I Nuovi Anticoagulanti Orali AZIENDA PER I SERVIZI SANITARI N. 4 “MEDIO FRIULI” Evento Formativo Residenziale I Nuovi Anticoagulanti Orali Paolo Rossi SOC Medicina Interna 1 Azienda Ospedaliero-Universitaria “S. Maria della Misericordia” Corno di Rosazzo, 5 dicembre 2013

I farmaci: eparina standard (e.v. o s.c.) eparine a basso peso molecolare (s.c.) antagonisti della vitamina K trombolitici (e.v.) nuovi anticoagulanti orali 2 2

Eparina, meccanismo d’azione Figure 1. Inactivation of clotting enzymes by heparin. Top: ATIII is a slow inhibitor without heparin. Middle: heparin binds to ATIII through a high- affinity pentasaccharide and induces a conformational change in ATIII, thereby converting ATIII from a slow inhibitor to a very rapid inhibitor. Bottom: ATIII binds covalently to the clotting enzyme, and the heparin dissociates from the complex and can be reutilized. La eparina si lega alla AT III trasformandola da un inibitore lento della trombina (e di altri fattori) in un inibitore rapido (formazione di un complesso ternario), indi si dissocia dal complesso ed è disponibile per ulteriore legame 3 3

Eparina e derivati UFH LMWHs Pentasaccharides Antithrombin binding site 4 4

Eparina, azioni antiemostatiche effetto commento si lega alla AT-III e catalizza l’inattivazione dei fattori IIa, Xa, IXa, e XIIa meccanismo più importante per l’effetto anticoagulante, prodotto da un terzo delle molecole di eparina (quelle contenenti il pentasaccaride che lega AT- III) si lega al cofattore II e catalizza la inattivazione del fattore IIa l’effetto anticoagulante richiede concentrazioni elevate di eparina e si verifica allo stesso grado con bassa o elevata affinità della eparina per la AT-III si lega alle piastrine inibisce la funzione delle piastrine e contribuisce all’effetto emorragico della eparina. Le frazioni ad alto peso molecolare hanno un effetto maggiore rispetto a quelle a basso peso. 5 5

Eterogeneità della eparina attributo caratteristiche dimensioni peso molecolare medio: 515000 Da; range: da 3000 a 30000 Da attività anticoagulante solo un terzo delle molecole contiene il pentasaccaride ad alta affinità, indispensabile per l’attività anticoagulante clearance le frazioni ad alto peso molecolare sono rimosse dal plasma più rapidamente di quelle a basso peso Il pentasaccaride (la parte attiva della molecola di eparina) 6 6

Eparine a basso peso molecolare (EBPM) 7 7

Fattore VIIa ricombinante

Anticoagulanti orali (AO) meccanismo: inibizione della rigenerazione della vitamina K nella sua forma ridotta (KH2); la carenza di KH2 inibisce la attivazione (attraverso la carbossilazione) dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti: II, VII, IX, e X; inibiscono anche la attivazione delle proteine regolatrici C e S, ad attività anticoagulante. Proteina C e S hanno emivita più breve dei fattori della coagulazione, così che nei primi giorni la somministrazione degli AO può avere azione procoagulante; relazione dose-effetto molto influenzata da fattori genetici e ambientali; lento esordio della azione; necessità di monitoraggio (Tempo di Protrombina). 9 9

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New anticoagulants PARENTERAL ORAL Xa TF/VIIa TFPI (tifacogin) TTP889 IX Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Betrixaban YM150 TAK 442 APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) IXa VIIIa Va AT Xa Fondaparinux Idraparinux It is a highly competitive market There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY 59­7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (withdrawn) and dabigatran Weitz JI & Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 II DX-9065a IIa Dabigatran Fibrinogen Fibrin Adapted from Weitz JI & Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3:1843-1853. 11 11

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NEJM 2013;369:1206-14 17 17

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HAS-BLED (low risk: 0-1, medium risk: 2, high risk: ≥3) scores. 20 20 20

