Lettura e commento di un articolo su uno studio di efficacia Elementi di Epidemiologia Clinica Lettura e commento di un articolo su uno studio di efficacia Angelo Cavicchi Medico di Famiglia Voghiera (Ferrara)

L’osservazione della realtà Il caso di Nadia

LA RAGIONE E L’ OSSERVAZIONE SONO DUE STRUMENTI NATURALI DELL’UOMO PER INDAGARE LA REALTA’ L’USO DELLA RAGIONE E’ CONSEGUENTE ALL’USO DELLA OSSERVAZIONE ( RAGIONE COME APERTURA ALLA REALTA’ ) SE LA RAGIONE E’ USATA INDIPENDENTEMENTE DALLA OSSERVAZIONE, VI E’ IL PRIMATO DEL MODELLO RISPETTO INTERPRETAZIONE DELLA REALTA’ (RAGIONE COME MISURA DELLA REALTA’)

… Osservare è meno facile che ragionare. ... Ci siamo confinati nelle astrazioni anziché andare incontro alla realtà concreta. [ …] Forse la pigrizia naturale dell’ uomo gli suggerisce la semplicità dell’ astratto anziché la complessità del concreto. E’ meno arduo salmodiare le formule o sonnecchiare sui principi che cercare laboriosamente come sono fatte e quale sia il metodo per servirsene. … Osservare è meno facile che ragionare. E’ risaputo che scarse osservazioni e molti ragionamenti sono causa di errore. Molta osservazione e poco ragionamento conducono alla verità. […] … La nostra è un’ epoca di ideologie, nella quale invece di imparare dalla realtà in tutti i suoi dati, si cerca di manipolare la realtà, secondo la coerenza di uno schema fabbricato dall’ intelletto.[…] ( Alexis Carrel 1873-1944, premio Nobel per la Medicina1912 )

Molta osservazione…… IL METODO INDUTTIVO “…Tutta l’ arte della medicina sta nella osservazione … Osservate, memorizzate, collocate al giusto posto, comunicate. Usate i vostri cinque sensi. Imparate a vedere, udire, toccare… Non lasciate che le vostre concezioni delle malattie vengano da parole udite o lette. Guardate e poi ragionate, ma per primo guardate… sir William Osler “… Mi sia permesso di entrare nel dettaglio della mia scoperta. Vedrete che non è il risultato di un lungo ragionamento, ma di una semplice osservazione…” Charles Robert Richet, premio Nobel 1913 “… Ogni scoperta consiste nelL’osservare ciò che tutti hanno visto e nel pensare ciò a cui nessuno ha mai pensato… “ Albert Szent-Gyorgyi, premio Nobel 1937

L’apertura alla realtà è una dote o un metodo? E’ un metodo. Lasciarsi guidare da ciò che si vede della realtà secondo la totalità dei suoi fattori (apertura), e non da ciò che si crede di dover trovare (preconcetto) , confidando che vale la pena ricercare perché esiste nella realtà qualcosa che ci sorprende e ci richiama a qualcosa di altro.

Sempre caro mi fu quest’ermo colle e questa siepe che da tanta parte dell’ultimo orizzonte il guardo esclude. Ma sedendo e mirando, interminati spazi di là da quella, e sovrumani silenzi, e profondissima quïete io nel pensier mi fingo; ove per poco il cor non si spaura. E come il vento odo stormir tra queste piante, io quello infinito silenzio a questa voce vo comparando: e mi sovvien l’eterno, e le morte stagioni e la presente e viva, e il suon di lei: Così tra questa immensità s’annega il pensier mio: e il naufragar m’è dolce in questo mare. Giacomo Leopardi

LOGICA OSSERVAZIONALE LOGICA INDUTTIVA Affermare in base a numerose osservazioni LOGICA OSSERVAZIONALE Osservazione: gli ipertesi hanno molti eventi cardiovascolari Logica: la ipertensione aumenta il rischio cardiovascolare

