Basi generali della malattia Malattia di Parkinson Basi generali della malattia

Malattia di Parkinson James Parkinson nel 1817 descrisse la malattia nel libro “An Essay on the Shaking Palsy”: “Tremori involontari, accompagnati da diminuzione della forza muscolare, in parti del corpo non impegnate nel movimento anche se sorrette; tendenza ad inclinare il tronco in avanti ed a passare dal cammino alla corsa, mentre la sensibilità e le funzioni intellettive restano inalterate”. Sir James Parkinson, medico e letterato inglese, pubblicò nel 1817 un’accurata descrizione della malattia, che denominò “Paralisi agitante”. Fu J.M. Charcot ad aggiungere alla descrizione di Sir Parkinson altri sintomi come la rigidità e la miografia denominando la malattia “Malattia di Parkinson”.

Aree cerebrali del sistema extrapiramidale Aree cerebrali coinvolte nel circuito extrapiramidale Nel circuito nigro-striatal ee’ necessaria una perdita di almeno il 50% delle cellule dopaminergiche per avere dei sintomi motori

Malattia di Parkinson Realtà clinica e terapeutica Malattia neurologica degenerativa: causa ignota insorgenza insidiosa decorso gradualmente progressivo Trattamento farmacologico: sintomatico La malattia di Parkinson è una malattia neurologica degenerativa caratterizzata da un esordio insidioso, unilaterale con progressione bilaterale. La malattia è caratterizzata da una degenerazione progressiva delle cellule della Substanza Nigra. Marsden, Olanow Ann Neurol 1998

Criteri Diagnostici Presenza dei segni motori cardinali: TREMORE - RIGIDITA’ - ACINESIA + ESORDIO ASIMMETRICO Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa) Esclusione di sintomi ‘atipici’: instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici La diagnosi di Malattia di parkinson idiopatico è essenzialmente clinica e richiede la presenza di 2 dei seguenti sintomi: bradicinesia; rigidità; tremore (a riposo) ed instabilità posturale. La diagnosi della Malattia di Parkinson deve essere confermata da una risposta ottimale alla terapia farmacologica con L-Dopa. Hughes AJ, Brain 2002

Sintomi all’esordio % tremore 50.6 bradicinesia, rigidità, micrografia 36.6 dolore articolare 20.3 depressione 10.9 equilibrio ridotto 1.6 distonie 0.7 marcia a piccoli passi 0.6 postura in flessione 0.2 altro 3.5 Il tremore, che interessa generalmente le mani, viene spesso considerato il sintomo di inizio della malattia, anche se spesso dall’anamnesi si deduce che parziale immobilità e povertà dei movimenti sono spesso presenti prima del tremore. I dolori articolari, possono portare a diagnosi errate. Spesso il paziente prima di giungere all’osservazione del Neurologo è stato visitato dall’Ortopedico. DATABASE Centro Parkinson CTO; Antonini comunicazione personale

Principali anomalie biochimiche Marcata riduzione della dopamina striatale Al decesso perdita di dopamina > 90% Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia L’alterazione biochimica principale è la riduzione di un neurotrasmettitore, dopamina. Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991

Epidemiologia Prevalenza Incidenza Età di insorgenza Circa 200/100.000 (Italia: circa 120.000 pazienti) Incidenza 20/100.000 per PD (330/100.000 oltre i 60 anni) Incidenza aumenta progressivamente con l’invecchiare della popolazione 10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni Età di insorgenza 58 ± 10 anni; ambito da 20 a 84 anni I dati di incidenza e prevalenza suggeriscono almeno 120.000 pazienti affetti da malattia di Parkinson in Italia. L’incidenza aumenta oltre I 60 anni Morgante L. et al.: Neurology 1992; 42: 1901-1907

Mortalità nella m. di Parkinson Ridotta aspettativa di vita Sopravvivenza media 15-18 anni Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza Prolungata dall’uso di levodopa e farmaci dopaminergici Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi Le cause di decesso sono: infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia polmonare e complicazioni di cadute e fratture La mortalità da Parkinson si è notevolmente ridotta negli ultimi anni grazie all’introduzione della levodopa. Le cause di decesso nelle forme avanzate sono legate a fenomeni infettivi o conseguenza di fratture. Nei parkisonismi degenerativi la mortalità e’ maggiore che nel parkinson

Mortalità nella malattia di Parkinson Hoehn,1967 241 9.4 2.90 no Diamond, 1987 81 - 0.95 yes Yahr, 1976 597 11.8 1.46 yes Shaw, 1980 178 14.0 1.46 yes Hoehn, 1968 165 - 1.20 yes DATATOP, 1998 800 8.2 0.80 yes PDRG-UK, 2001 782 9.2 1.78 yes Authors Numbers of patients Follow up years Mortality Ratio Levodopa La riduzione di mortalità nel Parkinson è espressa anche dai dati della letteratura confrontando il dato pre levodopa (in alto in rosso) con quello post-terapia

Causa della malattia Sconosciuta nella maggior parte dei casi Genetica mutazioni del gene dell’ Alpha synucleina (cromosoma 4q) identificata in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche (trasmissione autosomica dominante) mutazioni del gene parkina in una forma autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni Ambientale Esposizione ad idrocarburi puo’ interferire con il corso della malattia Il Parkinson rimane una malattia di causa sconosciuta nella maggioranza dei casi. Tuttavia è oggi evidente che esistono una percentuale importante di forme a causa genetica (specie nei casi ad esordio giovanile). Anche il ruolo di tossici ambientali puo’ essere considerato come con-causa in molti casi

Loci e geni nel Parkinson familiare Locus Posizione Gene Trasmissione PARK1 4p21.3 a-Synuclein AD PARK2 6q25.2-27 Parkin AR PARK3 2p13 PARK4 4p15 PARK5 4p14 UCH-L1 PARK6 1p35-p36 PARK7 1p36 DJ-1 PARK8 12p11.2-q13.1 PARK9 (Kufor-Rakeb syndrome) PARK 10 1p32 Gene che predispone ad esordio tardivo Le mutazioni che possono determinare parkinsonismo sono ormai numerose. La mutazione piùfrequente è la Park 2

Diagnosi differenziale Malattia di Parkinson Diagnosi differenziale

Diagnosi Differenziale Tremore essenziale Parkinsonismi secondari Atrofia Multisistemica Paralisi Sopranucleare Progressiva Degenerazione Cortico-Basale Malattia da corpi di Lewy Demenze Malattie ereditarie Molte patologie neurologiche sono caratterizzate da sintomi tipici della Malattia di Parkinson. L’insieme di queste patologie vengono definiti parkinsonismi. Hughes AJ Brain 2001

Schema Diagnostico Parkinsonismi La diagnosi differenziale tra I parkinsonismi e’ complessa soprattutto nei primi anni di malattia.

