TALASSEMIE (ANEMIA MEDITERRANEA)

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Transcript della presentazione:

TALASSEMIE (ANEMIA MEDITERRANEA) Difetti genetici della sintesi di una o più catene globiniche normali Inadeguata produzione di emoglobina Anemia ipocromica-microcitica Sintesi bilanciata di catene globiniche, precipitazione di tetrameri instabili Eritropoiesi inefficace ed emolisi Istituto “Seragnoli”-Bologna

EMOGLOBINOPATIE Difetti genetici della sintesi emoglobinica con produzione di catene peptidiche anomale nella sequenza aminoacidica (sostituzione, perdita o aggiunta di aminoacidi) Differenti genotipi e fenotipi: HbS (anemia falciforme), HbC, HbH, metaemoglobinopatie, Hb con ridotta o aumentata affinità per O2 Istituto “Seragnoli”-Bologna

DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA DELLE TALASSEMIE E DELLE EMOGLOBINOPATIE Istituto “Seragnoli”-Bologna

ONTOGENESI DELL’EMOGLOBINA E SEDI DI PRODUZIONE Cromos.16 Cromos.11 Istituto “Seragnoli”-Bologna

TIPI DI EMOGLOBINA NELL’ADULTO NORMALE COMPOSIZIONE HbA (96-97) 22 HbA2(2-3) 22 HbF(0-1) 22 Istituto “Seragnoli”-Bologna

MECCANISMI MOLECOLARI CHE PRODUCONO LE TALASSEMIE Delezione genica (per lo più  Tal) Mutazione della regione “promoter” Anomalie dello splicing Mutazione del segnale di poliadenilazione Interruzione prematura (Mutazione non senso e frameshift) Emoglobine instabili 1 2 1 3 3 4 5 6 Istituto “Seragnoli”-Bologna

ETEROGENEITA’ DELLE  TALASSEMIE DIFFERENTI DIFETTI MOLECOLARI DIFFERENTI ALLELI DIFFERENTI GENOTIPI DIFFERENTI FENOTIPI Istituto “Seragnoli”-Bologna

TRASMISSIONE DELLA BETA TALASSEMIA 25% 50% 50% Portatore asintomatico Normale Malato Istituto “Seragnoli”-Bologna

STATI CLINICO-EMATOLOGICI DELLA  TALASSEMIA PORTATORE “ASINTOMATICO” - TALASSEMIA MINOR o MINIMA (MICROCITEMIA) TALASSEMIA INTERMEDIA TALASSEMIA MAIOR (MORBO DI COOLEY) Istituto “Seragnoli”-Bologna

TALASSEMIA MINOR eterozigosi “Anemia” più frequente in Italia, con tipica diffusione in alcune zone (Italia meridionale, isole e zone del delta padano) Ridotta sintesi di catene  Diagnosi per lo più casuale, raramente moderati sintomi anemia dipendenti Importanza della diagnosi a scopo eugenetico Istituto “Seragnoli”-Bologna

EMOCROMO TALASSEMIA MINOR-MINIMA Eterozigosi Hb g/dL 15.0 10-15 NORMALE  TALASSEMIA MINOR-MINIMA Hb g/dL 15.0 10-15 Eritrociti x 106/L 5.000.000 6.000.000 HCT (%) 45 35 MCV (3) 90 60 Elettroforesi Hb Hb A2 < 3% Hb A2  3% Istituto “Seragnoli”-Bologna

PRINCIPALI GENOTIPI E FENOTIPI EMOGLOBINICI NELLA  TALASSEMIA MAIOR (MORBO DI COOLEY) GENOTIPO HB FENOTIPO HB Omozigosi  tal 0 Prevalenza HbF HbA2 aumentata HbA assente Omozigosi  tal + HbA presente Omozigosi -tal 0 Solo HbF Omozigosi Hb Lepore HbF + Hb Lepore Doppia eterozigosi per i difetti su elencati Variabile (sempre prevalente HbF) Istituto “Seragnoli”-Bologna

PATOGENESI DELL’ANEMIA NEL MORBO DI COOLEY Anemia grave per ridotta o assente sintesi delle catene globiniche  e quindi di HbA Le catene  in eccesso precipitano nei precursori eritroidi causando eritroblastolisi endomidollare e ridotta sopravvivenza degli eritrociti circolanti Istituto “Seragnoli”-Bologna

CLINICA DEL MORBO DI COOLEY ANEMIA Rilievo, in genere entro i primi sei mesi di vita, di grave anemia con: Pallore-colorito itterico Splenomegalia: per iperplasia della polpa rossa secondaria all’esaltata eritrocateresi Epatomegalia: per persistenza post fetale di mielopoiesi extramidollare e per alterazioni del circolo epato-splenico Insufficienza cardiaca Ritardato sviluppo somatico e sessuale Istituto “Seragnoli”-Bologna

