Vecchi vaccini nel nuovo calendario Le vaccinazioni per difterite, tetano e pertosse G. Gabutti Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi di Ferrara I vaccini nelletà adolescenziale: la continuità dellassistenza dal Pediatra di famiglia al Medico di medicina generale Genova, 26 gennaio 2006

Nuovo calendario delle vaccinazioni obbligatorie e raccomandate per letà evolutiva. (D.M. 07/06/ D.M. 18/06/2002) * per i bambini nati da madre portatrice di HBsAg (contemporaneamente a -globuline specifiche) ° per adolescenti non vaccinati precedentemenete (entro lanno 2003) Vaccino Nascita 3° mese 5° mese 11° mese 12° mese 15° mese 3° anno 5-6 anni anni anni Epatite B HB HB *HB HB° Difterite-Tetano- Pertosse DTP TdDTP IPV Polio virus IPV Morbillo, Rosolia Parotite MRP-1 MRP-2 Haemophilus Influenzae b Hib

Lanalisi dei dati epidemiologici disponibili, non solo in Italia ma anche a livello internazionale, ha progressivamente dimostrato quale sia limpatto degli interventi vaccinali adottati nel corso degli anni. A prescindere dal raggiungimento dei livelli di copertura desiderati, ogni intervento vaccinale modifica lepidemiologia dei diversi agenti etiologici (riduzione della morbosità e, generalmente, della circolazione degli agenti infettivi)

indicazioni sui richiami Necessità di indicazioni sui richiami Durata della protezione conferita dalla vaccinazione Annullamento o riduzione dei booster naturali

Dinamiche dell'interazione ospite-parassita Suscettibili Infetti Immuni

Dinamiche dell'interazione ospite-parassita Suscettibili Infetti Immuni

Tetano Il tetano non è contagioso da persona a persona. E la sola malattia prevenibile con vaccino a essere infettiva, ma non contagiosa. La tossina tetanica, neurotropa, è estremamente potente: dose letale < 2.5 ng/kg Lavere contratto il tetano, malattia legata dallestrema tossicità della tossina, NON conferisce immunità. I pazienti che sopravvivono alla malattia devono essere immunizzati.

Tetano in Italia: Inizio della vaccinazione

Distribuzione dei casi di tetano in Italia-2000

Casi di tetano notificati al Ministero della Sanità stratificati in base allo stato vaccinale

Sieroepidemiologia per Tetano in Italia

DPR 7 novembre 2001, n.464 Il quarto comma dellarticolo 2 del DPR 7 settembre 1965, n.1301 è sostituito dal seguente: a) le rivaccinazioni, mediante somministrazione di anatossina tetanica, eventualmente in combinazione con lanatossina difterica e/o con altri antigeni, vengono eseguite a periodi intervallari di 10 anni b) nei nuovi nati e nei soggetti in età pediatrica che inizino la vaccinazione antitetanica prima del compimento del 7° anno di vita (6° anno di età), la prima rivaccinazione viene eseguita, mediante somministrazione di anatossina tetanica, eventualmente in combinazione con anatossina difterica e/o con altri antigeni, a distanza di 4-5 anni dallultima dose del ciclo primario di vaccinazione; i successivi richiami vengono eseguiti a periodi intervallari di 10 anni

Difterite La tossina difterica è il principale fattore di virulenza del C. diphtheriae. Il gene per la tossina difterica è presente in corinefagi specifici. Ceppi di C. diphtheriae non tossigenici acquisiscono capacità di produrre tossina per conversione fagica.