Diagnosi Differenziale: Neuroimmagini Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale Ruolo delle neuroimmagini nella diagnosi differenziale tra i parkinsonismi

Diagnosi Differenziale: Risonanza Magnetica Cerebrale (meglio se 1 T o 1,5 T) Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto Nella PSP: Atrofia Mesencefalo Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base Alterazioni tipiche alla RMN nei parkinsonismi

Diagnosi Differenziale: Neuroimmagini funzionali SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali SPECT flusso: Marker di funzionalita’ neuronale non specifico Alterazioni tipiche con l’imaging funzionale nei parkinsonismi

Il trasportatore della dopamina nella malattia di Parkinson Studio SPECT del trasportatore della dopamina con DaTSCAN in un controllo sano (immagine a sinistra) e in pazienti con diverso gradi di compromissione motoria. La misurazione del trasportatore della dopamina rappresenta un indicatore indiretto di compromissione del sistema dopaminergico. La captazione del tracciante nello striato (in giallo e rosso) è ridotta sin dallo stadio I di malattia e si riduce con il progredire della malattia PD H&Y I PD H&Y II PD H&Y IV Controllo Antonini A Neurol Sci 2002

Terapia della fase iniziale Strategie terapeutiche e Malattia di Parkinson Terapia della fase iniziale Strategie terapeutiche e farmaci disponibili

Trattamento della MP Farmaci più utilizzati Levodopa (standard, rilascio modificato, metilestere) Dopamino agonisti: - Apomorfina - Ergolinici: Cabergolina, Bromocriptina, Pegolide - Non-ergolinici: Pramipexolo, Ropinirolo Inibitori delle MAO: selegilina Amantadina Anticolinergici COMT inibitori: Entacapone La terapia farmacologica nella malattia di parkinson ha l’obiettivo di compensare il deficit dopaminergico striale. Il farmaco più utilizzato è la L-Dopa, precursore della dopamina, normalmente somministrata in associazione ad inibitori delle decarbosilasi per ridurre gli effetti collaterali periferici (nausea, vomito, ipotensione ortostatica) ed aumentare la concentrazione del farmaco a livello intracerebrale. I dopamino agonisti sono anch’essi elemento fondamentale della terapia

Amantadina Conosciuto come agente antivirale, può anche avere attività antiparkinsoniana. Il meccanismo d’azione come farmaco antiparkinson non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che l’amantadina inibisce la ricaptazione della dopamina, stimola i recettori dopaminergici favorendo il rilascio di dopamina, e probabilmente esplica un’azione anticolinergica periferica Recentemente è stato riconosciuto all’amantadina un’azione antagonista a livello del recettore N-metil-D-aspartato ed efficacia nel controllo delle discinesie, azione che probabilmente si esplica per il blocco della trasmissione glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg). Lamantadina puo’ essere utile nel paziente con discinesie grazie alla sua azione anti-glutamatergica

Anticolinergici Sono stati i primi farmaci ad essere stati impiegati nel trattamento di questa patologia Il meccanismo d’azione è quello di antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e sul sistema nervoso autonomo, con conseguente effetti collaterali centrali e periferici L’efficacia degli anticolinergici è modesta e prevale sul tremore e rigidità. Le inidcazioni per l’utilizzo degli anticolinergici nella malattia di Parkinson sono molto limitate

Inibitori MAO - Selegilina Le MAO sono enzimi che svolgono un ruolo importante nel catabolismo intraneuronale dei neurotrasmettitori Le MAO-B rappresentano circa l’80% delle MAO e deaminano la dopamina, producendo sostanze tossiche quali i radicali liberi La selegilina è un IMAO-B irreversibile con un moderato effetto sintomatico Fra i suoi metaboliti si annoverano la L-anfetamina, e la L-metanfetamina, sostanze facilitanti il release di dopamina, seppur in misura minore rispetto alla D-anfetamina La selegilina possiede un modesto effetto sintomatico anche grazie alla presenza di metaboliti attivi (metanfetamina)

Selegilina, Vitamina E e Parkinson DATATOP La selegilina aveva avuto grosse aspettative come potenziale neuroprotettore. Lo studio DATATOP ha pero’ dimostrato che il ritardo nella necessita’ di trattamento (end point primario) che si era evidenziato nei pazienti trattati con selegilina era in realtà dovuto ad un effetto sintomatico. Nessuna beneficio era stato osservato per l’aggiunta di vitamina E alla terapia NEJM 1993

Levodopa Sviluppo terminato negli anni ‘60; divenne rapidamente il farmaco piu’ utilizzato nella terapia della malattia E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera emato-encefalica Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi (carbidopa, benserazide) La levodopa fu introdotta nel trattamento della malattia di Parkinson alla fine degli anni ‘60 e da allora e’ stat aper molti anni il farmaco di scelta. Il recente sviluppo dei dopamino agonisti ha portato ad una limitazione dell’utilizzo della levodopa soprattutto come terapia di prima scelta Cotzias GC Engl J Med 1967; 276: 374-379 Nutt JG Clin Neuropharmacol 7: 35-49 Le Witt et al. Neurology: 39 Suppl 1: 45-53

Metabolismo della L-Dopa e Dopamina La levodopa e’ trasportata attivamente attraverso la parete intestinale e la barriera emato-encefalica. All’interno dei neuroni dopaminergici pre-sinaptici viene convertita in dopamina e può esserre poi rilasciata nella sinapsi. Il fattore che limita l’assorbimento della levodopa è lo svuotamento gastrico; altro elemento limitante è la competizione per il trasporto che può esistere con altri aminoacidi provenienti dalla dieta.

