LE SINDROMI POLIURICo - POLIDIPSICHE I SEMINARIO AA 2007/2008 29 NOVEMBRE 2007 Prof. Mauro Cacciari

-  Posm CONTROLLO DEL BILANCIO IDRICO osmorecettori sete AVP AII ENTRATA: sete USCITA: renale AVP dipendente  Posm osmorecettori sete AVP Soglia 290 Soglia 280 H2O corporea Scarica vagale inibitoria AII Nausea Ipoglicemia fumo  Volume e PA SCARICO barocettori venosi barocettori arter. - Sensitività: risponde ad alterazioni Posm<1% Sensitività: risponde ad alteraz. Volemia 5-10% Interferenza controllo non-osmotico con quello osmotico: l’ipovolemia/ipotensione sposta a sin. la soglia osmotica (per AVP e sete)  a parità di Posm la secrezione AVP è più alta (inappropriata a Posm) Efficienza elevata: Posm varia non più del 1% a dispetto di ampie fluttuazioni apporto idrico

RECETTORI E CELLULE BERSAGLIO AVP V1a Cardiomiociti  ↑ postcarico e crescita ipertrofica VSM  contrazione (effetto pressorio) e ipertrofia Miometrio  contrazione Epatociti  glicogenolisi Piastrine  aggregazione V1b Pre-ipofisi  secrezione ACTH V2 Endotelio  rilascio fattore VII e Von Willebrand  attenuazione sanguinamento NEFRONE DISTALE  EFFETTI RENALI

Risparmio H2O priva di soluti AZIONI RENALI AVP Multiple a vari livelli nefronici, altamente integrate e convergenti a finissima regolazione canale uscita H2O secondo esigenze primariamente dell’osmoregolazione e secondariamente del volume LEC - intero CD ↑ permeabilità idrica: CONSENTE l’estrazione passiva di H2O dal liquido tubulare (ipotonico) con tonicità crescente 1) CIRCOLAZIONE RENALE (via V1a): - contraz. Mesangio:  Kf   GFR (modulata da reclutamento PG) - contraz. Vasa Recta   flusso Midollare   wash-out soluti midollari 2) NEFRONE DISTALE (via V2): - TALH ↑ riass. ANISOSMOTICO NaCl - IMCD ↑ riass. passivo urea  accum. Urea Midollare Interna ↑ DILUIZ. TUBULARE ↑ ACCUM. NaCl midollare ESTERNA Gradiente osmotico corticomidollare + Risparmio H2O priva di soluti

EFFETTI DELL’AVP SU CELL. PRINCIPALI [Robben 2006 Am J Physiol]

DISTRIBUZIONE INTRANEFRONICA AQP [Schrier 2006 Am J Soc Nephrol] Collettore: permeabilità condiz. da espress. asimm. AQP sulle 2 membrane -intero coll.: AQP2 membr. apic. AQP3 membr. basolat - midoll. Interna: AQP4 membr. basolat. Costitutiva (AVP indip.) AVP dipend Segmento diluente: stab. imperm. H2O perché non esprime AQP anche in presenza di AVP, quindi solo riass. soluti senza H2O (anisosmotico) Nefrone prossimale: stabilmente permeabile H2O: espress. Costitutiva AQP1 in entrambe membrane (riass. isoosm.) [Schrier 2006 Am J Soc Nephrol]

REGOLAZIONE ATTIVITA’/ESPRESSIONE AQP2 1. Esercitata primariamente da AVP via V2 rec  Gs  ↑ cAMP  effetti a breve/lungo termine: ↑ cAMP PKA  fosforilaz. AQP2  traslocaz. membr. apic.  permeabilizz. immediata CREB  ↑ espress. genetica. AQP2  eff. antidiuretico a lungo termine 2. Controllo AVP-indipendente su traffico AQP2 [Robben 2006 Am J Phyisiol]: a) la traslocaz. è depressa da inibitori generazione cAMP in risposta ad AVP: poliurie attibuite ↑ PGE2 midollari in corso di DI Nefrogeno da litio [Rao 2005 Am J Physiol] e post-ostruttivo [Norregaard 2005 Am J Physiol] reclutate da IPOTONIA MIDOLL. CRONICA  ↑ PG poliuria in corso di DI nefrogeno da ipercalcemia  + CaSR apicale IMCD  + PKC deprime incremento cAMP in risposta ad AVP b) la traslocaz. è favorita da stimolatori generazione cGMP (via indipendente da AVP): NO, ANP [Bouley 2000 J Clin Invest] Inibitori fosfodiesterasi5: sildenafil [Bouley 2005 Am J Physiol]