LOGICA LOGICA DEDUTTIVA LOGICA SPERIMENTALE Affermare in base al risultato di una indagine: LOGICA SPERIMENTALE Ipotesi: gli ipertesi trattati con risultato hanno un rischio cardiovascolare più basso rispetto ai non trattati o ai refrattari al trattamento Logica: la riduzione della pressione arteriosa abbassa il rischio cardiovascolare

PER LA DIMOSTRAZIONE DI UNA IPOTESI METODO INDUTTIVO La dimostrazione della ipotesi con questo metodo prevede una serie sistematica di osservazioni per verificare se il fenomeno si verifichi sempre. Semplice Incline all’ errore per l’ affermazione del conseguente: “post hoc ergo propter hoc” Il gallo canta ogni mattina prima del sorgere del sole Il sole sorge ogni mattino Il canto del gallo fa nascere il sole

PER LA DIMOSTRAZIONE DI UNA IPOTESI METODO DEDUTTIVO La dimostrazione della ipotesi con questo metodo prevede una modifica artificiale della realtà ( occorre effettuare un esperimento alterando artificialmente la realtà, attraverso regole definite) Tecnicamente complesso Incline all’errore per le difficoltà nell’esecuzione si tira il collo al gallo e si verifica se il sole continua a sorgere.

STRUMENTI EPIDEMIOLOGICI PER LA DIMOSTRAZIONE DELLA IPOTESI STUDI ANALITICI ( Osservazionali) TRASVERSALI (studi di Prevalenza) LONGITUDINALI ( studi di Prevalenza ed Incidenza) Studi di Coorte Studi Caso-Controllo STUDI SPERIMENTALI Sperimentazioni Cliniche Controllate (RCT): (studi di efficacia )

STUDIO ANALITICO TRASVERSALE Presente

STUDIO ANALITICO LONGITUDINALE (prostettico) Presente COORTE COORTE Futuro

STUDIO ANALITICO LONGITUDINALE (retrospettivo) Presente Sani Passato

STUDIO SPERIMENTALE Sperimentazioni Cliniche Controllate Presente Futuro

LE REGOLE SOSTANZIALI DEGLI RCT a) SPERIMENTAZIONE Test prospettico valutazione nel tempo con intervento modificazione artificiale di esito incerto potenzialmente utile (altri menti non etico) su una ipotesi sulla base di effetti ipotizzati con una attesa beneficio clinico di rapporti causali per esistenza rapporto causa/effetto clinicamente rilevanti con ricadute importanti statisticamente significativi da accertare con il beneficio del dubbio

LE REGOLE SOSTANZIALI DEGLI RCT b) CLINICA Volto a verificare la efficacia di un intervento … “Capacità di modificare la storia naturale di una malattia o lo stato di salute di un individuo” (Cochrane 78) EFFICACIA TEORICA (efficacy): Capacità di un intervento di raggiungere un determinato obbiettivo in ideali di assistenza EFFICACIA PRATICA (effectiveness) Capacità di un intervento di raggiungere uno specifico obbiettivo in condizioni normali di assistenza

LE REGOLE SOSTANZIALI DEGLI RCT c) CONTROLLATA Caratterizzata dalla presenza di un gruppo di CONTROLLO ( non trattato o soggetto al trattamento considerato migliore al momento)

GLI STRUMENTI FORMALI DEGLI RCT Due gruppi di pazienti comparabili nelle caratteristiche di base rappresentativi della popolazione su cui verificare nel tempo la efficacia del trattamento in sperimentazione rispetto a quello di riferimento

1) RANDOMIZZAZIONE Ottenere due gruppi di soggetti (trattato e controllo) sovrapponibili per variabili note e non note, capaci di influenzare l’ evoluzione della malattia. E’ necessario affidarsi alla casualità La randomizzazione è una casualità formalizzata che rende la causalità dei risultati probabile (Marchioli- Tognoni 1994)

Trattamento sperimentale Trattamento di controllo POPOLAZIONE Fattori ambientali, genetica, fattori di rischio, patologie concomitanti, altri trattamenti RANDOMIZZAZIONE Trattamento sperimentale Trattamento di controllo

