LA VACCINAZIONE ANTI-PNEUMOCOCCO NUOVI VACCINI NEL NUOVO CALENDARIO AULA CONGRESSI ORDINE DEI MEDICI GENOVA 9 FEBBRAIO 2006 LA VACCINAZIONE ANTI-PNEUMOCOCCO Giancarlo Icardi Azienda Ospedaliera Universitaria “San Martino” Centro Interuniversitario di Ricerca su Influenza e Infezioni Virali DiSSal Università di Genova

Vaccinazione antipneumococcica in età evolutiva Perché?

Encapsulated Bacteria Important pathogens for infants Responsible for severe invasive diseases: meningitis, septicemia, pneumonia and bacteremia INVASIVE DISEASE GBS S. pneumoniae Hib S. pneumoniae N. meningitidis N. meningitidis Meningitis (1 to 23 months of age) Bacteremia/sepsis

METODOLOGIA DELLA PREVENZIONE Momento conoscitivo Momento degli interventi -programmazione -organizzazione Momento valutativo

Streptococcus pneumoniae Disease Burden in Children For each case of pneumococcal meningitis in a year Invasive Meningitis Disease severity X 10 Bacteremia Prevalence X 100 The cases of disease resulting from the pneumococcus range from 1400 cases of invasive bacterial meningitis per year to the most prevalent 5-7 million cases of noninvasive otitis media. Pneumonia X 1000 Noninvasive Otitis media Adapted from: American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2000;106:367-376 MMWR. 1997;46:1-24.

Infezioni da Streptococcus pneumoniae Infezioni del tratto respiratorio Malattia invasiva Otite media Batteriemia occulta Polmonite Sinusite acuta Sepsi Meningite Artrite settica purulenta Cellulite Ascesso cerebrale Empiema purulento Tracheobronchite acuta purulenta Osteomielite Endocardite Pericardite Peritonite Endometrite Marchisio P, Esposito S, Schito GC, Marchese A, Cavagna R, Principi N; Hercules Project Collaborative Group. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in healthy children: implications for the use of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine. Emerg Infect Dis. 2002 May;8(5):479-84.

INFEZIONI DA PNEUMOCOCCO Un’analisi integrata della letteratura internazionale documenta, in tutto il mondo, un profilo epidemiologico indicativo di una significativa rilevanza in termini di morbosità seppure con variazioni talora marcate tra le diverse aree geografiche

In assenza di patologia respiratoria nel nasofaringe 5-10% adulti sani 20-58% bambini sani difese immunitarie flora saprofitica opportunismo Faden H, et al. Relationship between nasopharyngeal colonization and the development of otitis media in children. J Infect Dis 1997;175:1440-5

Studio PNC-EURO Incidenza/100.000 di meningiti

Incidenza IPD Pneumonet (Tancredi F, Schito GC, Congresso ESPID, Tampere 2004)

incidenza 53,9 per 100.000 < 3 anni di età Convegno Nazionale Attualità sull'epidemiologia e prevenzione delle infezioni da Streptococcus pneumoniae in età pediatrica. Roma, 8 settembre 2003 Sorveglianza Attiva 20.373 bambini incidenza 53,9 per 100.000 < 3 anni di età Studio Triveneto Dip. Sanità Pubblica Università Verona e FIMP le patologie segnalate sono, in ordine di frequenza, batteriemie, meningiti, sepsi e polmoniti (Romano G., Poli A., Chiamenti G ed il Gruppo di Lavoro EPNET Roma, 8/9/2003)

Convegno Nazionale 47,4 per 100.000 < 5 anni di età Sassari Attualità sull'epidemiologia e prevenzione delle infezioni da Streptococcus pneumoniae in età pediatrica. Roma, 8 settembre 2003 Incidenza infezioni invasive 47,4 per 100.000 < 5 anni di età Sassari UNIVERSITA’ - Istituto di Igiene - Clinica Pediatrica FIMP -Pediatri di Famiglia 1,4 per 100 emocolture (Castiglia P, Gallisai D, Maida A. Roma, 8/9/2003)

NUOVE EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE D’altra parte già nel 2002 era stato pubblicato uno studio italiano sullo stato di portatore nei bambini, che dimostrava come i sierotipi colonizzanti, e quindi possibili responsabili di patologia, corrispondessero nel 78% dei casi a quelli contenuti nel vaccino eptavalente (Marchisio P. et al, Emerging Infect Dis., 2002; 8: 479-84) Ulteriori dati italiani dimostrano che le polmoniti da S. pneumoniae nei bambini di 2-5 anni sono dovute, nel 60% circa dei casi, a sierotipi presenti nel vaccino (Esposito et al, Vaccine 2003; 3763:1-4).

Vaccinazione antipneumococcica in età evolutiva Come?