CONSEGUENZA DEFICIT AVP -viene meno l’effetto integrato sul gradiente osmotico corticomidollare : forza motrice osmotica mancato riass. H2O POLIURIA IPOTONICA elevato V con basso Uosm (< Posm) - la parete del dotto collettore è impermeabile all’H2O

DI CENTRALE Deficit secrezione AVP per lesione primaria meccanismo secretorio (congenita/acquisita) CONGENITO -EREDITARIO (raro): autosomico dominante: mutazioni gene AVP-neurofisina II  blocca secrezione (molecola AVP normale) - MALFORMAZIONI CEREBRALI (25% casi infanzia) ACQUISITO Quasi sempre lesioni sovraipofisarie; raro in lesioni sellari (degeraz. assonica retrograda) -Mal. Infiltrative (raro) -Mal. Vascolari (raro): Sheehan, aneurismi/emorragie ventricolari - Autoimmune (raro) - TRAUMI: 35% - TUMORI: 25% adulti (60% infanzia) - IDIOPATICO: 30% follow-up per tumori ! Infettive: TBC, LUE, meningiti, encefaliti Non infettive: sarcoidosi, istiocitosi, Wegener specie sovrasellari Neurochirurg. 20% Cranici accident. 15% rari adenomi ipof.(macro e invasivi) frequenti tum. Sovrasell. CRANIOFARINGIOMI Pinealomi MENINGIOMI metastasi

DI CENTRALE DECORSO Sempre lento Rapido solo in forme traumatiche/chirurgiche: decorso Temporaneo Permanente ad andamento trifasico Fase acuta: blocc. Secrezione da shock (4-5 gg) Interfase: ripresa secretoria dovuta a leaking da neuroni in via di degenerazione (4-5 gg) Fase permanente: degenerazione completa CLINICA POLIURIA POLIDIPSIA: di entità equivalente a poliuria (compensatoria)  protegge da disidratazione ipertonica salvo ostacoli all’approvvigionamento idrico (costrizione, ottundimento coscienza) entità: variabile secondo caratteri: non fluttuante giorno/notte  sempre NICTURIA forme complete (rare) fino a 15-20 L forme incomplete ~ 5-10 L

DI NEFROGENICO (NDI) Deficit potere di concentrazione da depressa risposta all’AVP: questa può dipendere da 2 meccanismi Depressione della forza motrice osmotica (gradiente midollare)  ostacola l’estrazione idrica passiva dal collettore (e dalla DL Henle) nonostante l’efficace permeabilizzazione promossa dall’AVP (normale sensibilità): Disfunzione del cotrasporto apicale NaK2C Depressione sensibilità all’AVP (DIN propriamente detto) con mancata inserzione apicale di AQP2; può dipendere da: - difetto recettore V2: mutazioni con perdita di funzione  NDI CONGENITO X-LINKED - difetto proteina AQP2 congenito: S. Bartter acquisito: diuretici ansa, cisplatino, sarcoidosi mutazione con perdita di funzione  NDI CONGENITO AUTOSOMICO  espressione apicale  NDI ACQUISITO in corso di ipokaliemia ipercalcemia litio(+freq.) uropatia post-ostruttiva polidipsia primaria [Schrier 2006 J Am Soc Nephrol]

NDI ACQUISITO Poliuria più lieve del congenito (3-4 litri) La polidipsia compensatoria protegge da disidratazione ipertonica salvo inadeguatezza bevuta per malattie, età … … … Meccanismo comune è la depressa espressione/traffico di AQP2 alla membrana apicale dimostrata in tutte le forme [Li 2003 Am J Physiol] La causa è ignota: ipotonia cronica interstiziale [Jung 2003 Am J Physiol; Rojek 2005 Am J Physiol] a sua volta attribuita a stimolo PG2 dato che gli inibitori COX2 migliorano la poliuria in varie situazioni incluso Bartter, forme post-ostruttive [Norregard 2005 Am J Physiol], litio [Rao 2005 Am J Physiol] nell’ipercalcemia si ammette anche che l’ipercalciuria attivi il CaSR apicale IMCD  internalizzazione AQP  poliuria che previene litiasi [Tfelt-Hansen 2005 Clin Lab Sci]

