Policlinico Abano Terme Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) Gianluca Straface Policlinico Abano Terme

Definizione 1921 1935 1947 1968 1976 1980 1990 2003 2012 Khan et al. Focus on the association between insulin resistance, acanthosis nigricans, and hyperandrogenism NIH expert conference Hyperandrogenism Oligo-ovulation Exclusion of other disorders Kierland et al Acanthosis nigricans is frequent in women with hyperandrogenism and diabetes Archad and Thiers the diabetes of bearded women Rotterdam criteria Oligo/anovulation Clinical or biochemical hyperandrogenism Polycystic ovaries Burghen et al. PCOS with hyperandrogenism had insulin resistance Bron and Winkelmann suggested a genetic base for Insulin resistance diabetes mellitus Stein and Leventhal Amenorrhea with Polycystic ovaries

“ its limits are vague as those of the Sahara or the Sudan” Definizione Disordine riproduttivo-metabolico multisistemico, caratterizzato fisiopatologicamente dalla variabile giustapposizione di disfunzioni ipotalamico-pituitario-ovariche e anomalie metaboliche. “ its limits are vague as those of the Sahara or the Sudan” “I know it when I see it” 1992 JW Goldzieher

PCOS: sindrome XX? Adattato da Sam and Dunaif , Trends in Endocrinology and Metabolism 2007

Epidemiologia PCOS Il più comune disordine endocrino-metabolico nella popolazione femminile. La principale causa di sterilità anovulatoria. Si riscontra nel 5-10% delle donne in età riproduttiva. Rappresenta il 90% dei quadri di iperandrogenismo.

Epidemiologia PCOS La prevalenza della sindrome varia molto a seconda dell’etnia considerata: mentre nelle donne caucasiche si presenta tra il 6.5 e il 9% della popolazione femminile, è ancora più frequente nelle popolazioni ispanico – caraibiche e del sudest asiatico. E’ ben documentato che la PCOS tende a presentare un’aggregazione familiare: la prevalenza, infatti, è circa 5-8 volte più alta in donne con familiarità rispetto alla popolazione generale, in particolare se sono affette parenti di primo grado.

Definizione Estrema eterogeneicità clinica Necessità di criteri diagnostici comuni

Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo Presenza di 1 + 2: Anovulazione cronica Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Anovulation hyperandrogenism

Presenza di almeno due: oligo-amenorrea e/o anovulazione, segni clinici o biochimici di iperandrogenismo, diagnosi ecografica di ovaie policistiche. esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Polycystic ovaries anovulation Androgen excess

Diagnosi Segni clinici oligo/amenorrea anovulazione irsutismo

oligo/amenorrea Diagnosi Segni clinici Oligoamenorrea: per intervalli tra due flussi mestruali compresi tra 42 e 180 giorni Amenorrea: per assenza di flusso mestruale per periodi superiori a 180 giorni Rilevabili in oltre la metà delle pazienti con PCOS: nella maggior parte dei casi oligomenorrea vera e propria amenorrea in circa il 30% delle pazienti

anovulazione Diagnosi Mancanza di segni di ovulazione Segni clinici anovulazione Mancanza di segni di ovulazione Imprevedibilità del ciclo (non da deprivazione progestinica)

irsutismo Diagnosi Diagnosi differenziale ipertricosi Segni clinici eccessiva crescita pilifera con distribuzione di tipo maschile in zone del corpo normalmente glabre. Diagnosi differenziale ipertricosi crescita eccessiva di peli terminali in regioni corporee dove sono fisiologicamente presenti.

Possibili fattori interrazziali Diagnosi Segni clinici irsutismo score di Ferriman e Gallwey punteggio < 7 → normale punteggio > 7 → crescita pilifera androgeno-mediata. Possibili fattori interrazziali

correlata alla presenza di una severa iperinsulinemia Diagnosi Segni clinici acne 20-25% persiste anche nell’età adulta Acanthosis nigricans 5-50% correlata alla presenza di una severa iperinsulinemia nelle donne obese e con iperandrogenismo interessa comunemente la vulva

Diagnosi volume ovaio N° follicoli stroma ovarico Segni clinici Valutazione ecografica volume ovaio N° follicoli stroma ovarico

Valutazione ecografica Diagnosi Valutazione ecografica ovaie aumentate di volume contenenti un aumentato numero (> 10) di piccoli follicoli di diametro tra i 2 e gli 8 mm disposti principalmente sotto la corticale ovarica come a formare una corona di rosario presenza di uno stroma ovarico maggiormente rappresentato e di aspetto iperecogeno

Valutazione ecografica Diagnosi Valutazione ecografica Diagnosi differenziale Pattern multifollicolare: Ovaie di dimensioni normali o di poco ingrandite 6-10 follicoli di 4-10 mm di diametro Stroma normale

Diagnosi differenziale Section Area :10.65cm2 Stroma area: 4.53 cm2 Stroma / Area ratio: 0.425 Section Area : 4.1 cm2 Stroma area: 1.25 cm2 Stroma / Area Ratio : 0.30 PCO MFO

