Il trattamento dell’Asma Bronchiale Prof. Gabriele Di Lorenzo Professore Associato di Medicina Interna Università degli Studi di Palermo

Categorie di prova sperimentale Risultati da meta-analisi o da più studi randomizzati e controllati Risultati da almeno uno studio controllato e randomizzato Risultati da almeno uno studio controllato ma non randomizzato Risultati da studi descrittivi, studi di confronto e studi caso-controllo Pareri ed opinioni di gruppi di esperti, o esperienze cliniche o case reports Ia Ib II III IV Shekelle et al, BMJ 1999

Grado di forza della prova sperimentale B C D Basata su dati di categoria I Basata direttamente su dati di categoria II o estrapolata da dati di categoria I Basata direttamente su dati di categoria III o estrapolata da dati di categoria II Basata direttamente su dati di categoria IV Shekelle et al, BMJ 1999

Asthma is a complex syndrome with many clinical phenotypes … Its major characteristics include a variable degree of airflow obstruction, bronchial hyperresponsiveness, airway inflammation and remodeling Busse WW, Lemanske RF N. Engl. J. Med. 344: 350-362, 2001

Oggi si preferisce parlare di asma allergico e non allergico, e la distinzione tra le due forme non è più così netta si è visto ad esempio che le IgE sieriche totali possono essere aumentate anche nelle forme non allergiche

soffrono di patologie “allergiche” Dati P.S.N. 2001-2003 Circa 400.000 persone in Sicilia soffrono di patologie “allergiche”

Almeno 40 dei pazienti di un MdMG potrebbero essere Prevalenza di asma diagnosticato nel mondo Paesi Prevalenza stimata negli adulti (%) Australia 11.9% Nuova Zelanda 10.5% Germania 2.7% Italia 4.0% Spagna 4.0% Francia 4.0% Inghilterra 12.0% USA 7.1% Svizzera 6.9% Ref. Almeno 40 dei pazienti di un MdMG potrebbero essere affetti da asma bronchiale Peat JK, 1994 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 Chinn S, 1997 Leuenberger P, 98 Linee-guida GINA 2002

Reazioni allergiche acute IgE legate alla membrana Istamina, leucotrieni, PAF Reazioni allergiche acute Broncospasmo Orticaria Starnuti, rinorrea, congiuntivite Shock allergico IL-5 IL-4 IgE Allergene IL-5 PBE, PAF, leucotrieni IL-4 Reazione allergiche croniche Peggioramento broncospasmo Rinite cronica Eczema PAF = fattore attivante le piastrine PBE = proteina basica eosinofila IL-5 = interleuchina 5 IL-4 = interleuchina 4 Istamina, lipidi, citochibe Fattore di rilascio dell’istamina, neuropeptidi Neurotrofine MHC classe II T cell receptor Neuropeptidi Modificato da: Mackay, NEJM, 2001

A Simplified Model of Allergic Inflammation TGF-b Continued Inflammation and Asthma Progression Broide et al. J Allergy Clin Immunol 121: 560-70, 2008

Disease progression

Conseguenze Funzionali del Remodeling Ostruzione irreversibile delle vie aeree

Suddivisione di gravità dei pazienti asmatici Grave persistente Lieve Intermittente 16% 28% 31% 25% Moderata persistente Lieve Persistente Asthma Phys. MDS. 3/99 - 10/99

Tipologia di asma Di Lorenzo - Palermo

Tipologia di asma Pacor - Verona

Approccio progressivo alla terapia dell’asma nell’adulto CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio * nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli Anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml Controllo ambientale e Immunoterapia, quando indicati Programma di educazione β2-agonisti a breve azione al bisogno aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Anti-IgE (omalizumab) ** Teofilline-LR CS orali CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a bassa dose + teofilline-LR CSI a dose medio-alta Anti-leucotrieni * Cromoni Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) Opzione principale CSI a alta dose + LABA CSI a media dose + LABA CSI a bassa dose + LABA CSI a bassa dose STEP 5 STEP 4 STEP 3 STEP 2 STEP 1 19

Asma bronchiale: la strategia tradizionale Trattamento regolare con i farmaci per il controllo Corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a lunga durata d’azione e/o antileucotrieni Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con l’uso di beta2-agonisti a rapida azione Insufficiente controllo  step-up Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in una alta percentuale di pazienti con asma di varia gravità Associato a miglioramento della qualità della vita e a modificazioni delle alterazioni fisiopatologiche Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a lungo termine

Strategie terapeutiche nell’asma Corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata d’azione Cardine della terapia antiasmatica Controllo dei sintomi e delle alterazioni fisiopatologiche di base Ad oggi, gli altri farmaci hanno un ruolo addizionale e solo in specifici sottogruppi

