GESTIONE DIAGNOSTICO-TERAPEUTICA DEL PAZIENTE CON (sospetta) DISLIPIDEMIA FAMILIARE Seconda parte Marco Bucci

Percorso diagnostico In caso di ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia:  Sospettare una Ipercolesterolemia Familiare (FH) Abbastanza comune (1:500) nella forma eterozigote (HeFH), rara nella forma omozigote (HoFH). Si trasmette con carattere autosomico dominante ed è dovuta a deficit genetici, alcuni (LDL-R, PCSK9, Apo-B) ben identificati. La diagnosi parte comunque dalla ricerca di criteri clinici (CT, LDL-C circa 2x UNL, sia nel probando che nei familiari, associato a familiarità per eventi CV precoci) che eventualmente (specie se score alto) potranno essere confermati o supportati da un’indagine genetica. L’aumento di LDL-C è dovuto ad un suo ridotto catabolismo a causa di una ridotta presenza del recettore LDL-R. L’LDL-C in eccesso si deposita sulla parete delle arterie ed aumenta significativamente il rischio CV. Balance of Benefits to Risks May Be Less Favorable in the Elderly Because of the great burden of coronary atherosclerosis in the elderly, the absolute, short-term (eg, 10 years) risk of CAD is highest in this age group. Tradotto e adattato da:Atherosclerosis 2011; 2175:S1-S44

Percorso diagnostico In caso di ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia: Confermare anamnesi familiare (ipercolesterolemia nei parenti di 1° e 2° grado), eventi cardio-cerebrovascolari in età precoce [< 50 aa M, < 60 aa F]) Escludere forme secondarie (TSH, indici di colestasi, anoressia nervosa) Ricercare eventuali segni clinici (xantomi tendinei, tuberosi, arco corneale in età <45 aa) Escludere forme poligeniche Utilizzare uno score per la conferma diagnostica (diagnosi clinica, di probabilità; se score elevato valutare screening genetico) Balance of Benefits to Risks May Be Less Favorable in the Elderly Because of the great burden of coronary atherosclerosis in the elderly, the absolute, short-term (eg, 10 years) risk of CAD is highest in this age group.

Algoritmi diagnostici 1/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? NO Valori solo moderatamente elevati del solo colesterolo totale (CT) sono spesso inquadrabili come forme poligeniche ipercolesterolemia poligenica

Algoritmi diagnostici 2/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? Xantomi? FH NO NO 50% parenti 1° grado con Xantomi CT >290 Infarto < 55 aa se M; < 60 aa se F SÌ Valori particolarmente elevati di CT ed LDL-C riscontrati anche nei parenti di 1°grado e associati a una anamnesi o a una familiarità per eventi CV precoci sono spesso inquadrabili come FH FH: ipercolesterolemia familiare

Inquadramento diagnostico di FH secondo nota 13 Tra le dislipidemie familiari che più frequentemente si associano ad un rischio aumentato di cardiopatia ischemica prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti (ADH1, ADH2, ADH3; geni affetti rispettivamente LDLR, APOB9CSK9), l’iperlipidemia familiare combinata (FCH; gene affetto non conosciuto), la disbetalipoproteinemia (gene affetto APOE) e le gravi iperchilomicronemie/ipertrigliceridemie (Geni affetti LPL, APOC2, APOA5, GP1HBP1, LMF1), l’ipercolesterolemia da difetto della proteina ARH (gene affetto LDLRAP1) e la sitosterolemia (gene affetto ABCG5/ABCG8). In tutti questi pazienti l’obiettivo primario della terapia è di portare la colesterolemia a valori più bassi possibile.

Inquadramento diagnostico di FH secondo nota 13

Percorso diagnostico Dutch Lipid Score Balance of Benefits to Risks May Be Less Favorable in the Elderly Because of the great burden of coronary atherosclerosis in the elderly, the absolute, short-term (eg, 10 years) risk of CAD is highest in this age group.

Algoritmi diagnostici 3/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? Xantomi? NO NO 50% parenti 1° grado con Xantomi CT >290 Infarto < 60aa. Valori di CT ed TG solo moderatamente elevati ma riscontrati anche in parenti di 1° grado e associati a una anamnesi o a una familiarità per eventi CV precoci e ad alti livelli di Apo-B sono spesso inquadrabili come FCH. NO variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare (50% iperTG o iper mista) Apo B >120 mg/dL e MAP <50aa FCH SÌ FCH: ipercolesterolemia familiare combinata (fenotipo prevalentemente ipercolesterolemico) MAP = Mal. Aterosclerotica Precoce

Algoritmi diagnostici 3/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? Xantomi? NO NO 50% parenti 1° grado con Xantomi CT >290 Infarto < 60aa. Caratteristica è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi in cui prevale l’ipercolesterolemia, l’ipertrigliceridemia e casi in cui sono presenti entrambe. NO variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare (50% iperTG o iper mista) Apo B >120 mg/dL e MAP <50aa FCH SÌ FCH: ipercolesterolemia familiare combinata (fenotipo prevalentemente ipercolesterolemico) MAP = Mal. Aterosclerotica Precoce