Eccesso androgeni circolanti Diagnosi Segni clinici Valutazione ecografica Parametri ormonali Eccesso androgeni circolanti

Diagnosi Parametri ormonali: DOB ipofisi FSH LH Prolattina ovaio E2 Progesterone Androgeni (ovaio-surrene) Testosterone Androstenedione 17 (OH) Progesterone DHEAS NB In fase follicolare precoce di un ciclo spontaneo o indotto con progestinico (2° - 3° giorno) SHBG TSH fT4 FAI

Diagnosi Parametri ormonali: eccesso di androgeni circolanti testosterone (T) androstenedione (A) deidroepiandrostenedione solfato (DHEAS) 17 idrossi progesterone (17OHP) 50% produzione diretta di ovaio e surrene 50% conversione di A e DHEA Prevalente produzione ovarica Prevalente produzione surrenalica Iperfunzione surrenalica in circa il 25% di queste pazienti!

Esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico deficit incompleto di 21 – idrossilasi ad insorgenza tardiva va sempre esclusa tramite ACTH test in presenza di aumentati livelli di androgeni, in particolare di 17OHP, a prescindere dall’aspetto micropolicistico delle ovaie. Iperplasia surrenalica congenita obesità, irsutismo, acne e irregolarità mestruali + segni patognomici Vanno sempre determinati i livelli di cortisolo Sindrome/Morbo di Cushing rapida e improvvisa insorgenza di importanti segni di virilizzazione e di una persistente amenorrea Neoplasie androgeno secernenti 4-6% <1% <1%

IPERANDROGENISMO E ANOVULARIETA’ Fisiopatologia IPERANDROGENISMO E ANOVULARIETA’ Homburg, Hum Reprod,2009

Fisiopatologia

Fisiopatologia Elevati valori di LH alterazione pulse LH Rapporto LH/FSH generalmente aumentato (>2) concentrazioni di FSH normali o ridotte All’aumento del BMI corrisponde una proporzionale diminuzione dell’ampiezza e della frequenza del rilascio di LH! Iperstimolazione cellule della teca Iperplasia teco stromale Iperproduzione di androgeni

Fisiopatologia

Fisiopatologia Riduzione dei livelli di SHBG stimolata dagli estrogeni inibita dagli androgeni livelli plasmatici sono inversamente correlati ai livelli di insulina. Aumento androgeni liberi circolanti

Fisiopatologia

Iperinsulinemia/insulino-resistenza Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche Iperinsulinemia/insulino-resistenza Obesità centrale

distribuzione prevalentemente centrale del grasso corporeo Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche Obesità dal 40% al 70% distribuzione prevalentemente centrale del grasso corporeo ↑ waist to hip ratio (WHR) cut-off = 0.85

Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche insulino-resistenza L’adiposità centrale: accumulo di grasso viscerale ↑ acidi grassi liberi ( free fat acid : FFA) effetto inibitorio sull’azione lipolitica dell’insulina insulino-resistenza

Iperinsulinemia/Insulino-resistenza Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche Iperinsulinemia/Insulino-resistenza Ridotta capacità dell’insulina ad agire efficacemente sui tessuti bersaglio periferici (in particolare muscoli e fegato). Prevalenza 20 - 40% Come si valuta L’iperinsulinemia non può essere esclusivamente ricondotta allo stato di insulino-resistenza! Insulina basale ↑ OGTT → iperrisposta insulinemica (soprattutto da 0-60 min)

Prevalenza dell’ iperinsulinemia nelle pazienti PCOS Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche Prevalenza dell’ iperinsulinemia nelle pazienti PCOS Obese (60%) Normoinsulinemiche 30% Non obese (40%) Iperinsulinemiche 70% Normoinsulinemiche 60% Iperinsulinemiche 40%

Ruolo dell’insulina nella fisiopatologia della PCOS stimola la produzione di androgeni agendo, sinergicamente all’ LH, sul sistema enzimatico del citocromo P450c17 ↓ SHBG ↑ espressione 5-α-reduttasi Iperandrogenismo Iperinsulinemia Co-gonadotropina Insulina

PCOS – Sindrome metabolica - insulinoresistenza 43-47% 76-80% 50-80% Metabolic syndrome Insulin resistance Adapted from Essah et al, JEI 2006

Conseguenze a lungo termine Rischio 2-3 vv superiore Sindrome metabolica dal 20 al 40% sviluppa ridotta tolleranza glucidica e/o diabete mellito a partire dalla quarta decade di vita Diabete Mellito tipo II maggiore prevalenza in queste donne dei principali fattori di rischio per tali disturbi Malattie Cardiovascolari persistente e incontrastato stimolo dell’endometrio da parte degli estrogeni Iperplasia e Adenocarcinoma endometriale

Migliorare il problema estetico con procedure cosmetiche Terapia Quale problema incide maggiormente sulla qualità di vita della paziente? IRSUTISMO Migliorare il problema estetico con procedure cosmetiche