POLIDIPSIA PRIMARIA Considerata risposta fisiologica a eccessivo apporto idrico mediata da appropriata soppressione AVP e quindi con risposta antidiuretica normale all’assetamento. In realtà la risposta antidiuretica è spesso depressa: ciò è attribuibile in parte a persistenza di basso gradiente osmotico CM dissipato nella fase poliurica [De Wardener 1957 J Physiol] la cui ricostruzione richiede tempi prolungati. Recenti studi in ratti poliurici confermano che la risposta antidiuretica all’assetamento è depressa nonostante alti livelli di AVP: l’attività/espressione di trasportatori implicati nella concentrazione urinaria è normale mentre è ridotta quella di AQP2 dell’intero collettore e di AQP3 Nella midollare esterna. Quindi il deficit di concentrazione non dipende solo da mancata generazione del gradiente osmotico ma anche da mancata equilibrazione osmotica dipendente da downregulation di AQP2 (e 3) [Cadnapaphornchai 2003 Am J Physiol] : si tratta quindi di una forma di DI resistente all’AVP (NEFROGENICO!) da ridotta espressione AQP: questa a sua volta può risultare dalla prolungata mancanza di AVP e di ipotonia interstiziale. RISCHIO IPONATRIEMIA: Capacità escretoria massima teorica = GFR (180 L)- riass. prossimale (~ 90% = 160L) = 20 L/dì in arrivo a segmenti diluenti e non riassorbiti se AVP soppressa. Quindi se bevuta ~ 10- 15 L/dì non sviluppa iponatriemia (limite basso normale): se però interviene qualche fattore che ostacola completa soppressione AVP con meccanismo non osmotico (malattie renali, epatiche, cardiache, emorragia, diuretici, farmaci psichiatrici, nicotina) vi è rischio intossicazione da acqua (cefalea, nausea-vomito, confusione, convulsioni, ernia cerebrale, arresto cardio-respiratorio).

NDI CONGENITO X-linked autosomico DEFICIT gene V2R (cromosoma X): NDI cong. X-LINKED (> 90%) Eredità recessiva nel maschio: poliuria severa (fino a 20 L) nella femmina: eterozigoti: sintomi scarsi/assenti Descritte almeno 180 mutazioni delle 5 classi caratteristiche della superfamiglia di recettori legati a proteine G.

La maggior parte delle mutazioni sono di classe II: il mutante è efficace nell’attivare cascata cAMP dopo legame con AVP di cui è capace, ma che non avviene perché non migra a membrana, ma resta intrappolati in cisterne RE/Golgi e rapidamente degradato: salvataggio funzionale (solo di mutanti classe II) ottenuto con Chaperon farmacologici: antagonisti V2R che penetrano cellule, legano mutante e lo accompagnano a membrana apicale dove può legare AVP dopo distacco dell’antagonista. [Robben 2006 Am J Physiol]

Eredità sintomi più lievi in dominante ! DEFICIT gene AQP2 (cromosoma 12): NDI CONGENITO AUTOSOMICO (< 10%) Eredità sintomi più lievi in dominante ! Descritte almeno 34 mutazioni recessiva 90% dominante 10%

DIAGNOSI a)ELEMENTI CLINICI ORIENTATIVI: vs DI centrale: familiarità POLIURIA VERA o SEMPLICE POLLACHIURIA?  Misura diuresi 24 h: se supera 2.5L Poliuria vera POLIURIA IPOTONICA o NON IPOTONICA?  Es. urine completo e/o Uosm D.D. TRA 3 TIPI DI PI: spesso difficile distinguere fra DI centrale e DI dipsogeno < 270 o PS < 1010: PI > 270 o PS >1010: P non I a)ELEMENTI CLINICI ORIENTATIVI: vs DI centrale: familiarità storia di chirurgia encefalica, traumi cranici poliuria stabile con nicturia vs DI dipsogeno: turbe personalità e/o uso di psicofarmaci farmaci dipsogeni (anticolinergici) poliuria fluttuante, specie diurna (rara nicturia) -vs DI nefrogeno: familiarità età infantile storia di nefropatie uropatia ostruttiva disionie litio b) ELEMENTI BIOCHIMICI ORIENTATIVI: Posm, PNa tendenzialmente  in DI dipsogeno e  negli altri due AVP ematico soppresso in DI dipsogeno,  in nefrogeno basso/soppresso in DI centrale forme ereditarie forme acquisite