Inibitori COMT - Entacapone Inibitore periferico reversibile, con un’emivita plasmatica di 1,5 ore. Entacapone aumenta l’emivita di eliminazione della L-dopa, senza aumentare la Cmax, inoltre riduce i livelli plasmatici di 3-O-Metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica. Studi hanno evidenziato che l’aumento dell’emivita plasmatica della L-dopa, si associa ad una diminuzione del wearing-off con incremento “on” di circa 1 ora/giorno. L’entacapone prolunga l’azione della levodopa attraverso il blocco delle COMT periferiche

Effetto dell‘entacapone sull‘emivita della levodopa 3000 2000 L-dopa -concentration (ng/ml) L-dopa + entacapone 1000 -1 1 2 3 4 5 6 hours

Caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formulazioni di L-dopa Tmax: tempo in cui viene raggiunta la massima concentrazione plasmatica; T1/2: emivita plasmatica Tmax (min) T1/2 (ore) Leg. proteine (%) Biodisponibilità (%) Farmaco L-dopa n.d. 0,6-0,9 n.d. 99 L-dopa+IDD 30-120 1-3 n.d. 99 L-dopa+carbidopa CR 120-180 4-5 n.d. 70 L-dopa+benserazideHBS 120-240 6-8 n.d. 60 L-dopa metilestere 24-60 0,2-0,6 n.d. 99 Inibitori della dopadecarbossilasii Benserazide 60 <2 n.d. n.d. Carbidopa 30-300 2 n.d. n.d. In commercio esistono formulazioni di L-Dopa con un profilo farmacocinetico differente. Le formulazioni a pronto rilascio consentono di raggiungere rapidamente il picco plasmatico, mentre le formulazioni a rilascio controllato permettono di mantenere un livello ematico di L-Dopa costante nel tempo. In Italia sono disponibili due IDD caratterizzati da un differente profilo farmacocinetico. In particolare la carbidopa ha un emivita plasmatica più lunga

% dei pazienti Hoehn, 1983 NON-TRATTATI LEVODOPA Percentuale pazienti con grave disabilità in epoca pre- verso post-levodopa Questo studio confronta in un’analisi retrospettiva l’incidenza di grave disabilità motoria nelle varie fasi di malattia in epoca pre- e post- L-Dopa . In particolare si evidenzia come il trattamento con levodopa abbia consentito di ridurre marcatamente la disabilità motoria della malattia.

Levodopa: Farmacodinamica LONG DURATION RESPONSE: Si manifesta dopo giorni o settimane di trattamento con L-Dopa e richiede un altrettanto lungo periodo di tempo per esaurirsi al termine della somministrazione del farmaco Prevale nelle fasi iniziali di malattia SHORT DURATION RESPONSE: Miglioramento dei sintomi che dura minuti o ore; si manifesta dopo una singola somministrazione di L-Dopa, in fase con le concentrazioni plasmatiche del farmaco. Prevale nelle fasi avanzate di malattia Questi due tipi di risposta terapeutica coesistono sebbene nelle fasi iniziali e di stabile beneficio motorio prevale la risposta di lunga durata, mentre nelle fasi avanzate, quando compaiono le fluttuazioni motorie e le discinesie, è dominante la risposta di breve durata. Mauter MD et al. Mayo Clin Proc 46: 231-239 Nutt JG Ann. Neurol. 39: 561-573 Zappia M et al. Neurology 1999; 52: 763-767

Impiego della L-dopa Importanza della singola dose per la LDR Dimostrazione che è necessario usare dosi adeguate di levodopa per ogni singola somministrazione per ottenere un beneficio adeguato, mentre un eccessivo frazionamento porta ad un’insufficiente beneficio motorio Zappia et al Neurology 2000

USO DELLA L-DOPA NELLA MALATTIA DI PARKINSON SVANTAGGI Non efficace per “freezing”, instabilità posturale, disautonomia e demenza. Non arresta la progressione della malattia. Breve emivita plasmatica con assorbimento dipendente dallo svuotamento gastrico. Richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera ematoencefalica. Sviluppo di complicanze motorie. L’utilizzo della levodopa presenta potenziali svantaggi che ne limitano il beneficio nei pazienti con Parkinson avanzato

Effetto della progressione della malattia sulla finestra terapeutica della L-dopa Discinesie Discinesie Discinesie 3 2 1 on on on off off off La risposta farmacologica ala levodopa si accorcia progressivamente nei pazienti parkinsoniani con conseguente comparsa di discinesie associate. Nei pazienti avanzati la “finestra terapeutica” e’ molto ristretta e si alternano costantemente blocchi motori con periodi di discinesia 0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300 Tempo (minuti) Tempo (minuti) Tempo (minuti) Levodopa ( g ml) Obeso JA, Olanow W, Nutt JG. Levodopa motor complications in Parkinson's disease. Trends Neurosci 23 (Suppl. Basal ganglia, Parkinson's disease and levodopa therapy), S2-S7

Risposta acuta alla levodopa nella scimmia trattata con MPTP Il grafico dimostra come nella scimmia lesionata nel sistema dopaminergico con MPTP si determina una risposta alla terapia dopaminergica analoga a quella osservata nel paziente parkinsoniano Jenner P Neurology 2003

Crescente incidenza delle discinesie nella scimmia lesionata con MPTP dopo inizio terapia con levodopa Nella scimmia lesionata con MPTP rapidamente dopo l’introduzione della levodopa (specie con somministrazioni multiple) si instaurano gravi discinesie e fluttuazioni motorie la somministrazione di due dosi (--) determina discinesie più rapidamente della singola dose -- Jenner P Neurology 2003

Discinesie e Fluttuazioni Menzionate da Cotzias nel N Engl J Med 1967 Intervallo tra inizio trattamento con levodopa e esordio delle discinesie in 116 pazienti 1 mese 20% 2 mesi 39% 3 mesi 46% 6 mesi 53% 9 mesi 67% 12 mesi 81% La comparsa di discinesie e’ funzione sia della durata di malattia che delle dosi di levodopa usate Duvoisin Neurology 1974

Discinesie e Fluttuazioni Questo studio confronta in un’analisi retrospettiva l’incidenza di discinesie in epoca pre- e post- L-Dopa . In particolare si evidenzia come lo sviluppo delle discinesie dipende principalmente dalla gravità/progressione della malattia piuttosto che dalla durata del trattamento farmacologico con levodopa. Ahlskog, Muenter Mov Dis 2001

