH2 MSH3 MSH2 Prima Dopo 5’-TAGGATCATCT- 3’ 5’-CATCATCGCGCGCGCGCGCGCCAACT- 3’ 3’-ATCCTGGTAGA-5’ 3’-GTAGTAGCGCGCGCGCGCGCGGTTGA-5’ Mismatch a singola base Loop inserzione-delezione 5’-TAGGACCATCT- 3’ 5’-CATCATGCGCGCGCGCGCGCCCAACT- 3’ 3’-ATCCTGGTAGA-5’ 3’-GTAGTACGCGCGCGCGCGCGGGTTGA-5’ GCGC Peltomaki Hum Mol Genet, 2001

Fattori di rischio per cancro Non modificabili Modificabili Età ( > 50 aa ) Predisposizione familiare Dieta Sedentarietà Fumo e alcool Obesità i fattori di rischio, possono essere modificabili e non modificabili. Modificabili Non modificabili 34

Stile di vita e fattori di rischio Errata alimentazione Fumo e alcol Sedentarietà Obesità 1-Una dieta occidentale ricca di carne rossa,, zucchero, e acidi grassi saturi ma povera di frutta, verdura, fibre, è associata con un aumento di rischio del cancro al colon. Cibi ricchi di fibre, riducono il tempo di transito, e diluiscono il contenuto del colon. 2-. L'obesità è fortemente associata al rischio di sviluppare diversi tipi di tumori. L'iperinsulinemia è associata ad elevati livelli di IGF-1 che promuovono la carcinogenesi. 3-L'inattività fisica incide per il 13%–14% sull'incidenza del cancro al colon, Adenomi del colon in pazienti con bassa attività fisica sono molto più probabili 4-più sono alti i livelli di alcol maggiore sarà il rischio di tumore al colon. gli effetti del fumo si verificano prevalentemente in organi che sono direttamente a contatto con il fumo di sigaretta, ma le sostanze cancerogene del tabacco possono anche raggiungere la mucosa del colon attraverso il sistema circolatorio che portano allo sviluppo del cancro.

Alimentazione e tumori OMS – Organizzazione Mondiale Sanità WCRF– World Center Research Foundation AIRC – American Institute for Cancer Research EPIC – European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (500.000 soggetti)

Forlì, Ravenna. Firenze vs. Centrosud (stomaco) 4/1 25/1 10/1 100/1 Forlì, Ravenna. Firenze vs. Centrosud (stomaco) 4/1

grassi

L’elevato consumo di carni rosse induce un aumento significativo (3 volte) dei NOC (Composti Azotati Organici) fecali, simile a quello dei NOC tabacco-specifici nel fumo di sigaretta. 19

Dieta ricca di carni rosse (manzo, agnello, maiale) O R    — C — C — NH — H proteine Ossidazione endogena (succhi gastrici) ossidazione esogena (esposizione al fuoco) O R    — C — C — NO H composti nitrosi organici

dieta ricca di carni rosse (manzo, agnello, maiale) ossidazione endogena ossidazione esogena composti nitrosi organici (NOC) alchilazione mutazione del K-ras cancro del colon

Renaissance mummies in Italy. Fornaciari G Renaissance mummies in Italy. Fornaciari G. Medicina nei Secoli, 11:85-105,1999. The mummy of Ferrante I of Aragona, King of Naples (1431-1494) revealed an infiltrating adenocarcinoma of the colon…… A molecular study of the neoplastic tissue evidenced a typical mutation of the K-ras gene codon 12: GGT→GAT …………… The alimentary "environment" of the Neapolitan court of the XV century, with its abundance of natural alimentary alkylating agents (red meat), well explains this acquired mutation……………

Chemioprevenzione dei tumori fra i principali obiettivi del XXI sec. in termini di salute pubblica e pratica medica I° OBIETTIVO Individuare percorsi-chiave nel processo evolutivo del tumore e quindi possibili bersagli d’azione II° OBIETTIVO Identificare potenziali agenti chemiopreventivi a bassa tossicità

grassi

L’attività fisica ha effetti nella prevenzione e nel trattamento adiuvante di almeno alcuni tipi di tumori? Buon giorno. L’argomento che vi presento riguarda gli Effetti dell’attività fisica nella prevenzione ai tumori 51

Come l’attività fisica e l’esercizio fisico intervengono nella prevenzione ai tumori?