AIRE: pochi pazienti in trattamento raggiungono il controllo Solo il 5% dei pazienti raggiunge il controllo dell’asma non ben controllato ben controllato I dati dello studio AIRE hanno inoltre confermato che solo il 5% degli asmatici raggiunge un livello di buon controllo dell’asma Rabe et al. Eur Respir J 2000

Asma: patologia scarsamente controllata I motivi dello scarso controllo dell’asma sono molteplici: diagnosi mancata o tardiva (Ciprandi G. Int. Arch Allergy Immunology 2001; 125:211-215) inadeguatezza della terapia prescritta (Cerveri I. Eur Respir J 1997 ; 10:2761-2765.Rabe et al. Eur Respir J, 2000) bassa aderenza da parte del paziente alla terapia e al programma di follow up (Cohchrane GM et al. Resp Med 1999;93:763-769,Di Blasi P et al Ras. Pat. App Resp. 2002; 17:442-449) mancato monitoraggio del controllo (J Cotè Chest 1998; 113:968-972) inadeguata comunicazione medico-paziente (Majani G.2001 McGraw-Hill Companies,srl Publishing Group Italia)

% pazienti con risvegli notturni per asma nelle ultime 4 settimane Studio AIRE Pazienti con sintomi notturni che causano frequenti risvegli 100 80 60 % pazienti con risvegli notturni per asma nelle ultime 4 settimane 40 20 AIRE Totale Francia Germania Italia Olanda Spagna Svezia Inghilterra ( n =2803) =402) =400) =401) Ogni notte Una volta alla settimana Meno di una volta alla settimana nessun sintomo nelle ultime 4 settimane Studio AIRE

Association between perception of dyspnea and clinical level of asthma Chetta et al. AJRCCM 1997 2 for trend=5.376 p<0.025 No. of Subjects

LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA Il controllo dell’asma LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA CARATTERISTICHE CONTROLLATO PARZIALMENTE CONTROLLATO NON CONTROLLATO Sintomi giornalieri Nessuno (<2/settimana) >2/settimana 3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato Limitazione delle attività Nessuna Qualche Sintomi notturni / risvegli Nessuno Qualche Necessità di farmaco al bisogno Nessuna (<2/settimana) >2/settimana Funzione polmonare (PEF o FEV1) § Normale <80% del predetto o del personal best (se noto) Riacutizzazioni Nessuna 1 o più per anno * 1 in qualsiasi settimana $ * Qualsiasi riacutizzazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato $ Per definizione, 1 riacutizzazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata § La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni GINA ‘06

Misurare il controllo oggi… Molte malattie croniche hanno misure precise e semplici per valutare e monitorare il controllo della patologia: Ipertensione arteriosa BP 140/90 mmHg o meno Diabete mellito HbA1c 7% o meno Dislipidemia LDL-colesterolo <100 mg/dl L’ASMA è un’eccezione !

Livelli di controllo dell’asma Le terapie esistenti non sono sufficienti? 16 35 21 25 33 20 40 60 80 100 GPs Paediatricians 34% Media % dei pazienti per I quali I trattamenti attuali non sono sufficienti Media % dei pazienti che sono senza sintomi The majority of patients perceive their asthma to be “well” or “completely” controlled. Which given the impact on patients’ lifestyle appears to be a sign of how expectations of control have adapted. However, a third of physicians believe that existing medications (not including leukotrine receptor antagonists) are inadequate for one to two fifths of their asthma patients. There appears to be a gap between patient perception of asthma control and the reality of the situation. 37 % dei Medici AIR Study Italy-2000

Strategia terapeutica per l’asma Terapia regolare + beta2 al bisogno Terapia ”al bisogno” (symptom-driven) Terapia adattabile (”mantenimento e bisogno”)

Riacutizzazioni gravi 120 Gruppo con strategia BTS Gruppo con strategia dell’espettorato 100 80 Riacutizzazioni gravi 60 40 20 I risultati dello studio mostrano che nei pazienti che hanno modificato la terapia (attraverso un aumento delle dosi di corticosteroide inalatorio) allo scopo di normalizzare l’eosinofilia nell’espettorato, si è ottenuto una significativa riduzione del numero delle gravi riacutizzazioni, rispetto ai soggetti che hanno seguito la strategia tradizionale. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo (mesi) Numero di riacutizzazioni Gruppo BTS Gruppo espettorato 12 1 19 4 26 7 35 12 59 17 75 21 93 30 109 35 Green et al, Lancet 2002; 360:1715-1721

L’asma può essere controllata con una strategia terapeutica appropriata? Controllo della sintomatologia alla sua presentazione (terapia reattiva) Curare e prevenire il sintomo controllando la flogosi sottostante (terapia preventiva)

Due strategie sulla gestione dell’asma Strategia: mantenere il livello di controllo COSTANTE, PREVENENDO i sintomi e LIMITANDO la variabilita’ Strategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una terapia a dosaggio variabile