Koller WC et al, 1999. Poewe WH, 1994. Fahn S, 1992 Complicazioni motorie e sindrome da trattamento a lungo termine con levodopa Includono: fluttuazioni motorie (wearing-off, on-off) e dicinesie Complicanze motorie hanno un incidenza di circa il 10% per anno nel trattamento a lungo termine con levodopa Dopo 5 anni di terapia con levodopacirca il 50% dei pazienti presenta wearing-off La stimolazione pulsatile con farmaci dopaminergici a breve emivita (es. levodopa) sembra essere il meccanismo responsabile Koller WC et al, 1999. Poewe WH, 1994. Fahn S, 1992

Razionale per Stimolazione Dopaminergica Continua L’infusione continua di levodopa puo’ ridurre marcatamente le fluttuazioni motorie Strategie per ottenere stimolazione dopaminergica continua possono ridurre le fluttuazioni motorie esistenti (ad esempio dopamino agonisti a lunga emivita come cabergolina) Stimolazione continua dopaminergica, se iniziata all’inizio del trattamento puo’ ridurre l’incidenza di complicazioni motorie

Levodopa a rilascio modificato IPOTESI: Formulazioni di levodopa a rilascio modificato, se iniziate all’inizio, potrebbero ridurre il rischio di complicazioni motorie FIRST Study 618 PD patients, levodopa naive: 306 carbidopa/levodopa IR 312 carbidopa/levodopa CR Double-blind, randomized, parallel study 5 years treatment Primary endpoint — time to onset of motor fluctuations Lo studio FIRST si riproponeva di valutare l’efficacia di levodopa a rilascio modificato rispetto allo standard nel controllo delle complicanze motorie a lungo termine Block et al, 1997.

Kaplan-Meier Survival Distribution per fluttuazioni motorie Non ci sono differenze nel rischio di complicanze motorie tra levodopa standard e levodopa a rilascio modificato Kaplan-Meier Survival Distribution per fluttuazioni motorie Percent (%) L’utilizzo di levodopa a rilascio modificato non riduce il rischio di complicazioni motorie a lungo termine rispetto alla formulazione standard Months Both IR and CR formulations maintained a similar level of control in PD after 5 years After 5 years, there was no significant difference between groups on motor fluctuations either by diary or questionnaire Block et al. 1997

Prevenzione delle complicanze motorie Evidenza clinica da studi controllati in pazienti con MP iniziale Drugs Duration of treatment (yr) Efficacy ---------------------------------------------------------------------------------------------------- Prolonged levodopa absorption Levodopa/carbidopa CR 5 Failure Levodopa/benserazide HBS 5 Failure COMT inhibition Entacapone - To be tested Tolcapone Trial interrupted To be tested MAO-B inhibition Selegeline 5 Failure Levodopa + dopamine agonist Levodopa + bromocriptine 5 Effective Direct dopamine-receptor stimulation Pramipexole 2–4 Effective Ropinirole 5 Effective Cabergoline 3–5 Effective Pergolide 3 Effective Evidenze cliniche dell’efficacia di diverse strategie terapeutiche nella prevenzione delle complicanze motorie a lungo termine Barone Neurology 2003

Meccanismo d’azione dei farmaci dopaminergici Meccanismo d’azione dei dopamino agonisti I dopamino aognisti agiscono direttamente dui recettori dopaminergici specie D2.

Dopamino agonisti: Ipotesi di lavoro Trattamento iniziale con dopamino agonisti Riducono il rischio di complicazioni motorie Danno benefici clinici simili alla levodopa Hanno un profilo di tollerabilita’ accettabile

Sviluppo dei dopamino agonisti: Storia Add-on a levodopa Monoterapia prima della levodopa Terapia iniziale con benefici a lungo termine Neuroprotezione

Dopamino agonisti Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post-sinaptici, mimando l’azione della dopamina Procurano un beneficio sintomatico sia in aggiunta alla L-dopa, che nelle fasi iniziali in monoterapia. Dopo 1-3 anni di monoterapia con dopaminoagonisti e con il progredire della malattia, il controllo della sintomatologia richiede l’aggiunta della L-dopa Possono provocare nausea,vomito,ipotensione ortostatica, mentre a livello centrale possono causare incubi, allucinazioni,o sonnolenza

Dopamino Agonisti: Dosi medie Ergolinici: - Bromocriptina 7,5-15 mg - Pergolide 2-3 mg - Cabergolina 3-4 mg Non Ergolinici: - Pramipexolo 1,5-3 mg - Ropinirolo 6-12 mg

Dopamino Agonisti: Dosi equivalenti Ergolinici: - Pergolide 1 mg - Cabergolina 1,5 mg Non Ergolinici: - Pramipexolo 1 mg - Ropinirolo 5 mg

Il trattamento precoce con dopamino agonisti riduce il rischio di complicazioni motorie Motor Complication Frequency Mean Dose Levodopa Motor Complication Study Duration L-Dopa vs ropinirolo Rascol, 2000 5 years ROP: 427 mg L-DOPA: 753 mg Dyskinesia L-DOPA: 45% ROP: 20% L-Dopa vs cabergolina Rinne, 1998 5 years CAB: 432 mg L-DOPA: 784 mg Dyskinesia or Motor Fluctuation L-DOPA: 34% CAB: 22% L-Dopa vs pramipexolo PSG, 2000 2 years PPX: 264 mg L-DOPA: 509 mg Dyskinesia or Motor fluctuation L-DOPA: 51% PPX: 28% Early treatment with dopamine agonists has been shown to result in lower frequency of motor complications Increasing doses of levodopa over extended periods results in higher frequency of motor complications

Cabergolina: Studio a 5 anni Rischio di sviluppare complicanze motorie Lo studio con cabergolina a 5 anni suggerisce un minor rischio di sviluppare complicanze motorie rispetto a levodopa Bracco et al Drugs 2004

Cabergolina: Studio a 5 anni Rischio di sviluppare discinesie Lo studio con cabergolina a 5 anni suggerisce un minor rischio di sviluppare discinesie rispetto a levodopa Bracco et al Drugs 2004

Cabergolina Studio a 5 anni Comparsa di complicanze motorie At least 1 motor complication End-of-dose failure Dyskinesias Unpredictable fluctuations Percent of Patients Questa diapositiva dimostra come il rischio di complicanze motorie e’ particolarmente ridotto nei pazienti che assumono cabergolina in mono-terapia Bracco et al. Drugs in press