2) RAPPRESENTATIVITA’ DEL CAMPIONE Posta una popolazione in esame, la rappresentatività del campione in studio rispetto ad essa si ottiene: a) Dalla modalità di selezione (nel campione devono essere rappresentate tutte le categorie di pazienti della popolazione di riferimento) b) Dalla riproducibilità ed accuratezza dei criteri di determinazione del problema in oggetto, anche in rapporto ai suoi gradi di gravità Il campione è rappresentativo solo della popolazione a cui si riferisce, pertanto i risultati dello studio saranno estrapolabili solo su pazienti simili ai reclutati

ASSEGNAZIONE (RANDOMIZZAZIONE POPOLAZIONE DI RIFERIMENTO POPOLAZIONE SPERIMENTALE PARTECIPAZIONE AL PROGRAMMA ASSEGNAZIONE (RANDOMIZZAZIONE GRUPPO DI TRATTAMENTO GRUPPO DI CONTROLLO VALUTAZIONE

N Engl J Med. 1989 Dec 28;321(26):1825-8. N Engl J Med. 1989 Jul 20;321(3):183-5. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group.

Beta-carotene placebo Beta-carotene placebo PHYSICIANS' HEALTH STUDY Randomization Scheme 22,071 Randomized 11,037 Aspirin 11,037 Aspirin placebo 5,517 Beta-carotene 5,520 Beta-carotene placebo 5,519 Beta-carotene 5,515 Beta-carotene placebo

PHYSICIANS HEALTH STUDY POPOLAZIONE DI RIFERIMENTO 261.248 Lettere di invito 112.528 Rispondono 59.285 Disponibili a partecipare Esclusi 26.062 33.223 Fase di “run in” Esclusi 11.152 22.071 Randomizzazione (meno del 10% dei selezionati) 11.035 Trattamento con ASA 11.035 Placebo

PHYSICIANS' HEALTH STUDY I Baseline Characteristics Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL (n = 5,517) (n = 5,520) (n = 5,519) (n = 5,515) Demographic Mean age (years) 53.2±9.5 53.3±9.6 53.2±9.5 53.2±9.5 Geographic region Northeast 27.8 27.9 27.3 28.8 Midwest 22.4 21.9 22.1 20.3 South or Southwest 26.8 26.1 27.0 27.9 Mountain or Far West 22.0 23.3 22.8 22.1 Other 1.0 0.9 0.7 0.9

Baseline Characteristics PHYSICIANS' HEALTH STUDY I Baseline Characteristics Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL Medical history Reported hypertension 11.8 11.8 12.4 11.5 Mean systolic BP 126.0±11.9 126.3±12.1 126.1±11.7 126.1±11.7 Mean diastolic BP 78.8±7.6 78.9±7.5 78.9±7.5 78.7±7.5 High cholesterol 7.9 7.5 8.0 8.0 Mean cholesterol mg/dl) 211.7±43.9 212.3±45.0 212.7±46.5 211.4±44.8 Diabetes mellitus 2.1 2.5 2.2 2.2 Mean BMI 24.9±3.1 24.9±3.0 24.9±3.0 24.9±3.0 Overweight 13.5 14.0 13.6 13.6 History of angina pectoris 1.2 1.4 1.1 1.2 Parental history of Ml 12.7 13.3 12.7 13.6

PHYSICIANS' HEALTH STUDY I Baseline Characteristics Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL Health habits Cigarette smoking Never 49.8 48.8 49.6 50.1 Past only 39.3 40.1 39.1 39.0 Current 10.9 11.1 11.4 10.9 Mean cigarettes/day 21.7±13.0 22.1±12.9 22.4±13.7 22.8±13.5 <15 (of current smokers) 28.8 27.4 27.3 24.6 15-24 (of current smokers) 32.5 33.7 34.7 35.4 25+ (of current smokers) 38.7 38.8 37.9 40.0 Current cigar smoking 4.7 4.2 4.3 4.3 Current pipe smoking 8.8 7.7 8.2 8.0

