TRASMISSIONE MALATTIE MENDELIANE LEZIONE IV MODULO GENETICA TRASMISSIONE MALATTIE MENDELIANE LEZIONE IV

EREDITA’ Multifattoriale EREDITA’ Monogenica MODELLI DI EREDITARIETA’ EREDITA’ Multifattoriale EREDITA’ Monogenica Eredità mendeliana classica EREDITA’ MITOCONDRIALE

EREDITA’ MENDELIANA CLASSICA L’eredità mendeliana classica riguarda i caratteri controllati da singoli geni ed è governata da leggi semplici fissate da MENDEL (pubblicate nel 1865) sulla base dei risultati ottenuti dall’incrocio di singole piante prevalentemente di piselli (Pisum Sativum) Gregor Mendel è considerato il padre e fondatore della genetica; la pubblicazione dei sui risultati nel 1866 non suscito’ particolare scalpore…la loro importanza venne riscoperta solo agli inizi del novecento…Sir Archibald Garrod che è considerato il padre della genetica medica fu il primo a notare che le LEGGI DI MENDEL sono applicabili alle malattie ereditarie (le cosiddette malattie ad eredità classica mendeliana)

DEFINIZIONI ALLELE:forma alternativa di uno stesso gene LOCUS: il luogo fisico di un cromosoma nel quale si trova un determinato gene OMOZIGOSI: presenza di due alleli identici al medesimo locus (es AA) ETEROZIGOSI: presenza di due alleli diversi al medesimo locus (es AB) DOMINANZA: prevalenza di un allele (es A) sull’altro (es 0) con conseguente fenotipo A corrispondente all’allele dominante RECESSIVITA’: si dice recessivo un allele che esprime il proprio carattere (es fenotipo 0) solo in condizioni di omozigosi (genotipo 00)

DEFINIZIONI GENOTIPO: costituzione genetica di un individuo a un determinato locus (es AA, A0) FENOTIPO:carattere corrispondente ad un determinato genotipo PENETRANZA:proprietà dei caratteri dominanti definita quantitativamente dalla proporzione dei portatori di un gene mutante che effettivamente esprimono il fenotipo corrispondente ESPRESSIVITA’:grado di manifestazione nel singolo individuo del fenotipo corrispondente a un dato gene mutante

LEGGI DI MENDEL 1) LEGGE DELLA DOMINANZA E DELLA RECSSIVITA’ O PRIMA LEGGE DI MENDEL 2) LEGGE DELLA SEGREGAZIONE INDIPENDENTE DEI CARATTERI O SECONDA LEGGE DI MENDEL (3. LEGGE DELL’INDIPENDENZA)

Malattie Mendeliane o Monogeniche Hanno una frequenza di 1/100 nati Sono dovute all’alterazione di un singolo gene, sono ereditabili secondo modelli ben definiti di trasmissione e seguono le leggi di Mendel Hanno una frequenza di 1/100 nati Attualmente ne sono state identificate >10.000, ma prese singolarmente sono rare Hanno una diversa distribuzione tra razze, popolazioni e isolati genetici: Fibrosi Cistica è relativamente frequente nella popolazione caucasica 1/2500-3000 Malattia di Tay-Sachs è relativamente frequente negli ebrei askenazi 1/2000 Porfiria Variegata è relativamente frequente nella popolazione bianca del Sud Africa

MIM: Mendelian Inhereditance in Man OMIM database delle malattie genetiche e dei geni correlati creato dal catalogo MIM la cui prima edizione risale al 1967 ad opera di VictorMcKusick’s MIM: Mendelian Inhereditance in Man OMIM: On line Mendelian Inhereditance in Man www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Dominanza e Recessività  La prima descrizione di ereditarietà monofattoriale risale a Mendel nel 1865, pubblicata nel suo lavoro “Verusche uber Pflanzen Hybriden” (Experiment on plant hybrid); da qui deriva il termine di ereditarietà mendeliana Fondamentale per la comprensione dell’ereditarietà mendeliana sono i concetti di Genotipo e Fenotipo Dominanza e Recessività

GENOTIPO FENOTIPO Coppia di specifici alleli ad un locus genico in un individuo È determinato al momento del concepimento FENOTIPO Manifestazioni fisiche risultanti da uno specifico genotipo Può manifestarsi anche in età adulta

La Dominanza non è una proprietà intrinseca ad un particolare gene ma descrive le sue relazioni con il corrispondente gene sul cromosoma omologo

rispetto all’allele B e che quest’ultimo è recessivo Se il fenotipo associato con un genotipo AA e AB è lo stesso ma è diverso dal fenotipo di BB si può dedurre che l’allele A è dominante rispetto all’allele B e che quest’ultimo è recessivo B A A B genotipo fenotipo

Se il fenotipo dello stato eterozigote AB è intermedio tra il fenotipo AA e BB l’allele A è semi-dominante rispetto all’allele B Fenotipo AA Fenotipo BB Fenotipo AB A B Allele A genotipo Allele A