Terapia Modificazioni stile di vita Estroprogestinici orali Dieta ipocalorica Attività fisica Estroprogestinici orali Inibizione produzione di gonadotropine ipofisarie → ↓ stimolazione delle cellule della teca ↑ produzione epatica di SHBG + progestinici ad attività specificamente antiandrogenica (drospirenone – ciproterone acetato) Antiandrogeni Flutamide (antagonista competitivo recettore androgeni) Finasteride (inibitore 5α reduttasi) Spironolattone (inibitore competitivo dell’aldosterone che compete inoltre con il DHT per i recettori androgenici) Insulinosensibilizzanti Metformina Tiazolidindioni Inositolo La perdita di peso anche minima (5%) riduce il grasso viscerale e totale, ripristina l’ovulazione, ristabilisce la normale ciclicità mestruale, migliora il tasso di fertilità, riduce le concentrazioni di androgeni e insulina. regolarizzazione del ciclo in breve tempo; riduzione di acne e irsutismo. I risultati si limitano al periodo di assunzione Impatto sul metabolismo accertata teratogenicità; necessità di una terapia combinata estro-progestinica. decremento dell’insulina circolante → riduzione degli androgeni circolanti aumento di SHBG

INFERTILITA’ Anovulazione cronica 40% delle donne con PCOS Ipersecrezione di LH Iperinsulinemia eccessivo reclutamento iniziale di follicoli Anovulazione cronica Atresia Follicolare Aumentata produzione di androgeni

Trattamento infertilità Ripristinare l’ovulazione! Metformina Inositolo INSULINO SENSIBILIZZANTI Agonista recettore degli estrogeni. Feedback positivo sull’ipofisi ↑Rilascio di Gonadotropine →OVULAZIONE! CLOMIFENE CITRATO Diametro follicolo >18 mm

Trattamento infertilità Ripristinare l’ovulazione! GONADOTROPINE ESOGENE Il loro utilizzo necessita attento monitoraggio ecografico per : Maggiore rischio di gravidanze plurigemellari Sindrome da Iperstimolazione ovarica (OHSS) OHSS: Aumento volume ovarico Aumento della permeabilità capillare Edema

Lord et al, BMJ, 2003

Lord et al, BMJ 2003

INOSITOLO Una molecola di inositolo fosfoglicano contenente D-chiro inositolo e galattosammina ha un ruolo nell’attivazione degli enzimi chiave che controllano il metabolismo ossidativo e non ossidativo del Glucosio Larner Endocr J, 1994 Un deficit di D-chiro inositolo fosfoglicano potrebbe essere implicato nei meccanismi dell’insulino-resistenza. Il D-chiro inositolo migliora la funzione ovulatoria e le gravi alterazioni metaboliche correlate all’insulino-resistenza nelle donne con PCOS Nestler et al, NEJM, 1999

Caratteristiche cliniche e biochimiche delle pazienti Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

Outcome di trattamento con il mio-inositolo Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

EFFETTI METABOLICI DELL’INOSITOLO AUC insulina Risposta insulinemica post OGTT Patients under MYO administration showed a reduction of both insulin plasma levels before and 30 minutes after oral glucose load. *p<0.05, **p<0.01. AUC of insulin (suntracted af baseline) after oral glucose load (OGTT). MYO administration significantly reduced the AUC of insulin after 12 weeks of treatment (Group A). Control subjects (Group B) did not show changes. *p<0.05. Genazzani et al. Gynecol Endocrinol 2008

NUMERO DI DONNE CON PCOS EFFETTI OVULATORI DELL’INOSITOLO NUMERO DI DONNE CON PCOS CHE HANNO OVULATO DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI D-CHIRO INOSITOLO O PLACEBO PER SEI-OTTO SETTIMANE Nestler et al., NEJM, 1999

MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA E’ ben nota la stretta correlazione tra obesità, in particolar modo di tipo androide, e anovulazione. Mitchell et al, NEJM, 1953 L’impatto negativo dell’obesità sulla fertilità può manifestarsi con complicanze precoci e tardive della gravidanza ( aumentato rischio di aborto, preeclamsia, diabete gestazionale, etc). Boomsma et al., Hum Reprod Update, 2006 Le donne in sovrappeso o obese mostrano una minore risposta alla somministrazione di CC e gonadotropine. Balen et al, BJOG, 2006

MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA Molti studi osservazionali hanno dimostrato che la perdita di peso è associata ad aumento dell’ovulazione spontanea in pazienti con PCOS. Gravidanze spontanee sono state ottenute con un calo ponderale di almeno il 5% del peso iniziale. Kiddy et al., Clin Endocrinol, 1992 La perdita di peso è perciò raccomandata come terapia di prima linea nelle pazienti con PCOS che cercano una gravidanza.

Take home message Il 95% degli stati di iperandrogenismo è riconducibile a PCOS Estrema variabilità clinica e biochimica Importanza del quadro metabolico anche nelle pz normopeso Attenzione alle necessità della pz nella formulazione della tp Primo step: stile di vita Pz da seguire con attenzione anche durante la gravidanza

Grazie per la pazienza!