PHYSICIANS' HEALTH STUDY I Baseline Characteristics Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL Health habits Alcohol use Mean drinks/week 3.5±3.2 3.5±3.2 3.5±3.2 3.5±3.3 Daily 24.8 24.9 24.7 25.2 Rarely or never 14.8 14.6 14.7 15.4 Exercise frequency Mean times/month 10.2±8.5 9.8±8.3 10.0±8.6 10.0±8.6 Rarely or never 12.8 14.2 14.0 13.5

This trial of aspirin for the primary prevention of cardiovascular disease demonstrates a conclusive reduction in the risk of myocardial infarction, but the evidence concerning stroke and total cardiovascular deaths remains inconclusive because of the inadequate numbers of physicians with these end points.

A che tipo di popolazione vanno applicati quei risultati? Medici Maschi Giovani con poche patologie Bassa prevalenza di FR (peso, ore di attività fisica, fumo, alcool, ecc) Attenti alla prevenzione Meticolosi nell’assumere il farmaco (per 8 anni) Al termine dello studio si ottenne meno di ¼ delle morti attese nel gruppo di controllo. La vera conclusione quindi sarebbe: condurre una vita sana (non fumare, non bere, fare attività motoria, ecc.) è il miglior intervento di prevenzione cardiovascolare e neoplastica.

3) DEFINIZIONE DEGLI ESITI a) STABILIRE A PRIORI GLI OBIETTIVI DELLO STUDIO PER RICONDURRE GLI ESITI A QUEGLI OBIETTIVI PRINCIPALI (mortalità totale, causa specifica, eventi non fatali). SECONDARI (O INTERMEDI) (riduzione di un evento causa secondariamente di mortalità) . HARD (solido) (di facile e sicura determinazione) . SOFT (sfumato) ( di valutazione meno sicura) b) STABILIRE I CRITERI ESPLICITI PER LA LORO DETERMINAZIONE . RIPRODUCIBILITA’ (osservatori diversi o lo stesso osservatore in tempi diversi ottengono analoghi risultati con quei criteri . ACCURATEZZA ( capacità di individuare i veri positivi ed i veri negativi sul totale dei risultati) c) LO STUDIO DEVE RIPORTARE TUTTI GLI ESITI RICONDUCIBILI AL TRATTAMENTO d) IL TEMPO DI CONDUZIONE DELLO STUDIO DEVE ESSERE ADEGUATO ALLA EMERGENZA DEGLI ESITI

4) STUDIO CIECO/APERTO Nascondere al paziente (cecità semplice) o al medico ed al paziente (cecità doppia) la natura del trattamento effettuato. Gli studi in aperto è opportuno siano cechi alla rilevazione dei risultati (es. Gissi) Fonti di distorsione: . Contaminazione somministrazione accidentale del trattamento sperimentale al gruppo di controllo . Cointervento esecuzione di trattamenti addizionali nei due gruppi

5) POTENZA DELLO STUDIO Probabilità di vedere un effetto del trattamento quando questo esista, evitando un “falso negativo” Viene fissata arbitrariamente (80-90%: 1-beta %) E’ influenzata dalla numerosità del campione Errore del 2° tipo: accettare l’ ipotesi Ho ( i due trattamenti sono uguali) quando invece sono diversi (errore beta)

6) SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA Probabilità che la differenza osservata nei due trattamenti sia legata al caso. Per probabilità <5% (p<0.05) o <1% (p<0.01) la differenza viene detta statisticamente significativa e viene rigettata la ipotesi nulla Ho (H0: i due trattamenti sono uguali) Viene fissata arbitrariamente (5% o 1% , indicata con “p”) Errore del 1° tipo: rigettare la H0 (la quale ipotizza che i due trattamenti siano uguali) quando invece sono uguali veramente: la probabilità di commettere tale errore è legata al “p” (errore alfa)

per variabili nominali X2 ( Chi quadrato) La significatività statistica è calcolata con test statistici per variabili nominali X2 ( Chi quadrato) per variabili continue . a distribuzione normale : T di Student , analisi della varianza . a distribuzione non normale : test non parametrici ( Wilcoxon, Kruscall Wallis, Mann Witnei, K. Smirnov ecc.)

