TUBERCOLOSI ETNOPEDIATRIA ISTITUTO GIANNINA GASLINI GENOVA TUBERCOLOSI ETNOPEDIATRIA Prof.ssa R. Giacchino Dott. G. Losurdo U.O.MALATTIE INFETTIVE

DECESSI PER TUBERCOLOSI IN ITALIA DAL 1855 AL 1980 (D.W. CLARK) 50 100 150 200 250 300 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1° guerra 2° guerra

DELLA RIPRESA TUBERCOLARE NEL MONDO FATTORI RESPONSABILI DELLA RIPRESA TUBERCOLARE NEL MONDO Paesi a Sviluppo Avanzato Epidemia da HIV Migrazione da PVS Nuove frange di povertà Riduzione della spesa sociale Paesi in Via di Sviluppo Esplosione demografica Compromissione dei programmi di controllo Guerre e conflitti sociali, desertificazione, inurbamento

STIME OMS Attualmente ogni anno 8.000.000 di persone si ammalano di TBC Ogni anno muoiono circa 2-3 milioni Tra il 2000 e il 2020 quasi un miliardo di persone sarà infettato, 200.000.000 si ammaleranno e 35.000.000 moriranno se il controllo della malattia non verrà rinforzato, soprattutto nei paesi in via di sviluppo

STIME OMS 250.000 decessi annuali stimati, riguardano i bambini I bambini sono molto vulnerabili e il loro contagio è facile in ambiente familiare, specie nelle abitazioni sovraffollate ove convivono molti altri bambini, spesso denutriti, come succede in molti paesi del Terzo Mondo

PRINCIPALI INFEZIONI KILLER Milioni di morti, tutte le età 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Acute respiratory infections (inlcuding pneumonial influenza AIDS* Diarrhoeal diseases TB Malaria Measles Over age five Under age five *HIV-positive people who died with TB have been included among AIDS deaths

2002: stime incidenza più alte in Africa 25 - 49 50 - 99 100 - 299 < 10 10 - 24 No estimate per 100 000 pop 300 or more The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2004 Global Tuberculosis Control. WHO Report 2003. WHO/HTM/TB/2004.331

2002: Maggioranza casi TB in India e Cina Europa 10% 10 000 - 99 999 100 000 - 999 999 < 1 000 1 000 - 9 999 No estimate Number of cases 1 000 000 or more Asia 59% Africa 21% The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2003 Global Tuberculosis Control. WHO Report 2003. WHO/HTM/TB/2004.331

Ref: DRS Report #3 (in press) 9.4 Estonia Ivanovo (Russia) Latvia Henan (China) Iran Liaoning (China) Domenican Rep 3.1 5 7.8 10.4 9 9.3 12.2 Tomsk (Russia) 13.7 Israel 14.2 6.6 5.3 Ivory Coast 4.9 Ecuador Kazakhstan 13.2 Uzbekistan Lithuania Ref: DRS Report #3 (in press) World Health Organization PREVALENZA MDR-TB IN NUOVI CASI: 1994-2003 RAMPANTE IN THE EX USSR E CINA

Notification Rate (per 100 000) World Health Organization 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1980 1985 1990 1995 2000 Year Notification Rate (per 100 000) Europa Est Europa Ovest Europa centrale TREND NOTIFICHE IN EUROPA

NOTIFICHE DI TBC IN ITALIA D’Amato S, Squarcione S. Modificato

ATTUALI FLUSSI MIGRATORI (4-5% sulla popolazione generale) IN ITALIA 1.600.000 regolari 700.000 regolarizzandi 300.000? nuovi calndestini (4-5% sulla popolazione generale)

CLASSIFICAZIONE DELLE PATOLOGIE DEL MIGRANTE Patologie acquisite nel paese ospite - infettiva banale - ortopedico-traumatologica Patologia da adattamento - neuropsichiatrica - gastroenterica Patologia infettiva di rilievo - tubercolosi - malattie sessualmente trasmesse - malattie a trasmissione vettoriale - malattie a trasmissione oro-fecale F.R. pre migrazione della post (3-6% ) (80-90%) (4-9% )