Advantages of Conjugate Vaccines Induce an antibody response as early as 6 to 8 weeks of age Protection early in life Prime the immune system and induce immunological memory allowing for an anamnestic response to subsequent exposure Long term protection Induce higher antibody avidity and better opsonic activity Improved vaccine effectiveness Induce immune responses at the mucosal level Reduced nasopharyngeal carriage Herd protection

Streptococcus pneumoniae 2nd available conjugate vaccine

Vantaggi dei vaccini coniugati Immunogeni in bambini < 2 anni Migliore immunogenicità in soggetti immunodepressi Elicitano la memoria immunologica Riducono la colonizzazione a livello delle vie respiratorie (effetto di herd immunity)

Conjugate Principle Applied to Pneumococcal Capsular Polysaccharide Surface capsular polysaccharide More than 90 serotypes in 45 serogroups Most invasive diseases are caused by a limited number of serogroups 7 serotypes: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F included in conjugate vaccine -> 65 to 85% of invasive in Europe before the age of 2, -> high percentage of antibiotic resistant strains. defines the serotype

Northern California Kaiser Permanente Efficacy Study Trial Design (Oct Northern California Kaiser Permanente Efficacy Study Trial Design (Oct. 95 - Aug. 98) Healthy, 2-month-old infants Immunizations at 2, 4, 6 and 12-15 months of age Randomized, double-blind, controlled Pneumococcal conjugate vaccine, 7-valent -vs- control (meningococcal C conjugate vaccine), 1 : 1 randomization Source: Shinefield et al, Ped.Infect.Dis.J. 1999; 18:757-63

Invasive Pneumococcal Disease Efficacy, Vaccine Serotypes Only, from the 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Trial at Northern California Kaiser Permanente (AUG 1998 to MAR 2000)

Invasive Pneumococcal Disease Diagnoses, Vaccine Serotypes Only, from the 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Trial at Northern California Kaiser Permanente (MAR 2000, Intention-to-treat analysis)

Identification of the Clinical Isolates from the 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Trial at Northern California Kaiser Permanente (MAR 2000, Intention-to-treat analysis) No. of IPD isolates PNC7V Control * Vaccine serotypes 3† 55 Vaccine - related serotypes 1‡ 4‡ Non vaccine related serogroups / serotypes 3§ Total 7 62

Invasive Disease Efficacy, Vaccine Serotypes Only, from the 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Trial at Northern California Kaiser Permanente (MAR 2000, Intention-to-treat Analysis)

Prevenar® introduction Annual Incidence of Invasive Pneumococcal Disease in All Children < 2 years of age, whether vaccinated or Unvaccinated between April 1996 and March 2003 (Northern California Kaiser Permanente) Prevenar® introduction (Feb 2000) Shinefield H. et al. Impact of the introduction of pneumococcal conjugate vaccine on the epidemiology of invasive disease in children less than five years of age with Northern California Kaiser Permanente (NCKP), 3rd World congress of pediatric infectious diseases – WSPID, Santiago, Chile, Nov 19-23, 2003

Incidence (cases/100,000 p-y) Incidence of invasive pneumococcal disease caused by Vaccine Serogroups and Non Vaccine Serogroups in children less than 5 years ( NKCP) 20 40 60 80 100 120 140 2Q96-1Q97 2Q97-1Q98 2Q98-1Q99 2Q99-1Q00 2Q00-1Q01 2Q01-1Q02 2Q02-1Q03 Year Incidence (cases/100,000 p-y) V/CRT Non V/CRT Prevenar® introduction (Feb 2000) Shinefield H. et al. WSPID, Santiago, Chile, Nov 19-23, 2003

Profilo di Tollerabilità e Sicurezza Il vaccino pneumococcico coniugato è associato ad eventi avversi in maniera sovrapponibile agli altri vaccini di routine (circa 13 eventi/100.000 somministrazioni) (Wise R. et al, JAMA, 2004; 292(14): 1702-1710)

Decline of Invasive Pneumococcal Disease after the Introduction of Protein-Polysaccaride Conjugate Vaccine The use of the conjugate vaccine is reducing the frequence of pneumococcal sepsis and meningitis in infants and young children… Surveillance data show that from 1998 to 2001 the rate of invasive disease declined by 69% … Whitney CG et Al. N Engl J Med 2003;348:1737-46

Invasive Pneumococcal Disease Annual Incidence in Adults > 50 years -28% -35% -29% -17% Lexau et al., JAMA, October 26, 2005

Esperienza Clinica: conclusioni Efficacia del vaccino verso le IPD causate da sierotipi del vaccino Significativa riduzione delle IPD in soggetti non immunizzati Importanza di un monitoraggio continuo per assicurare: - Il beneficio diretto ed indiretto (herd immunity) - L’eventuale evoluzione di patologie da sierotipi non vaccinali

Vaccinazione antipneumococcica in età evolutiva Quando?