Attività fisica Esercizio fisico Sport è importante dare alcune definizioni. L’attività fisica, è connaturata all’essere umano e lo accompagna da sempre nella sua esistenza. L’attività fisica comprende tutti i semplici gesti della vita quotidiana che permettono di incrementare il tempo dedicato al movimento, senza doversi necessariamente cimentare in attività sportive. L’esercizio fisico invece va inteso come un esercizio volontario che ha come fine l’esercizio stesso e i vantaggi derivanti dal praticarlo Lo sport è caratterizzato dall’agonismo, dalla ricerca di prestazioni e competizione con avversari, l’obiettivo è la vittoria; 53

Effetti dell’esercizio fisico Diminuisce il tempo di transito intestinale Gli effetti dell’attività fisica sono: 1, riduce il rischio di recidive neoplasia e mortalità. 2 L'esercizio fisico influenza lo sviluppo di polipi intestinali precursori del crc 3 aumenta la motilità intestinale, diminuendo il tempo di contatto degli agenti fecali cancerogeni con l’epitelio intestinale Galva˜o DA, Nat Clin Pract Urol 2008 54

colon uomo colon donna mammella rene endometrio esofago Stati Uniti Europa Population attribuitable fraction Percentuale di tumori adulti attribuibili al sovrappeso e obesità negli Stati Uniti e nell’Europa. La ”population attribuitable fraction “ indica la percentuale di malattia che potrebbe essere prevenuta in una data popolazione se il fattore di rischio sovrappeso/obesità viene eliminato. Calle and Kaaks 2004.

LEPTINA (lepthos-magro) Ormone sintetizzato e secreto principalmente dagli adipociti e la cui produzione è strettamente correlata alla massa adiposa La sua funzione è essenziale per il normale sviluppo della ghiandola mammaria (Hu 2002, Neville 2002) Capace di indurre trasformazione e aumento della crescita di numerose linee cellulari tumorali (BjorbaeK C.1997, Dieudonne M.N. 2002) Nel tumore mammario enfatizza la correlazione esistente tra obesità ed insorgenza del tumore, amplificando enormemente il segnale estrogenico che sostiene l’attività proliferativa cellulare (Wehling M 1997, Garcia Dos Santos E 2002, Catalano S 2003, 2004)

Insulin Receptor Insulin Growth Factor Receptor 1

(Editor: Melinda L Irwin, Yale School of Medicine, Human Kinetics) 1980: primi studi indicativi che l’attività fisica costituisce un importante modificabile fattore di salute che ha un ruolo nella prevenzione di almeno alcuni tipi di tumore 2005: primo lavoro scientifico che esaminava l’incidenza dell’attività fisica sulla sopravvivenza dopo una diagnosi di tumore 2012: The AMERICAN CANCER SOCIETY and the AMERICAN COLLEGE OF SPORTS MEDICINE hanno recentemente redatto le Linee Guida per i “cancer survivors”, al fine di motivare fortemente i clinici e gli oncologi a raccomandare l’esercizio fisico ai loro pazienti (Editor: Melinda L Irwin, Yale School of Medicine, Human Kinetics)

Effetti su pazienti affetti o liberi da malattia massa muscolare nausea forza e potenza muscolare grasso corporeo fitness cardiorespiratorio fatica massima distanza a piedi depressione e ansia sistema immunitario (cell NK) stress psicologico ed emotivo capacità funzionale durata del ricovero flessibilità frequenza cardiaca emoglobina pressione sistolica a riposo qualità della vita Osteopenia ed osteoporosi Secondo diversi studi, nei pazienti con tumore, l'esercizio ha dato grandi benefici Galva o DA: Review of exercise intervention studies in cancer patients. J Clin Oncol 2005 61

Risultati Un’attività fisica regolare e vigorosa è in grado di prevenire e contrastare il cancro con un potenziale di riduzione dell’incidenza fino al 40%. Esercizi regolari post-diagnosi possono attualmente aumentare la sopravvivenza del 50%–60% (mammella e colon) È stato scientificamente provato

Effetti dell’esercizio fisico Riduce la ricomparsa di neoplasie 2. Riduce gli effetti negativi della chemioterapia Gli effetti dell’attività fisica sono: 1, riduce il rischio di recidive neoplasia e mortalità. 2 L'esercizio fisico influenza lo sviluppo di polipi intestinali precursori del crc 3 aumenta la motilità intestinale, diminuendo il tempo di contatto degli agenti fecali cancerogeni con l’epitelio intestinale Galva˜o DA, Nat Clin Pract Urol 2008 63

Grazie per l’attenzione

Strategia di chemioprevenzione dei tumori I° OBIETTIVO Individuare percorsi-chiave nel processo evolutivo del tumore e quindi possibili bersagli d’azione II° OBIETTIVO Identificare potenziali agenti chemiopreventivi a bassa tossicità RICERCA strategia sistematica: evidenze epidemiologiche evidenze sperimentali (es. modelli animali) evidenze da trattamenti terapeutici