Difterite Lintroduzione del vaccino ed il suo utilizzo su larga scala ha determinato : -riduzione della diffusione della difterite a livello clinico -riduzione dei soggetti portatori di C. diphtheriae, potenziali reservoir della malattia

DIFTERITE: MORBOSITA IN ITALIA ( )

Difterite: fattori che influiscono sulla protezione Germania Intervallo intercorso dallultima vaccinazione Vaccinazioni precedenti Genere Età

Sieroprevalenza per Difterite in Italia 1996/97 OMS: Rischio se >10% di bambini e >25% di adulti non protetti

Difterite: studio ESEN

Difterite: studio ESEN Prevalenza di adulti (>30 aa.) sieronegativi FemmineMaschi Olanda3321 Francia2714 Svezia3728 Finlandia2916 Germania4542 Italia2829 UK5050

Andamento del GMT per difterite dopo il completamento del ciclo vaccinale primario

Difterite: GMT in bambini, 1 mese e mesi dopo la somministrazione di 3 dosi di DPT 0 0,5 1 1,5 2 Vietnam 1995 (w)USA 1987 (a)Giappone 1991 (a) mesi 1 mese

Andamento sieroepidemiologico per difterite in epoca pre- e post-vaccinale Età (anni) % Epoca pre-vaccinale Epoca post-vaccinale

Difterite: calendari vaccinali -ESEN DDKFinItFNLSUK Anno inizio s Ciclo I°3,4,53,5,123,4,53,5,112,3,43,4,53,5,122,3,4 Lf> >3030 Booster12-15m5aa24m5-6aa16-18m11m10aa3,5aa 6aa11-13 aa6aa4aa15aa 11-15aaogni 10aa11-13aa9aa 16-18aa Reclutesisisisi Passaggio da D a d6 aano11 aa7 aa19 aa4 aano15 aa

DPR 7 novembre 2001, n.464 Il quarto comma dellarticolo 2 del DPR 7 settembre 1965, n.1301 è sostituito dal seguente: a) le rivaccinazioni, mediante somministrazione di anatossina tetanica, eventualmente in combinazione con lanatossina difterica e/o con altri antigeni, vengono eseguite a periodi intervallari di 10 anni b) nei nuovi nati e nei soggetti in età pediatrica che inizino la vaccinazione antitetanica prima del compimento del 7° anno di vita (6° anno di età), la prima rivaccinazione viene eseguita, mediante somministrazione di anatossina tetanica, eventualmente in combinazione con anatossina difterica e/o con altri antigeni, a distanza di 4-5 anni dallultima dose del ciclo primario di vaccinazione; i successivi richiami vengono eseguiti a periodi intervallari di 10 anni

Bordetella pertussis Tossina pertussica (PT) - adesina e tossina con effetti locali e sistemici Emoagglutinina filamentosa (FHA) - adesina Pertactina (69 kD OMP) - promuove lagglutinazione Fimbrie (FIM 1, 2, 3) - promuovono lagglutinazione altre tossine (CTC, AC, LPS, T. dermonecrotica, BrkA,…) - inducono diversi effetti tossici e clinici Prime evidenze di epidemie nel XVI secolo B. pertussis isolata nel 1906 Componenti antigeniche

Pertosse Patogenesi Gli antigeni della B. pertussis eludono le difese dellospite Danno tessutale localizzato al tratto respiratorio Malattia sistemica forse mediata dalla tossina

Pertosse Epidemiologia ReservoirUmano TrasmissioneDroplets respiratori ContagiositàMassima nel periodo catarrale Tasso di attacco secondario fino al 90%

B. pertussis Risposta immunitaria

PT aPT b Pertosse: GMT alletà di mesi in soggetti vaccinati secondo la schedula mesi (Trial 1) Antigeni GMT FHA aFHA b AGG 2+3 aAGG 2+3 b Pa 4 Pa 2 Pa 1 P

Pertosse: effetti della copertura vaccinale sullepidemiologia Nessuna vaccinazione/ Bassa copertura vaccinale pediatrica Alta incidenza nei primi anni di vita Booster naturali frequenti Immunità negli adolescenti/adulti Malattia predominante nei bambini piccoli

Pertosse: effetti di un basso tasso di copertura vaccinale - Germania Ovest 1992

Pertosse: effetti della copertura vaccinale sullepidemiologia Alta copertura vaccinale pediatrica Bassa incidenza Booster naturali meno frequenti Perdita dellimmunità in Adolescenti/adulti Malattia più frequente nei lattanti (<6 mesi) e negli adolescenti/adulti