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Dabigatran does not provide the same degree of cardioprotection as warfarin, and the underlying risk of cardiac disease must beconsidered. It may be the first agent that clinicians use that does not have a similar protective effect against cardiac and neurological risk. MJA 2013;198:356 34 34

Thrombosis and Haemostasis 106.5/2011

NEJM 2013;368:709 36 36

TVP - EP LMWH sc* VKA ‘Bridging’ LMWH sc Giorno 1 Giorno 6 -11 Attuale schema di trattamento del TEV: due anticoagulanti LMWH sc* VKA ‘Bridging’ RE-COVER : dabigatran e pretrattamento con LMWH LMWH sc dabigatran 2 x 150 mg al giorno ‘Switching’ Rivaroxaban si differenzia da dabigatran offrendo un approccio farmacologico a farmaco unico? Gli attuali schemi terapeutici adottati per il trattamento del TEV si basano sulla somministrazione di due farmaci anticoagulanti, LMWH, UFH o fondaparinux per via sottocutanea seguita da un VKA; questo viene definito ‘bridging’ perché permette una transizione da una terapia a un’altra. Nello studio RE-COVER, ai pazienti con TEV acuto è stato somministrato LMWH sc come pre-trattamento per 5–11 giorni prima del passaggio (in questo caso si parla di ‘switching’ perché si cambia repentinamente da una terapia a un’altra) a dabigatran 150 mg ogni 12 ore o warfarin con adeguamento del dosaggio in base al raggiungimento di un valore di INR compreso tra 2,0 e 3,0. Ciascun trattamento è stato somministrato per almeno 3 mesi.1,2 Gli studi EINSTEIN-TVP e EINSTEIN-PE hanno valutato pazienti con TVP sintomatica confermata o EP trattati con terapia standard (enoxaparina seguita da un VKA) o rivaroxaban per almeno 3 mesi. In questo caso non è stato necessaria effettuale alcuno switch: rivaroxaban rappresenta un approccio farmacologico a farmaco unico.3,4 Bibliografia 1. RECOVER Study Information. Trial ID: NCT00291330. Available at http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00291330. Accessed 15 January 2011. 2. RECOVER II Study Information. Trial ID: NCT00680186. Available at http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00680186. Accessed 15 January 2011. 3. EINSTEIN TVP Evaluation Study Information. Trial ID: NCT00440193. Available at http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00440193. Accessed 15 January 2011. 4. EINSTEIN PE Evaluation Study Information. Trial ID: NCT00439777. Available at http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00439777. Accessed 15 January 2011. EINSTEIN-TVP/PE: rivaroxaban Rivaroxaban 2 x 15 mg/die per 3 settimane, poi 1 x 20 mg/die ‘Approccio con unico farmaco’ Giorno 1 *o UFH o fondaparinux 1. RE-COVER Study Information. Trial ID: NCT00291330. http://clinicaltrial.gov/ 2. RE-COVER II Study Information. Trial ID: NCT00680186. http://clinicaltrial.gov/ 3. EINSTEIN-TVP Evaluation Study Information. Trial ID: NCT00440193. http://clinicaltrials.gov/ 4. EINSTEIN-PE Evaluation Study Information. Trial ID: NCT00439777. http://clinicaltrials.gov/ 37 37 37

NEJM 2010;363:26 38 38

NEJM 2012;366:14 39 39

NEJM 2013;368:513-23 40 40

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Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk Factor for Stroke Inclusion risk factors Age ≥ 75 years Prior stroke, TIA, or SE HF or LVEF ≤ 40% Diabetes mellitus Hypertension Randomize double blind, double dummy (n = 18,201) Major exclusion criteria Mechanical prosthetic valve Severe renal insufficiency Need for aspirin plus thienopyridine Apixaban 5 mg oral twice daily (2.5 mg BID in selected patients) Warfarin (target INR 2-3) Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device Primary outcome: stroke or systemic embolism Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death 44 44 44 44