per variabili nominali X2 ( Chi quadrato) per variabili continue Analisi Statistica per variabili nominali X2 ( Chi quadrato) per variabili continue la distribuzione è Normale? St. Non Parametrica St. Parametrica SI NO I gruppi soni più di due? I gruppi soni più di due? SI SI NO NO ANOVA Sono indipendenti? Sono indipendenti? Krusskall-Wallis NO SI NO SI Test di K. Smirnov Mann Witnei Test di Wilcoxon t di Student per d. appaiati t di Student per d. indipendenti

7) DIMENSIONE DEL CAMPIONE La dimensione adeguata del campione si ricava da tabelle, in cui occorre precisare: la entità della differenza attesa fra i due trattamenti (trattamento sperimentale contro trattamento di controllo) il valore di alfa (posto dagli sperimentatori) la potenza dello studio (1-beta%) (posto dagli sperimentatori)

Potenza dello studio (1-beta) L’ unico modo per aumentare potenza senza ridurre la significatività o viceversa, stante una differenza reale nei trattamenti è aumentare le dimensioni del campione. Valore della significatività statistica Numerosità del campione

Esempio Una malattia produce il 5% di esiti all’anno Si dispone di un nuovo trattamento maggiormente efficace del 20% Si programma uno studio sperimentale in 3 anni (attesa di 15% di esiti nei controlli) Si pone p = 0.05 ; potenza dello studio = 80% Ricavo il numero dei pazienti randomizzabili Ricavo il numero dei casi attesi nei sottoposti al trattamento (attesi nei controlli – 20%)

% eventi attesi nel gruppo di controllo Cause ed effetti in medicina (Marchioli e Tognoni, Il pensiero Sc. Ed. 1994) Tabella 1: potenza di un trial su un trattamento capace di ridurre gli eventi del 10%, in funzione della percentuale di eventi attesi nel gruppo di controllo (p=0.05)* % eventi attesi nel gruppo di controllo Potenza 10% 20% 30% 95% 2335 (44694) 1999 (19994) 1765 (11760) 90% 1805 (36100) 1615 (16148) 1425 (9500) 80% 1358 (27160) 1215 (12150) 1072 (7146) 50% 653 (13064) 584 (5844) 516 (3438) Tabella 2: potenza di un trial su un trattamento capace di ridurre gli eventi del 20%, in funzione della percentuale degli eventi attesi nel gruppo di controllo (p=0.05)* Potenza 10% 20% 30% 95% 429 (10634) 478 (4384) 425 (2834) 90% 1805 (8590) 386 (3864) 343 (2290) 80% 323 (6462) 291 (2908) 258 (1724) 50% 155 (3110) 140 (1398) 124 (828) *Numero di eventi nel gruppo di controllo e numero totale di soggetti (tra parentesi) che dovrebbero essere randomizzati in un trial per ottenere tali eventi nel gruppo di controllo

Cause ed effetti in medicina (Marchioli e Tognoni, Il pensiero Sc. Ed Tabella 3: potenza di un trial su un trattamento capace diridurre gli eventi del 30%, in funzione della percentuale degli eventi attesi nel gruppo di controllo (p=0.05)* % eventi attesi nel gruppo di controllo Potenza 10% 20% 30% 95% 224 (4480) 202 (2026) 181 (1206) 90% 181 (3620) 164 (1636) 146 (974) 80% 136 (2722) 124 (1230) 110 (734) 50% 65 (1310) 59 (598) 53 (352) * Numero di eventi nel gruppo di controllo e numero totale di soggetti (fra parentesi) che dovrebbero essere randomizzati in un trial per ottenere tali eventi nel gruppo di controllo