FARMACO-RESISTENZA IN IMMIGRATI Resistenti/totale % Isoniazide 28/12 21.7 Rifampicina 18/129 13.9 Streptomicina 15/129 11.6 Etambutolo 8/129 6.2 due o più farmaci 17/129 13.2 Resistenza in soggetti autoctoni < 5% (Di Pisa, comunicazione personale)

NOTIFICHE DI TB PER CLASSI D’ETÀ NEL 2001 IN LIGURIA N° notifiche / totale notifiche Classi d'età UE % EXTRA UE TOT < 5 1 2 5 - 14 3 5 6 15 - 24 9 17 14 7 25 - 44 32 24 30 56 62 33 45 - 64 39 29 13 46 > 65 54 41 4 58 31 134 100 188 P. Crimi. Osservatorio Epidemiologico Regione Liguria

REGIONE LIGURIA SORVEGLIANZA NELLE SCUOLE GENOVESI Effettuazione del test agli alunni della prima elementare e terza media Offerta attiva del test a tutti gli alunni che si iscrivano per la prima volta a scuola Offerta attiva del test agli insegnanti Attivazione di un programma di formazione per il personale e di informazione sanitaria per gli alunni e le loro famiglie finalizzato alla comprensione e condivisione degli obiettivi

CUTIPOSITIVITÀ NEI BAMBINI IN ETÀ SCOLARE A GENOVA esaminati positivi % 1999 - 2000 4886 4 0,08 91 2000 - 2001 4853 14 0,28 84 2 2,38 ExtraUE UE 1a elementare ELEMENTARI 4205 45 1,07 93 13 13,98 4788 55 1,14 95 16 16,84 3a media MEDIE P. Crimi. Osservatorio Epidemiologico Regione Liguria

VALUTAZIONE DELL’INFEZIONE TUBERCOLARE BAMBINI IMMIGRATI (2001-2002) Genova – Napoli: 186 bambini Età media Range 4 anni 1/12-15 anni Maschi/Femmine 117/69 PAESE DI ORIGINE GENOVA % NAPOLI Asia 7 24 Europa 21 15 Africa 23 America 76 5 R. Giacchino, L. di Martino. Gruppo di Studio del Bambino Immigrato

MALATTIA TUBERCOLARE 2001-2002 Genova-Napoli Bambini ricoverati Malattia tubercolare 2000 2001 Immigrati 174 147 6 (3,4%) 3 (2%) Autoctoni 2417 2009 6 (0,2%) 3 (0,15%) 9 bambini autoctoni= 0,2% 9 bambini immigrati= 2,8% R. Giacchino, L. di Martino. Gruppo di Studio del Bambino Immigrato

STORIA NATURALE DELLA TB BCG TERAPIA PREVENTIVA TERAPIA SOGGETTO INFETTO SOGGETTO MALATO DIAGNOSI N.ANNI FATTORI RISCHIO DI INFEZIONE DI MALATTIA Bacillo di Koch SOGGETTO SANO

COME E QUANDO CI SI INFETTA La via aerogena è oggi preponderante rispetto a quella digestiva, in quanto il bestiame viene “normalmente” controllato. Di fatto possiamo affermare che la stragrande maggioranza delle infezioni tubercolari sono trasmesse dai malati di TB polmonare contagiosa

COME E QUANDO CI SI INFETTA Il M. tuberculosis non supera la barriera placentare: da una madre con TB il bambino alla nascita non è infetto!

COME E QUANDO CI SI INFETTA L’organismo si difende dall’infezione I micobatteri vengono quindi distrutti o mantenuti in condizione di ipovirulenza. L’infezione non progredisce, il granuloma si riassorbe o si calcifica. Rimane la modifica dello stato immunitario dell’organismo, che ora riconosce il bacillo di Koch: TUBERCOLINA POSITIVA

EFFETTO DELLA CARICA BACILLARE Sensitivity of Direct Sputum Smear Examination in Identifying Pulmonary Tuberculosis and Transmitters Fraction of cases / infected 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Smear-neg Culture-pos Smear-pos Fraction due to smear-neg cases smear-pos cases Cases of pulmonary tuberculosis Infected contacts < 15 yr Calculated from data from: Grzybowski S, et al. Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1975;50:90-106