Cabergolina: Studio a 5 anni % Pazienti con miglioramento clinico Questa diapositiva illustra come il beneficio clinico si asolo di poco inferiore nel gruppo che assume cabergolina. La differenza diventa più evidente dopo 2 anni di terapia Bracco et al. Drugs in press

Cabergolina: Studio a 5 anni UPDRS-II ADL Variazioni dell’UPDRS motoria e dell’ADL nel corso dello studio UPDRS-III Motoria Bracco et al. Drugs in press

CALM-PD: Pramipexolo vs Levodopa Probability of Developing Major Motor Complications Levodopa P < .0001 % of Patients Pramipexole L’ncidenza di complicanze motorie e’ maggiore per la levodopa rispetto al pramipexolo Days From Randomization

Tempo all’esordio di discinesie (UPDRS Part IV A ) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Survival Distribution Function 0.5 0.4 0.3 L’ esordio delle discinesie e’ piu’ rapido nel gruppo trattato con levodopa rispetto a quello trattato con pergolide 0.2 Pergolide (N=147) 0.1 Levodopa (N=146) P = 0.004 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) Oertel et al. (abstr) Mov Disorder 2000

Effetti sulle Discinesie: Risultati % of Patients Levodopa Pramipexole Cabergoline Ropinirole *Monotherapy. 31 10 46 1.3* 14* 9 21 36* 20 5* Tabella comparativa tra gli studi disponibili sull’icidenza delle discinesie in studi con vari dopamino agonisti

Dopamino Agonisti Complicazioni motorie % of Patients Tabella comparativa tra gli studi disponibili sull’icidenza delle complicanze motorie in studi con vari dopamino agonisti 2 years 5 years 3 years Levodopa Pramipexole Cabergoline Pergolide

Dopamino agonisti e neuroprotezione Progressive loss of Striatal DAT measured by ß-CIT Uptake Immagini di un paziente nello studio CALM-PD ceh dimosatra la progressiva riduzione del trasportatore per la dopamina nello striato a 15 e 36 dopo il basale (notare la riduzione delle aree in giallo e rosso nei due emisferi) Merek et al JAMA 2002

CALM-PD Neuroprotezione % Change in Striatal ß-CIT Uptake from Baseline -30 -20 -10 10 20 30 40 50 Levodopa Pramipexole Analisi dello studio CALM-Pdche dimostra come la perdita di terminali dopaminergici nello striato misurata con SPECT del trasportatore sia inferiore nel gruppo pramipexolo rispetto a quello trattato con levodopa Merek et al JAMA 2002

REAL PET Ropinirolo nella MP iniziale % Cambiamento nella captazione della Fluorodopa/PET Lo studio REAL -PET ha avuto risultati simili a quelli del CALM-PD ed ha dimostrato che il trattamento iniziale ocn ropinirolo riduce il rischio di discinesie e detrmina una perdita di terminali dopaminergici (misurata con fluorodopa/PET) inferiore alla levodopa Whone et al. Ann Neurol 2003

Dose di levodopa supplementare nei pazienti con trattamento precoce con dopamino agonista Patients Completing Study on Dopamine Agonist Monotherapy (%) Patients Requiring Levodopa Supplementation No. Patients Assigned to Study Duration Agonist L- Dopa vs ROP ROP = 56/179 (31%) Rascol, 2000. 5 years 179 29/179 (16%) (Requip 056) L-Dopa = 16/89 (18%) L- Dopa vs CAB Rinne, 1998. 5 years 211 76/211 (36%) CAB = 135/211 (64%) (Cabaser 09) Percentuale dei pazienti che hanno richiesto l’aggiunta di levodopa in aperto tra vari studi in pazienti con MP iniziale L-Dopa = 98/208 (47%) L- Dopa vs PPX 2 years 151 48/151 (32%) PPX = 80/151 (53%) PSG, 2000. L-Dopa = 58/158 (39%) (CALM-PD)

Dopamino agonisti Conclusioni Determinano una stimolazione dopaminergica continua (lunga emivita) Riducono il rischio di fluttuazioni motorie Possono rallentare la progressione di malattia se iniziati precocemente

Come e quando iniziare il trattamento nel paziente con M. di Parkinson Il trattamento sintomatico dovrebbe iniziare non appena i sintomi clinici diventano evidenti I dopamino agonisti dovrebbero essere preferiti all’inizio considerato il potenziale effetto sulla progressione di malattia ed il ridotto rischio di complicazioni motorie La levodopa può essere aggiunta successivamente ma i dosaggi dovrebbero essere moderati (< 500 mg/die)

TERAPIA DELLA FASE INIZIALE FATTORI CHIAVE: - Condizioni cognitive - Età del paziente - Richiesta funzionale In fase iniziale la scelta dei farmaci è condizionata dalla valutazione di alcuni fattori chiave che il clinico deve tenere in considerazione, quali l’età del paziente, la richiesta funzionale e le condizioni cognitive. Linee guida per il trattamento della MdP: Neurological Science 2002 Suppl. 23

Terapia della fase avanzata Strategie terapeutiche Malattia di Parkinson Terapia della fase avanzata Strategie terapeutiche

Scelta della terapia iniziale non avanzata avanzata Età non elevata elevata Richiesta funzionale DA-agonista * L-Dopa # risposta soddisfacente risposta soddisfacente no si si Associazione DA-agonista / L-Dopa Stabilizzato Stabilizzato Scelta della terapia in fase iniziale secondo le linee guida italiane. Proprio basandosi sul principio della richiesta funzionale emerge come la levodopa rappresenti una valida strategia per ilm trattamento iniziale della malattia di Parkinson. Altro elemento essenziale è l’età per cui pazienti sopra i 70 anni dovrebbero comunque essere trattati primariamente con levodopa risposta soddisfacente Incremento L-Dopa si no risposta soddisfacente Stabilizzato si Dubbio diagnostico * Dose minima efficace / massima consentita # Dose minima efficace / massimo 600 mg Stabilizzato no

Malattia di Parkinson in fase avanzata Complicanze motorie Complicanze non motorie e comorbidità Fluttuazioni Motorie Complicanze psichiche Disturbi del sonno Movimenti involontari La MP avanzata è caratterizzata da complicanze motorie e non-motorie Disautonomie Altre Linee guida per il trattamento della MdP: Neurological Science 2002 Suppl. 23