Il controllo dell’asma: Curare il sintomo o curare la malattia? Curare il sintomo o prevenire il sintomo curando l’infiammazione sottostante? I sintomi dell’asma sono il segno di un processo infiammatorio in atto La percezione dei sintomi è soggettiva L’infiammazione bronchiale è un fenomeno precoce e persistente, presente anche in fase asintomatica L’infiammazione cronica, non contrastata, può nel lungo termine alterare la struttura delle vie aeree (rimodellamento) L’infiammazione aumenta l’iperreattività bronchiale sintomi dell’asma sono il segno di un processo infiammatorio in atto L’infiammazione bronchiale è un fenomeno precoce e persistente, attivo anche in fase asintomatica; studi sulle biopsie bronchiali hanno dimostrato che i segni di flogosi cronica sono presenti anche prima della comparsa di sintomi. L’infiammazione può rimanere a lungo silente e poi causare sintomi gravi. L’infiammazione cronica, non contrastata, può nel lungo termine alterare la struttura delle vie aeree (rimodellamento)

La strategia del “mantenimento” del controllo prevede l’impiego di una terapia in dose adeguata e tende ad evitare il più possibile la comparsa di manifestazioni (previene i sintomi e limita la variabilità della malattia) La strategia della terapia variabile in funzione dei sintomi nasce dalla volontà di identificare il dosaggio minimo compatibile per trattare l`asma, aumentandolo al bisogno: cura il sintomo quando si presenta

Il controllo dell’asma nel tempo Aumento progressivo della percentuale di pazienti controllati 4 0.2 0.8 1.0 0.6 0.4 8 36 40 44 48 52 12 16 20 24 28 32 Settimana 45 Settimana 21 Salm/FP FP Probabilità di controllo Lo studio GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) aveva l’obiettivo di valutare se il controllo dell’asma, rigorosamente definito secondo le indicazioni delle linee-guida internazionali, era un traguardo realistico raggiungibile. I risultati mostrano che con una terapia appropriata - per tipologia dei farmaci, dosaggio, regolarità di assunzione - una percentuale elevata di pazienti (anche gravi) è in grado di raggiungere il controllo della malattia (75% strato 2). In particolare, tre quarti dei pazienti precedentemente non controllati con dosi medie di corticosteroidi inalatori raggiunge il controllo grazie all’impiego dell’associazione formata dal corticosteroide inalatorio fluticasone e dal broncodilatatore a lunga durata d’azione salmeterolo. Di questi, circa il 44% raggiunge il controllo “totale”, ovvero uno stadio libero da segni di malattia. E’ importante evidenziare che il controllo richiede un trattamento continuativo regolare: nel corso del tempo si osserva infatti un aumento progressivo della percentuale di pazienti controllati. Tempo per il raggiungimento della prima settimana di Controllo Totale Pazienti precedentemente in trattamento con basse dose di ICS (Strato 2) Studio GOAL, Bateman et al . 2004 (data on file)

Controllo dell’asma: GOAL Il livello di controllo raggiunto con la strategia GOAL e CONCEPT (indicatori: uso di farmaco al bisogno, sintomi), sembra essere oggi la migliore COMPASS SMILE GOAL* CONCEPT % giorni no sintomi 44.2% 31.2% 72.5% 58.8% % giorni no rescue med. 56% 52.2% 87.3% 90.5% % paz. no rescue med. 79% % risvegli notturni 14.1% 2.2%# 1.1% *Woodcock et al., Primary Care Respir J 2007, post hoc analisi dello studio GOAL Sett. 1-52, pooled data # data on file

Spesa per farmaci respiratori in Italia 800 Altri 700 48 50 Cromoni 35 600 34 82 Anticolin. 500 91 105 Teofillinici € milioni 400 124 Anti-leuc. 200 AntiH 300 112 beta2 200 Associaz. 100 226 219 ICS 2001 2002 Anno

Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia (studio ISAYA) Ospedalizazione 8% Visite in PS 2% Farmaci 21% Perdita di gg lavoro 39% Esami Perdita attività 22% Fonte: ISAYA

Opinion-based Medicine Evidence-based Medicine 1985-1998 Linee Guida Implementazione delle linee Guida da adeguati trial Evidence-based Medicine 1998-

severità mortalità 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 Applicazione delle Linee-Guida severità mortalità 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

Maria Stefania Leto-Barone Vito Ditta Claudia Lo Bianco Alberto D’Alcamo Donatella Politi Gabriele Di Lorenzo Responsabile U.F. Allergologia ed Immunologia Clinica Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie Emergenti Insegnamento di Patologia Sistematica III Università degli Studi di Palermo dilo601@unipa.it

Grazie per l’attenzione !