…The implications of our findings, and of data relating to Hib conjugate vaccination in infancy, are that accelerated schedules are not optimal for conjugate vaccines… Lancet 2004; 364: 365–67

METODOLOGIA DELLA PREVENZIONE Momento conoscitivo Momento degli interventi -programmazione -organizzazione Momento valutativo

vaccinazione universale” AAP American Academy of Pediatrics U.S.A. “Strategia di vaccinazione universale” ACIP Advisory Committee on Immunization Practices ACIP. Preventing pneumococcal disease among infants and young children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2000 Oct 6;49(RR-9):1-35. AAP-American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Policy statement: recommendations for the prevention of pneumococcal infections, including the use of pneumococcal conjugate vaccine (Prevnar), pneumococcal polysaccharide vaccine, and antibiotic prophylaxis. Pediatrics 2000; 106:362-366

Comportamento degli altri Paesi a)  esiste una stima delle IPD? b) si può valutare l’impatto socio-sanitario? c) i sierotipi del vaccino PnC-7 sono quelli maggiormente responsabili di IPD? d) qual è il livello di antibiotico-resistenza, o questa è in aumento? e) le IPD interessano solo gruppi a rischio oppure il target principale è il bambino sano?

RACCOMANDAZIONI REGIONALI (ottobre 2004) Nuovi nati Asili + Co-payment bambini sani Co-payment asili + Bambini sani Solo bambini a rischio Lombardia. Umbria, Molise: gratuito per bambini a rischio e co-payment per asili ed altri bambini Sicilia, Puglia, Liguria, Calabria, Basilicata: gratuito Lazio, Emilia, Friuli, Veneto, Trentino, Campania: gratuito per bambini a rischio e asili, co-payment per altri bambini Altre regioni: gratuito per bambini a rischio

diversa opportunità in campo di prevenzione tra i bambini italiani

PIANO NAZIONALE VACCINI

Piano Nazionale Vaccini 2005-07 Calendario delle vaccinazioni per l’infanzia e l’età evolutiva 3 anni Varicella 7b Varicella 7a Varicella Men C 6 Men C PCV 5 PCV MPR3 MPR24 MPR1 3   MPR Hib  Hib HB  HB HB2 Epatite B IPV  IPV Td 9 DTaP - IPV DTaP  DTaP DTP 15 anni 12 annI 5-6 anni 24° mese 13° mese 11° mese 5° mese 3°mese1 Nascita Vaccino NOTE 1 per terzo mese di vita si intende il periodo che intercorre dal 61° giorno di vita fino al 90° giorno di vita, ovvero al compimento dell’ottava settimana fino alla dodicesima settimana di vita 2 nei nati da madre HBSaG positiva si somministrano contemporaneamente entro 12-24 ore dalla nascita ed in siti separati, la prima dose di vaccino (HB) e una dose di immunoglobuline specifiche anti epatite B (HibG) 3 E’ possibile la contemporanea somministrazione dopo il compimento del 12° mese della prima dose del vaccino MPR e della 3° dose dei vaccini esavalenti. 4 MRP2 seconda dose ovvero prima dose di recupero (Piano Nazionale di eliminazione del Morbillo e della Rosolia Congenita 23-12-03) 5 Vaccino pneumococcico coniugato eptavalente programmi di ricerca attive e vaccinazione dei soggetti a rischio elevato; per gli altri soggetti vaccinazione in base a specifici programmi regionali 6 Vaccino meningococcico c-coniugato (idem punto 5) 7a Varicella limitatamente alle regioni con programmi vaccinali specifici in grado di garantire coperture superiori all’80% 7b Varicella programmi di ricerca attiva e vaccinazione di adolescenti con anamnesi negativa per varicella.

“Impatto di una campagna vaccinale antipneumococcica allargata sulla morbosità infantile” - DGR n. 563/2003 del 23.5.2003 Nel 2003, con la delibera 563, è stato approvato il progetto pilota della Regione Liguria

CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA DGR n. 563/2003 Obiettivo: Valutazione dell’impatto di un programma vaccinale esteso, simultaneamente alle vaccinazioni previste dal calendario vaccinale, in termini di riduzione di incidenza e prevalenza di infezioni pneumococciche e di costi sanitari diretti ed indiretti.

CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA

METODOLOGIA DELLA PREVENZIONE Momento conoscitivo Momento degli interventi -programmazione -organizzazione Momento valutativo

Impatto di una campagna vaccinale antipneumococcica allargata sulla morbosità infantile” - DGR n. 563/2003 del 23.5.2003

CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA PROTOCOLLO I Stima del tasso di ospedalizzazione della patologia invasiva e non, potenzialmente attribuibile ad infezione da S. pneumoniae in età pediatrica, prima e dopo l’introduzione della vaccinazione. Periodo dello studio: 01/01/2000 - 31/12/2006 Tipo di studio: retrospettivo - prospettico

OBIETTIVO PRIMARIO DELLO STUDIO CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA OBIETTIVO PRIMARIO DELLO STUDIO Stimare il tasso di ospedalizzazione per patologia invasiva e non attribuibile ad infezione da S. Pneumoniae (meningite, sepsi, polmonite, etc.), in una coorte di soggetti nati prima dell’offerta attiva del vaccino (Coorte A), in una coorte di soggetti vaccinati (Coorte B) e in una coorte di soggetti non vaccinati (Coorte C).

Disegno dello Studio

Popolazione dello studio Nati a partire dal-al Follow up Popolazione Coorte A 01/01/2000-31/08/2003 nascita-31/12/2003 soggetti non vaccinati, nati precedentemente all’offerta attiva del vaccino coniugato eptavalente Coorte B 01/11/2003-31/12/2005 nascita-31/12/2006 * soggetti vaccinati con il vaccino coniugato eptavalente Coorte C nascita-31/12/2006 soggetti non vaccinati, nati successivamente all’offerta attiva

Metodi I tassi di ospedalizzazione, specifici sia per patologia sia per età (0-6 mesi / 7-12 mesi / 13-24 mesi / > 24 mesi), saranno calcolati, utilizzando per la Coorte A, le SDO per patologia invasiva e non (numeratore), per gli anni dal 2000 al 2003, facendo riferimento al codice internazionale ICD 9 : meningite (cod. 322.9) sepsi (cod.038) polmonite (cod. 480 – 487.0) otite media acuta (cod.382.9) asma (493.9) diarrea / gastroenterite (cod.009.3) – (cod.009.1) tutte le cause

Metodi I tassi di ospedalizzazione, specifici sia per patologia sia per età (0-6 mesi / 7-12 mesi / 13-24 mesi / > 24 mesi), saranno calcolati, utilizzando per le Coorti B e C, le SDO per patologia invasiva e non (numeratore), a partire dal 1-1-2004, facendo riferimento al codice internazionale ICD 9 : meningite (cod. 322.9) sepsi (cod.038) polmonite (cod. 480 – 487.0) otite media acuta (cod.382.9) asma (493.9) diarrea / gastroenterite (cod.009.3) – (cod.009.1) tutte le cause

Risultati attesi Stima dei tassi di ospedalizzazione specifici per età e per patologia invasiva e non attribuibile ad infezione da S. Pneumoniae, nelle tre coorti A, B e C. Stima del rischio relativo (RR) di ospedalizzazione per le patologie considerate, in relazione allo stato vaccinale ed all’effetto di herd immunity della campagna di vaccinazione antipneumococcica in età pediatrica. Stima dei casi di patologia invasiva e non attribuibile ad infezione da S. Pneumoniae evitati (o non ospedalizzati).

Asma Solo diagnosi principale diagnosi principale e concomitante

Meningite Classe età Anno Nascita 0-6 mesi 7-12 mesi 13-24 mesi > 24 mesi Total 2000 5 2 7 2001 5 4 1 10 2002 7 7 2003 5 1 6 Total 15 1 11 3 30

OMA

Polmonite Solo diagnosi principale diagnosi principale e concomitante

Sepsi Solo diagnosi principale diagnosi principale e concomitante

Ospedalizzazione: incidenza x 100.000 mesi-persona Patologia 0-6 mesi 7-12 mesi 13-24 mesi OMA 33,54 43,31 26,33 ASMA 33,97 62,42 60,72 Meningiti 4,25 0,00 2,34 Polmoniti 42,04 45,43 46,50 Sepsi 16,14 1,27 3,82 Gastroenteriti 59,87 81,10 78,34

CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA PROTOCOLLO II Stima dell’incidenza della patologia non invasiva, potenzialmente attribuibile ad infezione da St. Pneumoniae in età pediatrica dopo l’introduzione dell’offerta attiva ai nuovi nati del vaccino antipneumococcico eptavalente in Liguria

CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA PROTOCOLLO II Obiettivi: Stimare l’incidenza di patologia non invasiva (otite media, rino-sinusite, polmonite) attribuibile ad infezione da S. Pneumoniae, nelle due coorti di soggetti vaccinati (coorte A) e non vaccinati (coorte B) con vaccino eptavalente coniugato anti-pneumococcico. Valutare l’efficacia del vaccino antipneumococcico coniugato nel prevenire le forme di patologia non invasiva attribuibile ad infezione da S. Pneumoniae (otite media, rinosinusite, polmonite).

CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA PROGETTO PILOTA REGIONE LIGURIA: ANDAMENTO NELLA ASL 3 Genovese Nov-03 Dic-03 Gen-05 Feb-05

GRAZIE PER L’ATTENZIONE