M di Parkinson avanzata L’aggiunta di dopamino agonista in pazienti in monoterapia con levodopa consente di: Ridurre i dosaggi di levodopa Ridurre le ore di off diurno e notturno Migliorare la qualità di vita

L’infusione sottocutanea di apomorfina -87% -67% -70% -68% -82% -58% -62% -54,5% -53% -50% -55% -59% -38% -52% -61% -40% -19.5% -22% -41% -20% -78% +16% “OFF” (hours, % variation) Dose of L-DOPA (% variation) Progressive reduction Hughes AJ et al, 1993 Pollak P et al, 1993 Poewe W et al, 1993 Stocchi F et al, 1993 Colosimo C et al, 1993 Ruggieri S et al, 1996 Frankel JP et al, 1990 Stibe CMH et al, 1988 Gancher ST et al, 1995 Pollak P et al, 1989 Steiger MJ et al, 1992 Colzi A et al, 1997 Pollak P et al, 1990 Chaudhuri K et al, 1988 Efficacia della stimolazione dopaminergica continua con apomorfina nel controllo dell’off diurno e nel ridurre le dosi di levodopa

Effetto dell’aggiunta di pramipexolo sulle fluttuazioni motorie Levodopa standard + rilascio modificato Aggiunta pramipexolo fino a 0,7 x 4 + levodopa Il passaggio a Sinemet CR consente di ridurre il numero di somministrazioni e le fluttuazioni motorie in pazienti con Parkinson complicato

Pramipexolo come add-on Studi in pazienti con malattia avanzata Studio 010 (vs placebo) 036 (vs. bromocriptina e placebo) Pubblicazione Neurology, 1997 No. Pazienti 360 246 Studi in cieco in pazienti con pramipexolo in pazienti con MP avanzato

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 010: Metodi Multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group Primary end points UPDRS parts II and III Secondary end points Mean % “off” time Mean severity “off” time Levodopa dose reduction Parkinson Dyskinesia Scale

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 010: Risultati Placebo Pramipexole No. entered 178 181 No. completed 140 (78.2%) 151 (83.4%) PD worse 9 (5.0%) 3 (1.7%) Adverse event 18 (10.1%) 21 (11.6%) No efficacy 0 0 Protocol violation 0 1 (0.6%) Lost to F/U 2 (1.1%) 0 Withdrew consent 3 (1.7%) 4 (2.2%)

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 010: UPDRS Part III-- Score motorio * ** * * * * * UPDRS Part III Mean Score Weekly Visits Monthly Visits * p<=0.05 ** p<=0.01 Visit Number

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 010: % tempo in off giornaliero Mean % “off” Time Weekly Visits Visit Number Monthly Visits

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Conclusioni Studio 010 Pramipexolo superiore a placebo: - UPDRS II – III - Ridotto “off” time - Ridotta gravità dei periodi di “off” - Ridotte dosi di levodopa Bassa incidenza di eventi avversi: discinesie, allucinazioni

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 036: Metodi Multi-center, controlled, prospective, double-blind, randomized, parallel group to compare safety, tolerance, and efficacy of pramipexole (<= 4.5 mg/day) and bromocriptine (<= 30 mg /day) vs placebo

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 036: Popolazione Pramipexole Bromocriptine Placebo Total Number of 79 84 83 246 Patients Sex (%) Male 48 (61%) 55 (66%) 53 (64%) 156 (63%) Female 31 (39%) 29 (34%) 30 (36%) 90 (37%) Age (years) (mean) 62.9 61.5 63.7 62.7 PD duration (y) (median) 6 7.1 7.6 7

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 036: UPDRS Part III – Motor Score Pramipexole Bromocriptine Placebo Number of Patients 79 84 83 Median change from baseline (units) -6.0 -5.0 -2.0 baseline (%) -34.88 -23.83 -5.71 p value compared with placebo 0.0006 0.0113

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 036: % tempo in off medio settimanale % ore off 45 Pramipexole Bromocriptine Placebo 40 35 30 25 20 15 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Study Week

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Conclusioni (a) Studio 036 End point primario Entrambi i dopamino agonisti migliorano ADL e Score motorio rispetto a placebo Il miglioramento è maggiore e più duraturo per pramipexolo rispetto a bromocriptina

Dopamino agonisti nella MP avanzata Considerazioni Finali Come per pramipexolo l’aggiunta di dopamino agonisti determina benefici motori consistenti nel paziente in monoterapia con levodopa La tollerabilità dei dopamino agonisti è in generale comparabile a quella della levodopa eccetto per il maggior rischio di allucinazioni L’effetto dei dopamino agonisti si mantiene nel tempo Dopamino agonisti a maggior emivita (ad es. cabergolina) possono garantire una più efficace stimolazione dopaminergica continua

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Conclusioni (b) Studio 036 B) End Point secondario = Tempo in “Off” Pramipexolo riduce significativamente l’“off” time, e determina un incremento medio dell’”on” di 2.5 ore al giorno Nessun cambiamento significativo con bromocriptina L’effetto massimo di pramipexolo si raggiunge rapidamente entro 4 settimane (bromocriptina : 8 settimane) L’effetto di pramipexolo è conservato per l’intero periodo (al contrario di bromocriptina)

Complicanze non-motorie Malattia di Parkinson Complicanze non-motorie

Malattia di Parkinson in fase avanzata - Complicanze non motorie e comorbilità Complicanze psichiche Disturbi del sonno Disautonomie Altre Depressione Insonnia Ipotensione ortostatica Disturbi respiratori Ansia / agitazione / attacchi di panico Sonnolenza diurna Disturbi urologici Cadute Disturbi psicotici RLLS/PMLs Dolori e disestesie Le Linee guida dell LIMPE redatte nel 2002 elencano l’importanza dei disturbi non motori nella malattia di Parkinson Disturbi gastrointestinali Nicturia Disturbi cognitivo comportamentali Acinesia notturna Interventi chirurgici Disturbi comportamentali della fase REM / incubi Linee guida tratt della MdP: Neurol Science 2002 Suppl. 23

Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson Ridotta qualità di vita legata alla qualità del sonno Pazienti in fase iniziale Difficoltà ad addommentarsi Risveglio precoce al mattino Pazienti in fase moderata-grave Acinesia notturna Frammentazione del sonno Distonia e Crampi dolorosi Nicturia I disturbi del sonno sono piuttosto frequenti nella popolazione Parkinsoniana. L’età sicuramente gioca un ruolo importante, anche se la frammentazione del sonno potrebbe essere dovuta ad un’ aumentata rigidità muscolare, alle difficoltà respiratorie e alle alterazioni delle fasi REM-non REM.

Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson Cause: Peggioramento dei sintomi parkinsoniani durante la notte quando i pazienti non assumono la terapia Difficoltà respiratorie Progressione della malattia Presenza di disturbi della fase REM (RBD) Età L’ età gioca sicuramente un ruolo importante nei disturbi del sonno, ma l’incidenza di tali disturbi è maggiore nella popolazione parkinsoniana rispetto alla popolazione di soggetti anziana di controllo

Parkinson’s disease Sleep Scale nei pazienti con MP e nei controlli La scala PDSS è stata disegnata e sviluppata proprio per la MP. Esistono numerose differenze con i controlli Chaudhuri et al JNNP 2002;73:629-635

Parkinson’s disease Sleep Scale Singoli items della PDSS Chaudhuri et al JNNP 2002;73:629-635

Parkinson’s disease Sleep Scale Progetto Morpheus (interim analisis) 100 Malattia di Parkinson 90 80 70 score 60 Validazione della PDSS in italiano 50 baseline week 1 40 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 items

Parkinson’s disease Sleep Scale Progetto Morpheus (interim analisis) 30 40 50 60 70 80 90 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ITEMS SCORE cases baseline week 1 controls La scala PDSS e’ stata disegnata e validata anche in italiano nell’ambito del progetto Morpheus

EPWORTH SLEEPINESS SCALE Sitting and reading Watching TV Sitting inactive in a public place (e.g a theater or a meeting) As a passenger in a car for an hour without a break Lying down to rest in the afternoon when circumstances permit Sitting and talking to someone Sitting quietly after a lunch without alcohol In a car, while stopped for a few minutes in traffic Score 0 = no chance of dozing 1 = slight chance of dozing 2 = moderate chance of dozing 3 = high chance of dozing La scala di Epworth e’ attualmente quella piu’ comunemente usata nei pazienti parkinsoniani

Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson % pazienti Questa diapositiva descrive le cause che determinano un alterazione del sonno nei pazienti parkinsoniani Rubio P et al, Rev Neurol 23 (120),1995

L-Dopa/carbidopa a rilascio controllato in pazienti con disturbi del sonno Risultati * Questa diapositiva presenta l’utilità del Sinemet CR nel controllo dell’acinesia notturna. Il valore del punteggio della acinesia notturna è significativamente più basso nel gruppo L-Dopa/Carbidopa a lento rilascio Stocchi et al: J Neurol 1998-245 (Suppl 1): S15-S18

MODAC Study: Cabergoline Versus Pergolide - Motor Function During “On” and “Off” Hours* 30 Off 25 Cabergoline* Pergolide * 20 UPDRS III motor scores 2,3 points/13% Off On 15 Off On On 10 Funzione motoria nello studio comparato MODAC che suggerisce una maggiore efficacia di cabergolina rispetto a pergolide sia in off che in on 5 Baseline Treatment * Blinded, primary endpoint. Adapted from Ulm. G., et al. Akt Neurologie,1999

Cabergoline Versus Controlled-Release Levopada: Nocturnal Disabilities 10 4.0 9 3.5 Modified King’s College Hospital Parkinson’s Disease Rating Scale 8 3.0 7 6 2.5 5 2.0 4 1.5 * * 3 1.0 2 Hours I questo tudio si dimostra la superiorita’ di cabergolina sulla levodopa a rilascio modificato nel controllo dei disturbi notturni nella malattia di Parkinson. Particolare attenzione e’ rivolta al beneficio sui periodi di “off” notturno e distonie dolorose del primo mattino 1 0,5 Noctural “off” periods/akinesia Changes in painful dyskinesias/dystonia Pre-cabergoline (n=25) Cabergoline (n=25) Pre-controlled-release levodopa (n=15) Controlled-release levodopa (n=15) Adapted from Chaudhurl KR, et al. Eur J Neurol 1999,6 (suppl 5) * p< .05.

Levodopa Supplementation in Early PD Patients With Dopamine Agonist Monotherapy No. Patients Patients Completing Study on Dopamine Agonist Monotherapy Study Duration Patients Requiring Levodopa (%) Supplementation Assigned to Agonist L- Dopa vs ROP 5 years 179 29/179 (16%) ROP = 56/179 (31%) Rascol, 2000. (Requip 056) L-Dopa = 16/89 (18%) L- Dopa vs CAB Rinne, 1998. 5 years 211 76/211 (36%) CAB = 135/211 (64%) (Cabaser 09) Nei tre principali studi di confronto della terapia iniziale con Ropinirolo, Cabergolina, Pramipexolo versus terapia iniziale con L-Dopa, una elevata percentuale di pazienti in mono terapia con DA-Agonista (Sia Ropinirolo, che Cabergolina o Pramipexolo), ha avuto la necessità di aggiungere L-Dopa alla terapia. L-Dopa = 98/208 (47%) L- Dopa vs PPX 2 years 151 48/151 (32%) PPX = 80/151 (53%) PSG, 2000. L-Dopa = 58/158 (39%) (CALM-PD) Rascol O et al: N Engl J Med,342:1484-1491;2000 Rinne UK et al, Drugs 1998; 55 Suppl. 1: 23-30 Parkinson Study Group: JAMA 2000; 284: 1931-1938

DA Studies to Prevent Motor Complications: Key Adverse Effects (%) CALM-PD RQP 056 CBS 09 Pelmopet Adverse Events MPX L-Dopa RQP L-Dopa CBS L-Dopa Perg L-Dopa Nausea 36.4 36.7 39 32 37.4 32.2 40 20 Somnolence 32.4 17.3 22 12 26.5* 28.4* 3 0 Hallucination 9.3 3.3 17 6 4.3 4.8 10 5 Incidenza degli effetti collaterali nei quattro principali studi clinici tra DA-agonisti vs L-Dopa. Eccetto che per un maggior rischio di allucinazioni la tollerabilita’ di dopamino agonisti e levodopa e’ comparabile Rascol O et al: N Engl J Med,342:1484-1491;2000 Rinne UK et al, Drugs 1998; 55 Suppl. 1: 23-30 Parkinson Study Group: JAMA 2000; 284: 1931-1938 Oertel et al. Mov Disord 2000 Suppl 2 *Includes sleep disorders and insomnia.

