Biochimica e trasduzione del segnale nei tumori (2)

(SH1) (SH1) (SH1) Il dominio SH1 e' quello chinasico Il dominio SH2 riconosce una fosfotirosina nel contesto di un oligopeptide (3-6 amminoacidi) Il dominio SH3 lega domini ricchi di prolina

(SH1) (SH1) (SH1) Il dominio PH lega il PIP(3) GAP = GTPase Activating Protein PLC = Phospholipase C

Il chinoma umano comprende 518 chinasi (o forse qualcuna in piu')

Guanine nucleotide Exchange Factors GTPase Activating Proteins Modificata da The Biology of Cancer, Garland Science, 2006

Ciascuna delle proteine mostrate adese al recettore si lega tramite il proprio dominio SH2

SH3 SH2 Grb2

Sos e' un GEF Sos SH3 P SH2 P Grb2

SH2 Shc

SH2 SH2 Shc Grb2

Sos e' un GEF Sos SH3 P SH2 SH2 P Shc Grb2

Guanine nucleotide Exchange Factors GTPase Activating Proteins Modificata da The Biology of Cancer, Garland Science, 2006

Cyclin D1, Fos, Jun, p21 (proliferation)

La chinasi PI3 puo' anche essere stimolata dal legame con ras. PTEN La chinasi PI3 puo' essere attivata dal legame con un recettore fosforilato tramite il suo gruppo SH2; fra gli stimoli che attivano la chinasi PI3 ci sono il PDGF, il NGF, l'IGF-1, l'IL-3 e l'ECM attraverso le integrine. La chinasi PI3 puo' anche essere stimolata dal legame con ras. PTEN e' inattivata da mutazioni nel 30-40% dei tumori umani The Biology of Cancer, Garland Science, 2006

Una GFP dotata di dominio PH (pleckstrin homology) si associa alla membrana a seguito di stimolazione con EGF (che attiva la chinasi PI3 ed induce la formazione di PIP3) La chinasi Akt (o PKB) e' dotata di dominio PH tramite il quale aderisce al PIP3 e trasloca sul versante interno della membrana della cellula Figure 6.18 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

The Biology of Cancer, Garland Science, 2006

Rho Rac Cdc42 The Biology of Cancer, Garland Science, 2006

The Biology of Cancer, Garland Science, 2006

To the MAPK pathway Stat3 e' coinvolto per lo piu' indirettamente (costantemente attivata) nella tumorigenesi Myc Cyclin D2 and D3 Bcl-XL

Myc, cyclin D1 In molti tumori della mammella l'espressione di Wnt e' aumentata. Mutazioni di -catenina in molte neoplasie. Aumento di -catenina nei tumori del colon Myc, cyclin D1

Recettori accoppiati a proteine G Il recettore serpentino acquisito in passato dall'HHV-8 e' modificato in modo da segnalare in maniera ligando-indipendente

NFB (Nuclear Factor B) (molti e diversi) In molti tumori della mammella la segnalazione da parte di questa via e' ininterrotta. Mutazioni e amplificazioni di NFB in linfomi. Myc, cyclin D1 Bcl-2, IAPs

Notch Sovraespressione di Notch in tumori della cervice uterina, del colon e del polmone. Sovraespressione di Jagged o Delta in tumori della cervice uterina o della prostata. Forme tronche, costantemente attive, in leucemie linfatiche acute.

Famiglia di Patched Patched o Smoothened possono essere mutati nei basaliomi della pelle. Patched e' mutato in molti medulloblastomi. C'e' evidenza che una stimolazione autocrina di Patched sia presente frequentemente in molti tipi di tumore. Figure 5.23 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

TGF-  p15, p21  myc Il TGF- ha un duplice ruolo: inibizione della crescita e conferimento di caratteristiche di trasformazione (indipendenza da ancoraggio). Delezione di recettori, mutazioni di Smad2, 3 o 4. Inattivazione indiretta e parziale  p15, p21  myc