Se il fenotipo di AB mostra le caratteristiche sia del fenotipo omozigote A che di quello B si tratta di alleli codominanti. Il sistema AB0 dei gruppi sanguigni rappresenta un tipico esempio di Co-dominanza con il genotipo AB Fenotipo AA Fenotipo BB Fenotipo AB A B Allele A genotipo Allele A

Modalita’ di trasmissione delle malattie monogeniche A seconda dell’effetto fenotipico e della localizzazione genica sono distinguibili 4 categorie di malattie monogeniche: Autosomiche dominanti Autosomiche recessive X-linked recessive X-linked dominanti

Ereditarietà Autosomica Dominante  Questo tipo di ereditarietà si riferisce a quelle patologie causate da geni localizzati sugli autosomi. L’allele mutato è dominate sull’allele wilde-type, e le manifestazioni si hanno nell’eterozigote per i due alleli Le caratteristiche per definire una patologia Autosomica Dominante sono: gli affetti sono presenti in più generazioni sono affetti sia i maschi che le femmine la malattia viene trasmessa sia da maschi che da femmine affette è presente almeno un caso di trasmissione maschio/maschio

SIMBOLI UTILIZZATI NELLA COSTRUZIONE DEI PEDIGREE

Ereditarietà autosomica dominante

Penetranza  Esiste una marcata variabilità nelle manifestazioni cliniche della patologie autosomiche dominanti conseguenti alla ridotta penetranza del carattere che determina la malattia La penetranza indica la presenza assenza delle manifestazioni fenotipiche E’ data dalla proporzione tra gli individui con un allele mutato che hanno manifestazioni e quelli che non ne hanno E’ espressa come percentuale che varia teoricamente da 0 (nessun eterozigote ha segni fenotipici) al 100% (tutti gli eterozigoti manifestano segni fenotipici)

È il grado con il quale il fenotipo si esprime in un individuo. Espressività   È il grado con il quale il fenotipo si esprime in un individuo. Molte malattie autosomiche dominanti mostrano un’espressività variabile anche in individui della stessa famiglia che hanno la stessa mutazione

Pleiotropia Il fenomeno della pleiotropia è rappresentato dal fatto che un singolo gene può essere responsabile di un numero di vari e apparentemente non correlati effetti fenotipici. Per esempio il gene che causa la neurofibromatosi di tipo 1 può determinare anomalie della pigmentazione cutanea neurofibromi dei nervi periferici, bassa statura macrocefalia, anomalie scheletriche. Ciascuno di questi sintomi è un effetto pleiotropico di un allele che può mostrare non penetranza e variabile espressività.

U.O. Citogenetica e Genetica AO Careggi Malattie Autosomiche Recessive  Questo tipo di ereditarietà si riferisce a quelle patologie causate da geni localizzati sugli autosomi con gli alleli entrambi mutati nello stato in cui si manifesta la patologia Le caratteristiche necessarie per identificare una malattia autosomica recessiva sono: v     sono affetti sia i maschi che le femmine v     la malattia normalmente si presenta in una sola generazione v    i genitori possono essere consanguinei I genitori di un soggetto con una patologia autosomica recessiva sono generalmente eterozigoti per gli alleli malattia e sono portatori

 FIBROSI CISTICA Patologia Autosomica Recessiva Portatore Sano 1/2 Padre Portatore Madre Portatrice Portatore 1/2 Sano 1/4 Malato 1/4

Consanguineità Esiste almeno un progenitore in comune nelle precedenti generazioni, per questo aumenta il rischio di trasmettere alla prole un allele malattia nello stato di omozigosi. Una coppia di consanguinei ha un aumentato rischio di avere figli con una patologia recessiva.

Eterogeneità Genetica  Nel caso delle malattie autosomiche recessive esistono soggetti con genotipo omozigote (con la stessa mutazione ereditata dai genitori) ma anche individui con genotipo eterozigote composto (le mutazioni ereditate dai genitori, pur essendo nello stesso gene sono di tipo diverso); questa situazione può determinare una espressività clinica diversa tra i soggetti affetti che è espressione di eterogeneità genetica. Le mutazioni che possono causare malattia, più spesso di tipo recessivo, possono essere molteplici, diverse e distribuite in posizioni diverse del gene; questo contribuisce all’eterogeneità genetica.

Eterogeneità genotipica e fenotipica Differenti mutazioni possono dare un FENOTIPO simile: eterogeneità genetica Queste mutazioni possono coinvolgere differenti geni o siti diversi di uno stesso gene Mutazioni all’interno dello stesso gene possono dare un un Fenotipo Diverso eterogeneità fenotipica

Differenti geni Mutazioni diverse b c d e FENOTIPO UGUALE a-e : geni differenti mutazione

Stesso gene Differenti mutazioni FENOTIPO DIVERSO FENOTIPO UGUALE

Ereditarietà Sex-Linked   Questo tipo di ereditarietà si riferisce a quelle patologie in cui i geni mutati sono localizzati sui cromosomi sessuali. Quindi si parla di ereditarietà X-linked per i geni localizzati sul cromosoma X e Y-linked per quelli localizzati sul cromosoma Y. Per quanto riguarda le patologie X-linked possono essere sia forme dominanti che recessive.

