Anno Accademico 2009-2010 7^ lezione Patologia generale Anno Accademico 2009-2010 7^ lezione

Cancro Il termine cancro si riferisce a più di 100 quadri patologici caratterizzati da danno del DNA con alterazioni della differenziazione e della crescita cellulare (Atlas of Pathophysiology, 3rd Edition 2010 Lippincott Williams & Wilkins) “…una massa abnorme di tessuto la cui crescita supera quella dei tessuti normali e progredisce anche dopo la cessazione degli stimoli che l’hanno evocata” . (Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, 2010 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.)

Cancro Neoplasie Benigne Neoplasie Maligne Il tumore (dal latino tumor, rigonfiamento) o in senso generale neoplasia (dal greco neo, nuovo e plasìa, formazione) si presenta sia in forma benigna che in quella maligna (assumendo in questo caso il nome di cancro). Si distinguono Neoplasie Benigne Proliferazione cellulare circoscritta Neoplasie Maligne Proliferazione cellulare incontrollata Invasione del tessuto sano circostante Possibilità di metastatizzare

Cancro In USA I^ causa di morte < 85 anni di età II^ causa di morte per tulle le classi di età

Fattori di rischio cancro Inquinamento atmosferico Outdoor Arsenico Benzeni Idrocarburi Indoor Fumo Radon

Fattori di rischio cancro Tabacco Rischio aumentato nel fumatore rispetto al non fumatore (x 10) Correlazione con Durata N° di sigarette/die Fumo di pipa e sigaro meno cancerogeno Fumo più alcalino ridotto assorbimento di nicotina  meno irritante per le mucose

Fattori di rischio cancro Tabacco

Fattori di rischio cancro Alcool CirrosiK epatocellulare K mammario K colon

Fattori di rischio cancro Alcool e tabacco

Fattori di rischio cancro Alcool e tabacco l’alcool agisce come solvente per l’assorbimento dei carcinogeni del fumo di sigaretta: nicotina (alcaloide responsabile della dipendenza), monossido di carbonio, irritanti (fenoli, ac.organici, aldeidi…), cancerogeni (idrocarburi policiclici come benzene e benzopirene, 4 amino-bifenile…). Correlazione con aumento di diversi tumori: K bocca, faringe, laringe, esofago, polmone, vescica, fegato

Fattori di rischio cancro Occupazionali Asbesto mesotelioma Coloranti Vernici Beta-naftilamina K vescica

Fattori di rischio cancro Abitudini sessuali Rapporti precoci Partners multipli Meccanismi ipotizzato: Human Papilloma Virus (circa 70 tipi) Tipo 6, 11condilomi genitali Tipo 16, 18, 31K squamoso della cervice uterina K squamoso della cervice uterina

Fattori di rischio cancro Radiazioni UVA (lampade abbronzanti) UVB (luce solare) Mutazione p53favorisce lo sviluppo di neoplasie Tumor Necrosis Factor riduce la risposta immunitaria Radiazioni ionizzanti (per es raggi X) Mutazioni DNA Anomalie cromosomiche K squamocellulare K basocellulare

Fattori di rischio cancro Stile di vita alimentare Obesità Elevata assunzione di grassi Elevato consumo di cibi affumicati, salati Cibi contaminati da aflatossine Dieta a basso contenuto di fibre

Fattori di rischio cancro Età Modificazioni ormonali Ridotta immunosorveglianza Correlata alla durata di esposizione ai carcinogeni

Fattori di rischio cancro Genetica Distinguiamo mutazioni Ereditarie (circa 10%) Acquisite Va notato che Esistono geni proto-oncogeni e geni onco-soppressori Sono necessarie numerose alterazioni genetiche per lo sviluppo di un cancro

Oncogeni I proto-oncogeni sono geni normali che controllano numerosi processi biologici cellulari quali la crescita, la divisione ed il differenziamento. Gli oncogeni sono la versione mutata/danneggiata dei proto-oncogeni. Oncogene N-Myc linfomi, leucemie Oncogene del recettore dell’Human Epidermal Growth Factor Receptor/neu (HER-2) Stimola la crescita cellulare Espressione eccessiva del recettore nel 25-30 % dei k mammarimalattia più aggressiva ma anche più sensibile a alcuni chemioterapici

Oncosoppressori Sono geni normali che interrompono la divisione e il ciclo cellulare agendo in diversi punti chiave Mutazione del gene soppressore della poliposi adenomatosa del colon (APC) early colonic polyps Mutazione del gene p53 (Li-Fraumeni Syndrometumori multipli) Mutazione del gene BCRA1 (cromosoma 17) Normalmente limita la crescita cellulare Aumentata suscettibilità al K mammario e K ovarico Gene BRCA2 (cromosoma 13): associato a un significativo numero di neoplasie mammarie su base ereditaria indipendentemente dalla mutazione BRCA1

Displasia È una qualsiasi anomalia di sviluppo, dovuto ad alterazione della forma, delle dimensioni, dell'organizzazione e della velocità di crescita degli elementi cellulari costituenti un tessuto o un organo in seguito all’esposizione a uno stimolo fisico (per es. radiazioni), chimico (per es. idrocarburi aromatici) o biologico (per es. virus oncogeno). Si tratta di cellule differenziate con anomalie morfologiche. Può essere reversibile ma la cellula è “iniziata” (si trasforma in presenza o persistenza di un agente co-cancerogeno.