DA INFEZIONE TUBERCOLARE A MALATTIA L’immunità acquisita tiene sotto controllo i focolai di infezione nel 90% circa dei casi. Solo il 10% dei soggetti con test tubercolinico positivo si ammala nell’arco della vita

LA TUBERCOLOSI PRIMARIA Si verifica nel 3-5 % delle infezioni primarie Si sviluppa per : elevata carica infettante depressione immunitaria

LA TUBERCOLOSI PRIMARIA Il complesso primario può essere sintomatico (febbricola, tosse, sudorazione) Il focolaio primario progredisce (caverna primaria - miliare ematogena - pleurite) Può guarire da sola

LA TUBERCOLOSI POST-PRIMARIA La riattivazione può essere: endogena: per depressione del sistema immunitario (HIV, diabete, infezioni virali, tumori, alcolismo, anoressia, terapie immunosoppressive etc.) = 40-70% dei casi esogena: nuovo contatto con soggetti malati e nuova inalazione di bacilli = 30-60% dei casi

LA TUBERCOLOSI POST-PRIMARIA Se un paziente bk+ infetta in media 10 pazienti all’anno (stime di letteratura) Se di questi si ammalerà il 10% = Un paziente contagioso in un anno farà ammalare un altro paziente il che significa

Curare l’ammalato contagioso è prevenzione primaria. Tanto più la diagnosi è precoce, tanto più eviteremo nuovi infetti e quindi nuovi casi

Punto debole di un programma di controllo è il ritardo diagnostico

CAUSE DI TEST FALSO POSITIVO Infezioni con micobatteri non tubercolari Vaccinazione con BCG (Infezione eradicata)

CAUSE DI TST FALSI NEGATIVI Fattori dell’ospite TB acuta Infezione HIV Altre immunopatie o trattamenti immunosoppressivi Infezioni virali Vaccinazione antiepatite Insufficienza renale Denutrizione

VARIABILITÀ DI LETTURA Tra operatori 2-15% 15% senza regolo 8 % con regolo 2-5 % in personale ben addestrato Entro operatore 1- 8% 1-2% in personale ben addestrato

DEFINIZIONE DI REAZIONE POSITIVA ALLA MANTOUX IN ETÀ PEDIATRICA Reazione  5 mm Contatti di persone con infezione tubercolare nota o sospetta Sospetta malattia tubercolare: Radiografia del torace compatibile Segni clinici di tubercolosi Immunocompromessi per terapia o per patologia (infezione HIV, diabete, insufficienza renale cronica, malnutrizione, ...) Reazione  10 mm Per tutti i soggetti in età pediatrica

N. casi di TB nel follow-up CORRELAZIONE TRA REAZIONE CUTANEA AL PPD E RISCHIO DI SVILUPPARE TB ATTIVA 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 5 15 25 Reazione PPD (mm) N. casi di TB nel follow-up

BAMBINI IN STRETTO CONTATTO DI CASI CONTAGIOSI Mantoux 5 U. positività > 5 mm SI NO Rx torace INFEZIONE Terapia preventiva MALATTIA Diagnosi e terapia ESPOSIZIONE Chemioprofilassi POSITIVA NEGATIVA Chemioterapia preventiva x 6-9 mesi totali Diagnosi e terapia Eventuale vaccino Mantoux 5 U. dopo 3 mesi Sospendere profilassi Negativo Patologico Negativo Patologico Negativo

INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE (ITBL) Condizione nella quale il Mycobacterium Tuberculosis (MT) si è insediato nell’organismo senza sintomi clinici, anomalie radiografiche e con reperti batteriologici negativi

CHEMIOTERAPIA PREVENTIVA NEL BAMBINO TUTTE LE INFEZIONI NEL BAMBINO SI DEVONO PRESUPPORRE RECENTI Riduce il rischio di evoluzione in malattia tubercolare nel 90% Deve essere ben condotta ISONIAZIDE 10 mg/kg/die (massimo 300 mg/die) per 6/9 mesi se resistenza documentata o probabile: RIFAMPICINA 15-20 mg/kg/die per 6 mesi RIFAMPICINA + ISONIAZIDE per 3-6 mesi