Stroke/Systemic Embolism 45 45

ISTH Major Bleeding 46 46

Intracranial Bleeding 47 47

6 Strokes 15 Major bleeds 8 Deaths Compared with warfarin, apixaban (over 1.8 years) prevented 6 Strokes 15 Major bleeds 8 Deaths 4 hemorrhagic 2 ischemic/uncertain type per 1000 patients treated. 48 48

ApixabanApixabanbbb

Studies on the potential for interactions between apixaban and other drugs Concomitant Medication Summary and Potential Clinical Impact Digoxin1 No interaction Diltiazem2 Diltiazem is a moderate inhibitor of CYP3A4. Administration of diltiazem with apixaban resulted in a 31% and 40% increase in apixaban Cmax and AUC(INF) Famotidine3 No interaction Ketoconazole2 Ketoconazole is a potent inhibitor of CYP3A4 and an inhibitor of Pgp. Coadministration of ketoconazole with apixaban resulted in a 62% and 100% increase in apixaban Cmax and AUC(INF) Rifampicin4 Rifampicin is a potent inducer of CYP3A4 and P-gp. Rifampin reduced apixaban Cmax and AUC(INF) by 42% and 54%. Apixaban bioavailability was reduced by 25% Effects of Apixaban on Pharmacokinetics of Other Drugs Digoxin Apixaban does not have a clinically relevant effect on the pharmacokinetics of digoxin, had no significant effect on the QT interval in healthy volunteers, and is not likely to alter the PK of other Pgp substrates[1] Diltiazem Diltiazem is a moderate inhibitor of CYP3A4. Preliminary results found that coadministration of diltiazem with apixaban results in a 31% and 40% increase in apixaban’s Cmax and AUC(INF), respectively[2] Naproxen Coadministration of a single dose of apixaban (10 mg) and naproxen (500 mg), a commonly used NSAID, did not have any effect on the naproxen AUC or Cmax[3] Atenolol Coadministration of a single dose of apixaban (10 mg) and atenolol (100 mg), a common beta-blocker, did not alter the pharmacokinetics of atenolol[3] Ketoconazole Ketoconazole is a potent inhibitor of CYP3A4 and an inhibitor of Pgp. Preliminary results from 18 healthy subjects found that the coadministration of ketoconazole with apixaban resulted in a 62% and 100% increase in apixaban’s Cmax and AUC(INF), respectively[2] Frost C et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1196. Frost C et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1123. Upreti VV et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1117. Vakkalagadda B et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1124. 1. Frost C et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1196. 2. Frost C et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1123. 3. Apixaban (BMS-562247). Bristol-Myers Squibb Investigator Brochure. December 8, 2008. 50 50 50 50

NEJM 2013;369:799 51 51

NEJM 2011;365:8

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Nuovi anticoagulanti orali Aspetti da considerare nei pazienti neoplastici: Possibili interazioni con farmaci antitumorali Mancanza di antidoti Possibile difficoltà nell'assunzione orale Difficoltà a ridurre la dose rispetto a LMWH Potenziali vantaggi sul rischio di sanguinamento 56

Nuovi anticoagulanti orali Necessità di maggiori informazioni da studi in fase IV su: Pazienti anziani Pazienti con insufficienza renale Pazienti neoplastici Pazienti pluripatologici Pazienti con peso corporeo estremo 57

32 anni, maschio Portatore di sindrome dello stretto toracico A 33 anni trombosi venosa ascellare ed omerale dx, trattato con warfarin per 1 anno Dopo 8 anni recidiva di trombosi venosa ascellare e omerale dx, trattata con warfarin 6 mesi dopo l’inizio della TAO, si ricovera per ematemesi da ulcera peptica duodenale; Viene trattato con terapia farmacologica e sospesa la TAO. Ecografia compressiva negativa. Dosaggio D-dimero: 450 Riprendere la TAO ? Se sì, con quale farmaco e per quanto tempo ? Altre indicazioni ?