8) RILEVANZA CLINICA Importanza della differenza rilevata negli esiti fra il gruppo dei trattati ed i controlli tale da indurre una modifica nella pratica clinica non tutte le differenze di esito statisticamente significative possono essere clinicamente rilevanti la rilevanza clinica può essere tale che in assenza di significatività statistica delle differenze di esito si possa ripetere la ricerca con un altro metodo (aumento del campione)

9) ANALISI FINALE Il numero di pazienti inclusi deve essere uguale a quello dei risultati Gli esiti clinici devono essere tutti espressi, compresi quelli indicanti disabilità o riduzione di qualità della vita anche dei pazienti usciti dallo studio Gli esiti clinici dei soggetti mancanti, se non descritti, devono essere considerati ricalcolando la significatività - attribuendo un esito negativo ai mancanti del gruppo favorevole - ed un esito positivo ai mancanti del gruppo sfavorevole

Devono essere indicate le misure di dispersione Deviazione Standard (DS): misura della dispersione dei valori originali: nella distribuzione normale il 95% dei valori è compreso fra media +/- 1.96 DS Errore Standard (ES): misura non la variabilità delle osservazioni ma la precisione con cui la media del campione stima la media vera della popolazione (Deviazione Standard della distribuzione campionaria delle medie) Limiti di confidenza (IC) :intervallo che con una certa probabilità contiene la differenza reale, quella che ci si potrebbe aspettare nel caso in cui il campione comprendesse l’intera popolazione di riferimento

10) CONSENSO INFORMATO Codice di Norimberga, agosto 1947 Helsinki: 18° assemblea di World Medical Association, 1964 “… il medico dovrà ottenere dal paziente il consenso liberamente … … il consenso dovrà essere di regola scritto … … il ricercatore deve rispettare il diritto di ciascun individuo di salvaguardare la propria integrità individuale … …. È richiesto un comitato indipendente che valuti il protocollo della sperimentazione … “

quanto è cosciente il paziente? Problemi: quanto è cosciente il paziente? Esempio: gruppo di sperimentazioni effettuate in Africa, Thailandia e Repubblica Dominicana tese a valutare l’ efficacia di nuovi farmaci antivirali nel prevenire la trasmissione da madre a figlio di HIV. Tipo di trial: studio in doppio cieco (controllo con placebo). Finanziatori: CDC Atlanta; National Institute of Health USA. Critiche: New Eng Jour. Of Med 337 (1997); 335 (19969 esiste un fine “buono a priori” nei procedimenti medici (sperimentali e non)? Occorre definire che cosa sia il “bene” per quel paziente ed il “bene comune”; occorre conoscere e concordare sui fattori costitutivi biologici e non solo, della natura umana. … Non vi è possibilità di Etica a prescindere dalla Ontologia…” Cesana 2000

11) ETICITA’ Un comportamento medico è etico quando rispetta il soggetto su cui agisce e promuove il suo bene, anche quando la persona non è consapevole ETICA DELLE ASPETTATIVE: una sperimentazione è etica se esiste il dubbio fondato che il nuovo trattamento possa essere più efficace di quello normalmente utilizzato ETICA DEI RISULTATI : i risultati sono etici se ricercati ed ottenuti per problemi clinicamente rilevanti ETICA DEGLI SPERIMENTATORI : “ … la falsificazione dei dati, l’ analisi scorretta, la presentazione non obbiettiva dei risultati, il ritardo nella comunicazione dei risultati sfavorevoli influiscono sulla eticità della ricerca …” ( Marchioli e Tognoni, 1994) Cesana 2000

IL MEDICO DI MEDICINA GENERALE DI FRONTE ALLA RICERCA COME “REGISTA/ATTORE” In prima persona identifica il problema, conduce lo studio, giunge a conclusioni COME “ATTORE” per indagini complesse che richiedono . competenza che vanno oltre la sua cultura ed attività . strutture dove queste vengano progettate e guidate COME UTILIZZATORE lettore critico ed utilizzatore di esperienze altrui