Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP) GABRIELE FINCO PAOLO MURA Cattedra di Anestesia e Rianimazione Università degli Studi di Cagliari A.O.U. di Cagliari

Breakthrough Cancer Pain definizioni Il termine compare in letteratura per la prima volta nel 1990, con la seguente definizione: “….The term breakthrough pain typically refers to a transitory flare of pain in the setting of chronic pain managed with opioid drugs…..” Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281 

Breakthrough Cancer Pain definizioni Definizione dell’European Association for Palliative Care Research Network (2002): “Breakthrough pain is transitory exacerbation of pain that occurs in addition to otherwise stable persistent pain” Episodic (Breakthrough) Pain Consensus Conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care CANCER . February 2002 Volume 94 Number 3

Breakthrough Cancer Pain Definizioni, letteratura italiana 2010: Riprende sostanzialmente la definizione dell’EAPC “Il BTcP è un’esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata-elevata, che insorge, sia spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante, in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo o di intensità lieve.” Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain(Btcp) Marcadante et al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010

Breakthrough Cancer Pain Definizioni Il termine Breakthrough Pain, è di difficile traduzione nelle lingue neolatine Questo ha portato a difficoltà nella rilevazione e quantificazione del fenomeno nei paesi non anglosassoni Nel corso degli anni si è provato a sostituirlo con altri termini, quali “Dolore episodico intenso”, senza successo Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain(Btcp) Marcadante et al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010

Breakthrough Cancer Pain Epidemiologia La prevalenza rilevata in vari studi tra il 1990 ed il 2004, è risultata estremamente variabile (30-90%) Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain(Btcp) Marcadante et al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010 Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey Augusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca Palliative Medicine 2004; 18: 177/183 Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281 

Breakthrough Cancer Pain Epidemiologia Parte di tale variabilità e da attribuire all’ambiguità del termine (molti autori includono erroneamente nel fenomeno l’end of dose failure) Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain(Btcp) Marcadante et al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010 Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey Augusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca Palliative Medicine 2004; 18: 177/183 Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281 

Breakthrough Cancer Pain Epidemiologia Le già citate difficoltà di traduzione tendono a ridurre la percentuale di casi di BTcP nei paesi non di lingua inglese. Nello studio di Caraceni, l’Odds Ratio sul BTcP per i pazienti di lingua Inglese era di 2.3 (p<0.0001)! Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain(Btcp) Marcadante et al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010 Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey Augusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca Palliative Medicine 2004; 18: 177/183 Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281 

Breakthrough Cancer Pain Epidemiologia Survey in 24 Paesi su 1095 pazienti con dolore da cancro Prevalenza BTcP: 64,8% Molteplici fattori di rischio (OR>1) per BTcP (esempi): Metastasi Lingua Inglese (?) Basso Performance Status Coinvolgimento di vertebre, ossa lunghe, pelvi, articolazioni, radici nervose, plessi (BTcP in circa 80-90%) Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey Augusto Caraceni, Cinzia Martini, Ernesto Zecca, IASP Task Force on Cancer Pain Palliative Medicine 2004; 18: 177/183

Breakthrough Cancer Pain Classificazione Dolore spontaneo-idiopatico (40-60%) Dolore provocato (40-60%) volontario (indotto dal movimento o dallo sfioramento della cute) non volontario (indotto da cause inattese) da procedura (prevedibile ma non spontaneo, come nel caso della medicazione di una ferita) Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain(Btcp) Marcadante et al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010

Breakthrough Cancer Pain Algoritmo fisiopatologia Episodic (Breakthrough) Pain Consensus Conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care CANCER . February 2002 Volume 94 Number 3 Dolore Episodico Dolore presente costantemente SI Non BTcP L’algoritmo per il trattamento proposto dalla WHO aiuta a chiarire gli aspetti eziofisiopatologici alla base del fenomeno No Neuropatico Osso/Periostio Tipo di dolore Disestesia,Allodinia Da Movimento, Carico Viscerale Colico Al Contatto Tessuti Molli

Breakthrough Cancer Pain Fisiopatologia Il Breakthrough cancer Pain non è caratterizzato da meccanismi fisiopatologici o molecolari differenti da quelli del dolore continuo da cancro, ma rappresenta un’espressione clinica del dolore, con caratteristiche qualitative e temporali definite, più frequente in determinate situazioni, quali quelle identificate da Caraceni nello studio già citato

Meccanismi Molecolari Cancer Pain Le basi neurobiologiche delle terapie per il dolore da Cancro sono a lungo state empiriche e basate su studi scientifici di condizioni dolorose non oncologiche A partire dal 1999 sono stati sviluppati modelli animali di dolore oncogeno Molecular Mechanism of Cancer Pain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002