Algoritmi diagnostici 4/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? Xantomi? NO NO 50% parenti 1° grado con Xantomi CT >290 Infarto < 60aa. NO variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare (50% iperTG o iper mista) Apo B >120 mg/dL e MV <50aa NO ipercolesterolemia poligenica

Percorso diagnostico Se ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia:  sospettare una Ipercolesterolemia Familiare Combinata (CFH) Condizione comune (1:100), che aumenta significativamente il RCV In essa alterazioni genetiche si combinano a fattori ambientali determinando una significativa e caratteristica variabilità fenotipica inter- ed intra-individuale. Può essere facilmente confusa con la sindrome metabolica, l’individuazione di eventuali alterazioni genetiche alla base aiuterà in futuro una sua più corretta definizione diagnostica. Al momento, la diagnosi è prevalentemente clinica, basata sulla presenza (attuale o anamnestica), sia nel probando che nei suoi familiari, CT, TG e Apo-B (quest’ultimo patognomonico), associato a familiarità per eventi CV precoci. Balance of Benefits to Risks May Be Less Favorable in the Elderly Because of the great burden of coronary atherosclerosis in the elderly, the absolute, short-term (eg, 10 years) risk of CAD is highest in this age group. Tradotto e adattato da:Atherosclerosis 2011; 2175:S1-S44

Percorso diagnostico Se ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia: Escludere forme secondarie (TSH, indici di colestasi, NIDDM, farmaci concomitanti…) (Escludere disbetalipoproteinemia tipo III) Escludere sindrome metabolica Ricercare dislipidemia mista in altri familiari Indagare su eventi CV precoci in altri familiari Ricercare eventuali segni clinici (xantomi e/o xantelasmi) Valutare livelli di Apo-B (se > 120 mg/dL) anche nei familiari Balance of Benefits to Risks May Be Less Favorable in the Elderly Because of the great burden of coronary atherosclerosis in the elderly, the absolute, short-term (eg, 10 years) risk of CAD is highest in this age group.

Algoritmi diagnostici 5/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT < 200 TG > 450 TG > 200 < 450 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT > 290 (LDL > 190) NO dislipidemie secondarie? Xantomi tuberosi o palmari Ripete Profilo lipidico completo polimorfismo apoE CT e TG > 400-500 se Apo E2/E2 HLP tipo III HLP: iperlipidemia “Disbetalipoproteinemia”

Algoritmi diagnostici 6/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT < 200 TG > 450 TG > 200 < 450 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT > 290 (LDL > 190) NO dislipidemie secondarie? Xantomi tuberosi o t-reattivi NO presenza di: iperglicemia obesità centrale ipertensione basso HDL iper-TG SI polimorfismo apoE sindrome metabolica se Apo E2/E2 HLP tipo III

Algoritmi diagnostici 7/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT < 200 TG > 450 TG > 200 < 450 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT > 290 (LDL > 190) NO dislipidemie secondarie? Xantomi tuberosi o t-reattivi NO presenza di: iperglicemia obesità centrale ipertensione basso HDL iper-TG variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare (50% iperTG o iper mista) Apo B>120 mg/dL e MV <50aa NO SI polimorfismo apoE FCH Caratteristica è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi in cui sono presenti sia ipercolesterolemia che ipertrigliceridemia se Apo E2/E2 HLP tipo III FCH: ipercolesterolemia familiare combinata

Inquadramento diagnostico di FCH secondo nota 13

Percorso diagnostico Se ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia : Confermare la presenza di altri casi di ipertrigliceridemia (TG > 400 mg/dl) in familiari di 1° grado, Escludere forme secondarie (diabete mellito scompensato; farmaci concomitanti…) Ricercare eventuali segni clinici (xantelasmi) Incubare il sangue per 12 ore a +4°C e osservare le caratteristiche del surnatante Balance of Benefits to Risks May Be Less Favorable in the Elderly Because of the great burden of coronary atherosclerosis in the elderly, the absolute, short-term (eg, 10 years) risk of CAD is highest in this age group.

Algoritmi diagnostici 8/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? NO presenza di: iperglicemia obesità centrale ipertensione basso HDL iper-TG sindrome metabolica

Algoritmi diagnostici 9/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? NO presenza di: iperglicemia obesità centrale ipertensione basso HDL iper-TG variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare (50% iperTG o iper mista) Apo B>120 mg/dL e MV <50aa NO SI FCH sindrome metabolica Caratteristica è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi in cui prevale l’iper-TG FCH: ipercolesterolemia familiare combinata (fenotipo prevalentemente ipertrigliceridemico)

Algoritmi diagnostici 10/10 CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? NO valutare aspetto del siero per almeno 12 ore a 4° Deficit di LPL o Apo CH Iper-TG familiare

Algoritmi diagnostici: sintesi CT < 200 TG > 450 CT< 200 TG>200<450 CT > 200 (LDL>160<190) TG > 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 Verifica dei parametri lipidici CT ↑ TG ↑ ipertrigliceridemia familiare? ipercolesterolemia familiare combinata? ipercolesterolemia familiare? invio al centro specialistico se sospetto: invio al centro specialistico