Depressione Malattia di Parkinson La depressione è il disturbo psichico più comunemente associato alla M. di Parkinson: la frequenza media di incidenza è pari al 40% (range 4-70%) (Cummings 1992) Incidenza di depressione varia a seconda degli studi. Questo e’ legato soprattutto alle modalita’ di diagnosi di depressione stessa in questi pazienti.

Il sistema extrapirimidale SKELETO- MOTOR OCULO- MOTOR ASSOCIATIVE Il circuito extrapiraidale e’ composto a sua volta da 4 circuiti paralleli. Il deficit dopaminergico della MP interessa tutti questi distratti. In particolare devono essere notate le strette interconnessioni tra il sistema limbico e quello motorio che sono alla base di disturbi quali demenza e depressione nella MP Alexander et al Prog Brain Res 1990

Tratti di personalità, depressione e stato di salute in gemelli monozigoti (6) e dizigoti (9) di MP MZ DZ Controls p Value   Life satisfaction 5.3 5.7 6.8 0.12   Social orientation 5.1 5.4 5.8 0.55   Achievement orientation 3.2* 5.1 5.8 0.003   Inhibitedness 5.3 5.8* 3.8 0.049   Impulsiveness 4.3 4.8 4.4 0.58   Aggressiveness 3.7 5.1 5.0 0.02   Somatic complaints 5.1* 4.4 3.0 0.005   Health concern 4.1* 4.4* 6.1 0.002   Frankness 3.8 5.2* 3.9 0.04   Extraversion 3.6* 4.5 6.2 0.006   Emotionally 4.8 5.4* 3.4 0.007  Depression 11.2 10.8* 4.9 0.009  State of health 17.3 19.1* 7.5 0.01 Lo studio la presenza di atteggiamenti depressivi e di una peggior percezione del proprio stato di salute in gemelli sani (specie dizigoti) di pazienti con m di Parkinson Heberlein JNNP 1998

Strategie Farmacologiche nel Trattamento per Depressione nella MP Revisione delle strategie terapeutiche correntemente utilizzate nel trattamento della depressione nella malattia di Parkinson Chaudhuri Neurology 2003

Sertralina nei pazienti depressi con malattia di Parkinson: miglioramento della BDI senza variazioni significative alla UPDRS p = 0,03 In questo studio in aperto in 16 pazienti depressi con MP la sertralina ha determinato un significativo miglioramento del Beck Depression Index (BDI) senza alterare la funzione motoria RA Hauser e TA Zesiewicz, 1997

SSRI e inibizione del re-uptake della dopamina Ki (nM) La sertralina e’ tra i vari SSRI quello con la più elevata affinita’ anche per il trasportatore della dopamina suggerendo un potenziale effetto pro-dopaminergico di questa molecola C Boden-Watson e E. Richelson, 1993

Demenza e Malattia di Parkinson La demenza rappresenta una delle complicanze piu’ frequenti della MP Prima menzione da parte di Frederich Lewy nel 1923: su 70 pazienti esaminati 54 erano dementi (77%) Nell’epoca post-levodopa l’incidenza varia tra il 10% e il 40% Incidenza delle demenza nella m di Parkinson. Questi dati confermano che la terapia farmacologica con levodopa non e’ in grado di modificare l’incidenza di demenza in questi pazienti

Rischio di Demenza nella MP Studio longitudinale caso-controllo: 130 pazienti non dementi con MP 4 anni follow up 43 avevano sviluppato demenza (33%) Rischio di demenza 6 volte > che nella popolazione controllo Fattori di rischio: Età Gravità del disturbo motorio MMSE < 29 a basale Studio longitudinale caso-controllo che dimostra come il rischio di demenza associato a malatti aid Parkinson e’ circa 6 volte piu’ elevato che nella popolazione di controllo Aarsland D Neurology 2001

Parkinson ed Alzheimer Realta’ clinica disturbo comportamentale disturbo comportamentale DLB deficit memoria deficit motorio MP MP + demenza variante AD + corpi di Lewy AD allucinazioni visive allucinazioni visive Molte evidenze in vivo e sperimentali in modelli animali suggeriscono che meccanismi patogenetici simili (ad esempio una alterazione nell’-sinucleina) possano essere alla base di molte malattie neurodegenerative. Affinità eziopatogenetiche sono anche supportate dall’evidenza che il trattamento farmacologico con inibitori dell’acetilcolinesterasi e’ efficace in diverse forme di demenza. Galvin JE Arch Neurol 2001

Rivastigmina Demenza con corpi di Lewy Variazione media NPI score vs basale Miglioramento Studio in cieco che dimostra un miglioramento dell’NPI dopo 20 settimane rispetto a basale ed a placebo con trattamento con rivastigmina in pazienti con demenza con corpi di Lewy. * P < 0.05 McKeith et al., Lancet , 2000

Donepezil e Indice Neuropsichiatrico (NPI) Miglioramento in pazienti con Alzheimer medio-grave Studio in doppio-cieco che dimostra come il donepezil possa determinare analogamente a rivastigmina un miglioramento dell’NPI in pazienti con demenza di Alzheimer Feldman H Neurology 2001

Donepezil Demenza con corpi di Lewy Variazione media MiniMental score Studio in aperto che dimostra un miglioramento del MiniMental score con trattamento con donepezil ed un grave peggioramento conseguente alla sospensione (reversibile con la ripresa del trattamento). Il dato e’ presente i pazienti con demenza con corpi di Lewy accompagnata o meno da parkinsonismo. In questi ultimi il beneficio si dimostra piu’ marcato. Minnet et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2003

Donepezil Demenza con corpi di Lewy Variazione media NPI Studio in aperto che dimostra un miglioramento dell’NPI con trattamento con donepezil ed un grave peggioramento conseguente alla sospensione (reversibile con la ripresa del trattamento). Il dato e’ presente i pazienti con demenza con corpi di Lewy accompagnata o meno da parkinsonismo. In questi ultimi il beneficio si dimostra piu’ marcato. Minnet et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2003