Inattivazione del Cromosoma X Nelle fasi precoci dello sviluppo embrionale uno dei cromosomi X della femmina è inattivato in ciascuna cellula, con il risultato che le femmine hanno un solo cromosoma X funzionante. Il processo d’inattivazione dell’X è controllato da una regione dello stesso cromosoma situato nella parte prossimale del braccio lungo. L’inattivazione dell’X è un processo random che coinvolge circa il 50% dell’X di origine materna e il 50% di quelle di origine paterna. Per questo motivo femmine portatrici di patologie X-linked possono a volte manifestare alcuni segni della malattia, come nelle forme di retinite pigmentosa X-linked ,dove le femmine portatrici possono avere aree di pigmentazione della retina, espressione di questa situazione di mosaicismo.

Ereditarietà X-Linked Recessiva Questo tipo di patologie sono la conseguenza di mutazioni in geni recessivi sul cromosoma X. Maschi che hanno un solo cromosoma X sono emizigoti per la maggior parte dei geni, che in esso si trovano, quindi se ne ereditano uno mutato manifestano la malattia. Le femmine sono generalmente eterozigoti per l’allele mutato e non manifestano segni della malattia. Le caratteristiche per definire una malattia X-Linked sono: v     i maschi sono affetti v     la trasmissione si ha ai maschi da femmine non affette v     non si osserva mai la trasmissione da maschio a maschio v     la figlie di maschi affetti sono portatrici obbligate

Distrofia muscolare di Duchenne/Becker Malattia X-Linked recessiva Locus è sul cromosoma Xp21 Gene codifica per una proteina, DISTROFINA, necessaria per la stabilità della fibra muscolare in quanto è una proteina cistoplasmatica ancorata ai complessi dei sarcoglicani di membrana. 1/3 degli affetti sono dovuti a mutazioni de novo, infatti il gene della distrofina è uno dei geni nucleari con il piùm alto tasso di mutazioni Le femmine sono portatrici della malattia È possibile eseguire una diagnosi prenatale nelle femmine a rischio elevato di avere figli affetti.

Ereditarietà X-Linked Dominante  Questo raro tipo di ereditarietà è causata da mutazioni di geni dominanti localizzato sul cromosoma X. Queste patologie si manifestano sia nelle femmine eterozigoti che nei maschi emizigoti. Le caratteristiche di questo tipo di patologia sono: v     figlie femmine di maschi affetti manifestano la malattia v     figli di maschi affetti non ereditano mai la patologia v     femmine affette possono trasmettere la patologia ad entrambi i sessi v     un eccesso di maschi affetti e di aborti di feti maschi si ritrovano in questo tipo di ereditarietà

Ereditarietà Y-Linked  ereditarietà olandrica Questo tipo di ereditarietà è dovuta alla trasmissione di geni localizzati sul cromosoma Y Il cromosoma Y è relativamente povero di geni, attualmente nel suo contesto sono stati localizzati geni implicati nella spermiogenesi, per i quali si ipotizza una ereditarietà di tipo Y-linked  

ESEMPI DI PEDIGREE LEZIONE IV MODULO GENETICA ESEMPI DI PEDIGREE LEZIONE IV

Ereditarietà autosomica dominante

e il 50% di probabilità (1/2) di avere gameti con l’allele mutato. Poiché gli individui con malattie autosomiche dominanti sono eterozigoti per un allele mutato ed uno wild-type, essi hanno il 50% di probabilità (1/2), di avere gameti portatori dell’allele wild-type, e il 50% di probabilità (1/2) di avere gameti con l’allele mutato. RISCHIO DI RICORRENZA NELLE MALATTIE AD A: allele mutato a: allele wild-type Ipotizzando che il partner dell’affetto abbia entrambi gli alleli normali (aa): 1 probabilità su 2 (50%) di avere figli affetti ad ogni gravidanza.

RISCHIO DI RICORRENZA NELLE MALATTIE AR a: allele mutato A: allele wild-type Ipotizzando che entrambi i partner siano portatori esiste 1 probalità su 2 (50%) di avere figli eterozigoti portatori 1 probabilità su 4 di avere figli sani e 1 probabilità su 4 di avere figli affetti

Consanguineità Esiste almeno un progenitore in comune e quindi aumenta il rischio di trasmettere ai figli un allele malattia nello stato di omozigosi. Una coppia di consanguinei ha un aumentato rischio di avere figli con una patologia recessiva. Il rischio è tanto maggiore quanto piu’ stretto è il grado di parentela.

EREDITARIETA’ X-LINKED RECESSIVA