Meccanismi Molecolari Cancer Pain 1999: primo modello animale di dolore da cancro Iniezione nel canale femorale di coltura cellulare di sarcoma osteolitico Induzione di comportamenti di evitamento assimilabili a quelli di pazienti con dolore da k osseo o metastasi ossee Molecular Mechanism of Cancer Pain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002

Meccanismi Molecolari Cancer Pain Induzione di comportamenti di evitamento assimilabili a quelli di pazienti con dolore da k osseo o metastasi ossee Correlazione di tali comportamenti con la crescita in loco del tumore e con modificazioni neurochimiche al livello dei neuroni del ganglio della radice dorsale e nel midollo spinale Reorganization of the spinal cord in a murine model of bone Schwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)

Meccanismi Molecolari Cancer Pain Neuroni sensitivi afferenti primari Nocicettori: fibre Aδ e C: Esprimono fisiologicamente Canali attivati da stimoli meccanici Recettori vanilloidi TPRV1 (H+, temperatura) Recettori Purinergici Recettori per mediatori della flogosi (Endotelina, Prostaglandine, NGF, Bradikinina ecc) Reorganization of the spinal cord in a murine model of bone Schwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)

Meccanismi Molecolari Neuroni sensitivi afferenti primari Cancer Pain Neuroni sensitivi afferenti primari Diminuzione del pH intra ed extracellulare (flogosi, apoptosi, attività osteoclastica) Stimolo recettori vanilloidi TPRV1 (H+, temperatura) e Recettori ASIC (Ruolo per Bifosfonati, Osteoprotegerina) Reorganization of the spinal cord in a murine model of bone Schwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)

Meccanismi Molecolari Cancer Pain Distensione di fibre sensitive del sito primario Stimolo Diretto Danno Meccanico Ischemia Proteolisi Neuropatia periferica Molecular Mechanism of Cancer Pain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002 Malignant bone pain: pathophysiology and treatment. Mercadante, S. Pain 69, 1–18 (1997).

Meccanismi Molecolari Cancer Pain Infiltrato infiammatorio Macrofagi Neutrofili T-Linfociti Piastrine attivate PG, TNFα, Endotelina, IL-1, IL-6,TGFβ, EGF, PDGF Molecular Mechanism of Cancer Pain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002

Meccanismi Molecolari Sensibilizzazione centrale Ipertrofia Astrocitaria Rilascio di Sostanza P dagli afferenti primari anche per stimoli sotto soglia Aumento espressione di cFOS nelle lamine I e II dei metameri tributari delle afferenze del sito primario anche per stimoli sotto soglia Facilitazione della trasmissione a centri sopramidollari Molecular Mechanism of Cancer Pain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002

Negli ultimi anni sono stati realizzati alcuni studi sperimentali sul ratto che si sono prefissati lo scopo di individuare se il dolore provocato dal cancro presenti dei meccanismi fisiopatologici di dolore diversi e che potrebbero spiegare anche il BTcP

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti DANNO TISSUTALE EFFETTI CELLULARI Adesione Sopravvivenza Differenziazione Morfogenesi Proliferazione Migrazione PLT ATTIVATE Rilascio Acido Lisofosfatidico (LPA) (Studio su modello di k murino: cultura di k mammario inoculata nel femore) Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao Molecular Pain 2010, 6:85

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti DANNO TISSUTALE RECETTORI (LPA1-6) PLT ATTIVATE Rilascio Proteine Gi Proteine Gq Proteine G12 Acido Lisofosfatidico (LPA) Attivazione MAPK; PKC; Rho-Kinase Inibizione PKA Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao Molecular Pain 2010, 6:85

Meccanismi Molecolari (ruolo di LPA in cancer pain) Acquisizioni recenti (ruolo di LPA in cancer pain) Crescita tumorale nell’osso STIMOLO SU RECETTORI TRPV1 Stiramento del periostio Flogosi/acidosi PKC LPA1 rec attiva FOSFORILA Acido Lisofosfatidico (LPA) TRPV1-PO4 (diminuzione della soglia di stimolo) DANNO TISSUTALE Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao Molecular Pain 2010, 6:85

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti (studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso) A 14 giorni dall’impianto delle cellule tumorali, in isolati di neuroni del DRG, si evidenziava: Incremento delle correnti indotte da Capsaicina (agonista TPRV1) a dosaggi non desensibilizzanti rispetto ai controlli Potenziamento di tale effetto mediante perfusione dei preparati tissutali con LPA (effetto dose dipendente) Scomparsa di tali effetti in preparati perfusi con un inibitore della PKC Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao Molecular Pain 2010, 6:85