Pertosse - Francia 1995 Pertussis incidence (%) > Age (months)Age (years)

MMWR, Dec 2005

Pertussis - United States, < 1aa23% 1-4aa12% 5-9aa9% 10-19aa33% >20aa23% Totale casi MMWR, Dec 2005

Pediatrics, Dec 2005

Pertosse: studio ESEN Campioni con titolo anti-PT > 125 EU

Pertosse in Italia:

Pertosse:incidenza/ abitanti e distribuzione proporzionale dei casi per età (ISS, 2000)

EUVAC – NET Pertussis surveillance Final report Italia

Copertura, efficacia e proporzione di vaccinati fra i casi di malattia copertura vaccinale proporzione di vaccinati fra i casi efficacia vaccinale= 90%

Pertosse: clinica Adolescenti ed adulti: Tosse persistente, malattia lieve La malattia spesso non viene diagnosticata a causa dei sintomi lievi e/o aspecifici Studi sieroepidemiologici e valutazione delle forme con tosse persistente suggeriscono una elevata incidenza

Pertosse: ospedalizzazioni, complicanze e decessi per classi di età - USA 1997/2000 Etàn° casi Ospedalizz. PolmoniteConvulsioniEncefalopatiaDecesso %%% <6 mesi720363,111,81,40,20, mesi107328,18,60,70,10,1 1-4 aa ,35,41,20,1<0,1 5-9 aa.27563,12,50,5-0, aa.82732,11,90,30,1- >20 aa.57453,62,60,60,1<0,1 Totale ,05,20,80,10,2

Resurgence of pertussis in Europe Pediatr Infect Dis J, Sept 2005 Characteristics of the 32 deceased notified patients in 16 European Countries, Characteristicsn° Age <1yr30 (94) Age <6 mo28 (87) Females16 (50) Unvaccinated24 (75) Hospitalized29 (91) Lab-confirmed30 (94)

Razionale per lo sviluppo di un vaccino contro tetano, difterite e pertosse acellulare a basso dosaggio antigenico Difterite, tetano e pertosse possono essere patologie molto gravi sia nei lattanti che negli adulti Limmunità verso difterite e tetano può essere mantenuta mediante dosi booster (Td) I vaccini pertussici a cellule intere (wP) non possono essere impiegati negli adulti in rapporto alla loro reattogenicità I vaccini pertussici acellulari (aP) sono ben tollerati anche dopo i 7 aa. di età

Vaccini utilizzabili negli adolescenti/adulti VaccinoProduttoreRegistrato dTapGSKItalia Td-IPVAPFrancia (ogni 10aa) In Italia solo per militari dtap(5)-IPVAPGermania dTap(5)APCanada (>12aa)

Nuovo vaccino dTap disponibile in Italia Studi clinici Sicurezza paragonabile ai vaccini Td correntemente in uso Immunogenicità delle componenti d e t comparabile a quella dei vaccini Td correntemente in uso Immunogenicità della componente pertussica acellulare

Confronto tra il nuovo vaccino dTap ed Infanrix Nuovo dTapInfanrix 2.5 Lf tossoide difterico25 Lf tossoide difterico 5 Lf tossoide tetanico 10 Lf tossoide tetanico 8 mcg pertussis toxoid 25 mcg PT 8 mcg FHA 25 mcg FHA 2.5 mcg pertactina8 mcg pertactina

dTap Booster per difterite, tetano e pertosse Indicazioni alluso Dosaggio 0.5 ml/dose Somministrazione i.m. profonda Può esser co-somministrato con altri vaccini in siti separati

dTap Ipersensibilità a qualsiasi componente del vaccino Segni di ipersensibilità dopo precedenti somministrazioni di vaccini DTP Encefalopatia ad etiologia ndd entro 7 gg da vaccinazione anti- pertussica Complicanze neurologiche conseguenti a precedenti vaccinazioni per difterite o tetano Controindicazioni