CLINICA DEL MORBO DI COOLEY Epato-splenomegalia ingravescenti Istituto “Seragnoli”-Bologna

CLINICA DEL MORBO DI COOLEY ALTERAZIONI OSSEE Secondarie all’iperplasia del tessuto emopoietico nelle ossa spugnose Alterazioni caratteristiche: facies simil-asiatica Alterazioni radiologiche caratteristiche (per es. cranio a spazzola, osteoporosi) Deformità articolari e prematura fusione delle epifisi Istituto “Seragnoli”-Bologna

CLINICA DEL MORBO DI COOLEY Deformazioni facciali Istituto “Seragnoli”-Bologna

CLINICA DEL MORBO DI COOLEY SOVRACCARICO DI FERRO Per: Aumentato assorbimento di ferro Carico emotrasfusionale I sintomi si sviluppano soprattutto con l’età Organi bersaglio: fegato, cuore, ghiandole endocrine (pancreas, paratiroidi, gonadi, ipofisi, tiroide) Quadri clinici più invalidanti: insufficienza cardiaca, diabete, cirrosi epatica Istituto “Seragnoli”-Bologna

CLINICA DEL MORBO DI COOLEY Cardiomegalia in paziente con Morbo di Cooley e sovraccarico marziale Sezioni post mortem di miocardio con depositi di ferro Istituto “Seragnoli”-Bologna

LABORATORIO NEL MORBO DI COOLEY Severa anemia (4-6 g/dL), ipocromica, microcitica, con marcata anisopoichilocitosi (schistociti, dacriociti e forme bizzarre) ed emazie a bersaglio Presenza di eritroblasti ortocromatici nel sangue periferico Leucociti e piastrine normali o ridotti per sequestro splenico Mielobiopsia: iperplasia eritroblastica con eritropoiesi inefficace, aumento ferro emosiderinico Prevalenza di HbF (pone la diagnosi definitiva) Iperbilirubinemia indiretta (4-8 mg/100 ml) LDH aumentato Sideremia e ferritinemia aumentate Istituto “Seragnoli”-Bologna

Istituto “Seragnoli”-Bologna

TERAPIA DEL MORBO DI COOLEY Terapia trasfusionale (target: Hb > 10.5-11 g/dL) Terapia chelante del ferro: desferrioxamina e chelanti orali Splenectomia Trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche Terapia genica ? Istituto “Seragnoli”-Bologna

TRAGUARDO DELLA TERAPIA TRASFUSIONALE Attività normale Accrescimento normale Riduzione iperplasia midollare prevenzione delle alterazioni scheletriche Riduzione dell’ipervolemia minor sovraccarico cardiaco Riduzione della splenomegalia e del conseguente ipersplenismo Istituto “Seragnoli”-Bologna

PREVENZIONE DEL MORBO DI COOLEY Diagnosi delle condizioni di eterozigosi Educazione Diagnosi prenatale Istituto “Seragnoli”-Bologna

 TALASSEMIA INTERMEDIA Omozigosi per difetti minori Doppie eterozigosi Minor difetto sintesi Hb Meno eritropoiesi inefficace Minor necessità di terapia trasfusionale Meno complicazioni

TALASSEMIE Diffuse prevalentemente nel Sud-Est asiatico Quadri clinico-ematologici variabili a seconda del grado di riduzione nella produzione delle catene  Se mancano 1-2 geni : quadro clinico sovrapponibile a  talassemia minor. Hb Bart (4)alla nascita 5-10%, Hb normale in età adulta (diagnosi di esclusione) Se mancano 3-4 geni : idrope fetale (80% Hb Bart): incompatibile con la vita malattia da HbH (4). Severa anemia ipocromica, microcitica, con componente emolitica, splenomegalia. Istituto “Seragnoli”-Bologna

DIFFERENTI TIPI DI  TALASSEMIE Istituto “Seragnoli”-Bologna

Malattia da HbH: reticolociti e eritrociti con aggregati di catene  Talassemia : Ipocromia, microcitosi, cellule bersaglio e poichilocitosi Istituto “Seragnoli”-Bologna

ANEMIA FALCIFORME HbS: sostituzione nell’aminoacido 6 delle catene  acido glutamico valina Le molecole di Hb in condizioni di de-ossigenazione polimerizzano e precipitano nell’eritrocita, deformandolo a forma di falce Sintomi clinici prevalentemente in caso di omozigosi legati a : Anemia emolitica cronica Asplenia (infarti splenici) Fenomeni vaso-occlusivi piccoli e grossi vasi (crisi dolorose, danno d’organo). Causa più importante di morbidità e mortalità. Diagnosi microscopica e con elettroforesi Hb Terapia delle crisi dolorose, ipertrasfusionale e citotossici (idrossiurea) Istituto “Seragnoli”-Bologna

STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO IN ANEMIA FALCIFORME Istituto “Seragnoli”-Bologna