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti (studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso) L’espressione di TPRV1 nei neuroni del DRG dei segmenti tributari delle afferenze dal sito dell’inoculo tumorale, era aumentata del 53% rispetto ai controlli Studi immunoistochimici confermano la colocalizzazione di TPRV1 e LPA1 (il recettore che attiva la PKC) a tale livello Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao Molecular Pain 2010, 6:85

Aumento dell’espressione di TPRV1 nei ratti trattati Correnti indotte da Capsaicina nei k Vs Controlli

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti (studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso) Lo studio del comportamento dei ratti inoculati con le cellule cancerose, ha evidenziato una diminuzione delle tipiche risposte di evitamento (retrazione dell’arto quando sottoposto a stimoli in grado di evocare allodinia meccanica o iperalgesia termica) a seguito del trattamento con inibitori del recettore LPA-1 per via intratecale. Possibile futuro ruolo terapeutico (?) Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao Molecular Pain 2010, 6:85

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) Un ulteriore studio del 2010 ha esaminato le modificazioni elettrofisiologiche e biomolecolari, indotte a livello del midollo spinale, dall’inoculazione di cellule di sarcoma osseo nel canale midollare del femore di ratto. Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord Yanagisawa et al. Molecular Pain 2010, 6:38

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) E’ possibile registrare EPSCs (Correnti Eccitatorie Post-Sinaptiche) in preparati cellulari di neuroni della Substantia Gelatinosa. La frequenza spontanea degli EPSCs non varia tra i ratti col tumore ed i controlli (proprietà passive di membrana inalterate, a differenza di altri modelli di dolore infiammatorio e neuropatico non oncologico) Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord Yanagisawa et al. Molecular Pain 2010, 6:38

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) L’ampiezza degli EPSCs è significativamente aumentata nei ratti col tumore L’ampiezza degli EPSCs si mantiene aumentata nei ratti col tumore in presenza di TTX, per tratti di midollo spinale che eccedono quelli tributari delle afferenze dal sito primario (espressione di canali NaV insensibili a TTX? Aumento dell’espressione di canali NaV?) Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord Yanagisawa et al. Molecular Pain 2010, 6:38

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) Aumento del numero e della sensibilità dei recettori per il Glutammato, sia AMPA che NMDA Concentrazioni di glutammato non significativamente differenti tra casi e controlli Non si dimostra sviluppo di connessioni tra neuroni sensitivi primari Aβ e neuroni della sostanza gelatinosa di Rolando (ulteriore elemento di differenza rispetto ad altre forme di dolore patologico) Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord Yanagisawa et al. Molecular Pain 2010, 6:38

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) Nessuna differenza tra casi e controlli per il numero di afferenze monosinaptiche da parte di nocicettori Aδ e C su i secondi neuroni Aumento di cellule che ricevono impulsi polisinaptici da nocicettori Aδ e C Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord Yanagisawa et al. Molecular Pain 2010, 6:38

Meccanismi Molecolari Acquisizioni recenti : ruolo della glia infiammatoria (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) Uno studio del 2010 sullo stesso modello sperimetale, dimostra che l’espressione di TNF-α nel midollo spinale è significativamente aumentata nei ratti col cancro rispetto ai controlli. Tale aumento era stato in precedenza evidenziato in modelli murini di dolore neuropatico La somministrazione intraperitoneale di Talidomide (inibitore della sintesi del TNF-α) ha dimostrato ridurre i comportamenti di evitamento di stimoli in grado di evocare iperalgesia termica ed allodinia meccanica Intraperitoneal injection of thalidomide attenuates bone cancer pain and decreasesspinal tumor necrosis factor-a expression in a mouse model Gu et al. Molecular Pain 2010, 6:64

Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP) Conclusioni

Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP) Il BTcP non sembra avere a tutt’oggi dei propri meccanismi molecolari Tuttavia……

Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP) …… può essere affermato che il dolore da crescita tumorale nell’osso presenta una maggiore incidenza e facilità di BTcP…..

Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP) ……e questo potrebbe dipendere da: incrementata attività dei recettori TPRV1 vari meccanismi di sensibilizzazione centrale incrementata secrezione di fattori infiammatori, tra cui il TNF-alfa, che attivano la glia e ciò sembrerebbe determinare una diminuzione dell’espressione neuronale di recettori oppiacei

Nuragic and Contemporary Art Museum, Cagliari, Sardinia Grazie e a ‘si biri