Displasia In base alla densità di cellule displastiche in un tessuto, la displasia si divide in: Lieve Moderata Grave Esempio: displasia dell'epitelio della cervice uterina CIN I, displasia lieve CIN II, displasia moderata CIN III, displasia grave

Carcinoma in situ Si usa tale termine per indicare un tipo di neoplasia maligna che, all'esame istologico, presenta cellule francamente maligne che, però, non vanno oltre la membrana basale o lo stroma. Caratteristica importante è che non possie la capacità infiltrante, ossia la possibilità di invadere i tessuti situati oltre la membrana basale, né quindi i vasi sanguigni, né i vasi linfatici

Alterazioni cellulari cancro Membrana cellulare Deficit comunicazioni intracellulari (gap junction) aumento risposta fattori di crescita Citoscheletro alterazioni actina alterazioni microtubuli Citoplasma riduzione del reticolo endoplasmatico riduzione dei mitocondri Nucleo deformato e ingrandito iperpigmentato rottura cromosomi, delezioni, translocazioni Anaplasia Perdita delle normale caratteristica di cellula differenziata. Il tessuto anaplastico è scarsamente differenziato e presenta un'alterazione nei rapporti anatomici e vascolari. L'anaplasia è caratteristica dei tumori maligni.

1) Fase iniziale cancro In questa fase la neoplasia rimane localizzata e le sue cellule continuano a riprodursi formando una massa. La massa può esercitare un effetto meccanico sulle cellule circostanti, bloccando l’irrorazione ematica e determinandone la morte

2) Infiltrazione locale cancro Si verifica l’invasione dei tessuti circostanti. Si riconoscono almeno 5 tappe: Moltiplicazione cellulare Pressione meccanica con avanzamento della neoplasia attraverso le linee di minor resistenza Lisi cellule circostanti aggancio alla membrana basale attraverso recettori per la laminina produzione di collagenasi e proteasi Deregulation dei recettori di adesione delle cellule neoplastiche Aumento motilità cellule neoplastiche Produzione di fattori chemiotattici Formazione di “pseudopodia”

3) Metastatizzazione cancro Disseminazione di un processo neoplastico dalla sua sede di origine ad altri organi. Deriva dalla colonizzazione da parte di cellule neoplastiche di uno o più organi o tessuti diversi dall’area in cui si è sviluppato il cancro. Invasione della membrana vasale e della parete dei vasidiffusione per via ematicaarresto in un circolo capillareproduzione di un cappuccio protettivo di fibrina, piastrine e fattori di coagulazione (viene eluso il sistema immunitario)infiltrazione dei vasi e degli spazi interstiziali del parenchima invaso

3) Metastatizzazione cancro Vie di diffusione cancro Per contiguità Per via celomatica (cavità peritoneale, pleurica, ovarica) Per via linfatica (carcinomi…) Per via ematica (sarcomi…) Per via canalicolare (dotti ghiandolari) Per via perineurale (adenok pancreas)

3) Metastatizzazione cancro Stadiazione TNM Il sistema TNM è il modo, universalmente accettato, per definire l’estensione di un tumore e si basa sulla valutazione di tre elementi T: estensione del tumore primitivo N: assenza o presenza e estensione di metastasi ai linfonodi regionali M: assenza o presenza di metastasi a distanza L’aggiunta di numeri a queste 3 componenti indica l’estensione del tumore, cioè T0, T1,T2,T3,T4 N0,N1,N2,N3, M0,M1

Segni e sintomi cancro In linea generale più precoce è la diagnosi, più favorevole è la prognosi. Possibili diversi scenari: Riscontri sospetti a esame clinico di routine, rx, ecografia, esami ematochimici Sviluppo di precoci sintomi, segni (cancer’s seven warning signs) Esordio con segni clinici avanzati, quali Astenia Cachessia Dolore Anemia Trombocitopenia, anemia Febbre

Cancer's seven warning signs C change in bowel or bladder habit (colon cancer) A a sore that doesn't heal on skin or on mouth U unusual bleeding or discharge from rectum, bladder, or vagina T thickening or lump in the breast tissue I indigestion or difficulty swallowing O obvious changes in a wart or mole (skin cancer) N nagging cough or hoarseness (lung or throat cancer) American Cancer Society

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