Resa della Tx ITBL (CPA To 1997-2002) 0% 20% 40% 60% 80% 100% Contatti Immigrati Operatori IVDU Totale Completata Non completata Non accettata

DIAGNOSI DI MALATTIA TUBERCOLARE Anamnesi - Storia di contatto Quadro clinico compatibile Diagnostica per immagini (Rx torace) Reazione tubercolinica Identificazione del micobatterio Sondaggio gastrico: al mattino, per 3 giorni consecutivi utilizzando i secreti bronchiali deglutiti nella notte, perché i bambini < 10 anni non riescono ad espettorare

PECULIARITA’ DELLA TUBERCOLOSI IN ETA’ PEDIATRICA Minore carica batterica, in lenta crescita Alta incidenza di anergia cutanea Maggiore evoluzione dell’infezione in malattia Decorso più rapido della malattia Quadro radiologico spesso non specifico Bassa incidenza di forme cavitarie Alta incidenza di forme extrapolmonari Incapacità del bambino ad espettorare = bassa contagiosità

TUBERCOLOSI IN 1566 BAMBINI: ETÀ E SITO DI COINVOLGIMENTO Sede Casi (%) Età media (aa) Polmonare Linfatica Pleurica Meningea Osso/articolazione Altra Miliare Urogenitale Peritoneale 77.5 13.3 3.1 1.9 1.2 1.0 0.9 0.8 0.3 6 5 16 2 8 12 1 13 Starke J. Pediatrics, 1989

BAMBINO CON TBC: ETA’ < 1 ANNO INTRADERMOREAZIONE NEGATIVA NEL 62% Sintomi non specifici: modesta febbre, sudorazione notturna, perdita di peso, modesta tosse, reperto simil laringotracheobronchite Miliare: tosse, febbre, pallore, perdita appetito e peso, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, distress respiratorio, Rx torace: miliare (90%) Meningite: 19-35% dei casi Encefalite: rara, ma grave (exitus 15-30%) Linfoadenite superficiale associata a linfoadenite paratracheale e sovraclavicolare

TERAPIA DELLA TUBERCOLOSI PEDIATRICA PATOLOGIA REGIMI POLMONARE/ EXTRAPOLMONARE (escluse miliare, meningite e osteo-articolare) 6 mesi 2 mesi Isoniazide, Rifampicina, Pirazinamide 4 mesi Isoniazide, Rifampicina MENINGITE MILIARE OSTEO-ARTICOLARE 9-12 mesi 2-3 mesi Isoniazide, Rifampicina, Pirazinamide, Streptomicina 7-10 mesi Isoniazide, Rifampicina Sospetto di farmacoresistenza: aggiungere Etambutolo e/o Streptomicina Ulteriore periodo di trattamento in base dati clinici, radiologici e laboratoristici

VACCINAZIONE CON BCG: attuali indicazioni Sicuramente utile: Neonati e bambini < 5 aa, Mantoux negativi, conviventi con TB contagiosa con persistente rischio di contagio Neonati e bambini < 5 aa, Mantoux negativi, conviventi con TB contagiosa aventi scarso accesso al SSN (bambini immigrati) Dovrebbe essere offerta a : Operatori sanitari esposi a BK-MDR in cui non si può ricorrere al follow-up e alla terapia preventiva Operatori sanitari esposti che presentino controindicazioni all’uso della chemioterapia preventiva Gazzetta Ufficiale, 18 febbraio 1999 : linee guida

ASSISTENZA OSPEDALIERA L’ospedalizzazione è indicata in caso di: Malattia estesa, miliare o meningite TB Condizioni cliniche molto compromesse Paziente immunocompromesso Positività batteriologica dell’espettorato quando non sia possibile un sicuro isolamento domiciliare Presenza o sospetto di poli-resistenze

Queste disposizioni sono applicabili anche nei confronti di tutti i Gratuità degli interventi di controllo della TBC Sono gratuite: Le prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio e le altre prestazioni specialistiche Sono esenti da pagamento delle quote di partecipazione alla spesa per l’assistenza farmaceutica (solo per gli anti-TB) i soggetti con TBC attiva bacillifera Queste disposizioni sono applicabili anche nei confronti di tutti i cittadini stranieri