dTap Trombocitopenia/coagulopatie Malattia febbrile acuta Febbre, collasso o shock, pianto persistente, convulsioni entro 2 gg da una precedente vaccinazione anti-pertussica Gravidanza Precauzioni

dTap Sintomi locali –Dolore, rossore, gonfiore –Esito invariabilmente senza sequele/complicanze Sintomi sistemici –Affaticamento, malessere, cefalea, febbre –Raramente severi –Esito invariabilmente senza sequele/complicanze Nessuna segnalazione di collasso o shock dopo somministrazione di dTap Effetti indesiderati

dTap dTap rappresenta unalternativa ben tollerata e ugualmente immunogena al vaccino Td adulto offrendo in piu il beneficio del booster per la pertosse

Pertosse Razionale della vaccinazione booster La vaccinazione riduce: –Transmissione dellinfezione –Frequenza della malattia –Gravità della malattia Programmi vaccinali di base e booster possono abbattere la circolazione dalla B. pertussis

Pertosse Obiettivi della vaccinazione booster Alta copertura vaccinale pediatrica Bassa incidenza Booster naturali meno frequenti Perdita dellimmunità in Adolescenti/adulti Malattia più frequente nei lattanti (<6 mesi) e negli adolescenti/adulti

CID 2004; 39:

Austria Canada Austria Francia Australia Germania Svizzera Canada Austria Germania

Strategie per la riduzione dellincidenza della pertosse Programma di vaccinazione di richiamo destinato a tutti gli adolescenti e gli adulti, da somministrare ad intervalli regolari per tutta la vita Difficilmente perseguibile sia dal punto di vista logistico che economico

Strategie per la riduzione dellincidenza della pertosse Programma di vaccinazione di richiamo mirato in modo specifico su alcuni gruppi di popolazione: Adolescenti Adulti più frequentemente a contatto con bambini molto piccoli (genitori, personale sanitario, assistenti allinfanzia) Adulti più vulnerabili (ed i loro conviventi), che per condizioni di salute o età sono maggiormente predisposti a contrarre una forma grave della malattia Gravide ??

Quale strategia occorre adottare per evitare la ricomparsa delle malattie controllate/eliminate? Programmazione di vaccinazioni di richiamo (booster) per gli adolescenti ed eventualmente per gli adulti (utilizzando prodotti a basso contenuto antigenico)

Strategia di intervento nelladolescente Beard et al 2000: Lattuale calendario in Italia dTap anni DTP 5-6 anni 3 anni 15 mesi 12 mesi DTP 5 mesi DTP 3 mesi anni 11 mesi DTP Momento ideale per la somministrazione del richiamo antipertosse

Piano Nazionale Vaccini Calendario delle vaccinazioni per letà evolutiva Vaccino3°m4° m5° m6°m11°m 13°m 15° m 24°m36° m 5-6aa11-12 aa 14-15aa DTPDTaP Tdap IPV

Francia Calendario delle vaccinazioni per letà evolutiva. Vaccino Nascita 2° mese 3° mese 4° mese 12° mese 16°-18° mese 3° anno 6 anni anni Hib IPV 1IPV 2Polio MMR IPV 4 Hib 1Hib 2Hib 3 DTPDTP 1DTP 2DTP 3DTP 4 IPV 3IPV 5 MMR 1MMR 2 BCG HBV 1HBV 2Epatite B 8° mese anni DT aP6 IPV 6 DT 7 IPV 7 HBV 3 MMR Vaccinazione di Richiamo DT5 HBV IDR* R Vaccinazione di Recupero IDR* Intradermoreazione Adult Booster : T e IPV = ogni 10 anni; HBV = ogni 5 anni per i soggetti a rischio Hib 4

Nel corso degli anni con la vaccinazione è stato possibile conseguire importantissimi risultati Esiste la necessità di: -consolidare i successi raggiunti -valutare le conseguenze della pressione immunologica esercitata con la vaccinazione -garantire la continuità della protezione vaccinale