DIAGNOSI DIFFERENZIALE Dosaggio AVP circolante poco disponibile e comunque poco attendibile perché ampiamente fluttuante valutazione risposta antidiuretica a Stimoli segretagoghi osmotici carico NaCl ipertonico Deprivaz. idrica prolungata seguito da somministrazione di AVP o agonisti V2R (DDAVP) Nel sano, la conc. massimale è raggiunta in 4-18 ore e può arrivare a 1000 – 1200 mOsm/L La risposta di Uosm dipende da 3 fattori: Gradiente osmotico cortico-midollare: è depresso in tutte le 3 forme per cui limita l’incremento di Uosm a parità degli altri 2 fattori. Sensibilità collettore AVP e analoghi: conservata in DI centrale, assente in DI nefrogeno, depresso in DI dipsogeno Livello AVP raggiunto con assetamento: a. sempre massimale se meccanismo secretorio intatto (sani, DI nefr. e dipsog.)per cui l’efficacia antidiuretica di aggiunta esogena è scarsissima (<9% in sani e DI dipsogeno) o assente (DI nefrogeno salvo rarissime forma congenite X-linked rispondenti ad alte dosi di AVP. [Postina 2000 Moll Cell Endocr] b. sempre subnormale se meccanismo secretorio compromesso (DI centrale) per cui l’efficacia antidiuretica dell’assetamento è nulla (forme complete) o scarsa, ma con possibile  Uosm > Posm (forme incomplete) mentre la somm. Esogena porta a livello massimale e quindi molto efficace  Uosm > 50% in forma complete o > 10% in forme incomplete.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE - 2 ASSETAMENTO V2Ragonista GRADIENTE OSMOTICO SENSIBILITA’ COLLETTORE LIVELLO AVP CIRCOLANTE Incremento Uosm SANI  MASSIMALE VIVACE non > 9% DI nefrogeno  ASSENTE DI dipsogeno () SCARSA DI centr. NULLO > 50% SCARSO > 10% COMPL. PARZ.

PROCEDURA TEST SETE + AVP AGONISTA Determinazioni basali: peso, FC, PA prelievo per Posm (PNa) Tempo 0: svuota vescica  Uosm/densità inizia assetamento; svuota vescica ogni ora  V, Uosm/densità Durata: fino a comparsa di Ipotensione Calo peso > 5% Uosm non varia di più di 30 Osm/L (~0,001 densità) Prelievo Posm(PNa) + dDAVP 2 μg s.c/i.m. Raccolta urina dopo 1 ora  V, Uosm/densità

DI NEFROGENO ACQUISITO DI NEFROGENO CONGENITO TERAPIA DI CENTRALE causale per forma infiltrative e neoplastiche (chirurgica, radioterapia) in passato stimolatori secrezione residua AVP: clofibrato, clopropamide, carbazepina attualmente agonisti selettivi V2R: dDAVP TERAPIA DI NEFROGENO DI NEFROGENO ACQUISITO polidipsia primaria: sospensione eventuali farmaci dipsogeni e psicoterapia sospensione litio e correzione ipokaliemia/ipercalcemia DI NEFROGENO CONGENITO Solo trattamenti palliativi: tradizionali: nuove prospettive: diuretici tiazidici associati a dieta iposalina inibitori COX (NSAIDs) dDAVP in alta dose efficace in pochi casi [Postina 2000 Mol Cell Endocr] stimolatori generazione cGMP (sildenafil) VAPTANICI

VAPTANICI Composti non peptidici sviluppati come antagonisti recettori AVP per trattare iponatriemie [Francis 2004 JAMA] selettivi V1a recolvaptan selettivi V2 tolivaptan, lixivaptan combinati V1/V2 conivaptan: approvato FDA e.v. per iponatriemia iper/euvolemiche (scompenso cardiaco, cirrosi) [Schrier 2006 N Engl J Med; Ghali 2006 JCEM; Konstam 2007 JAMA] Successiva dimostrazione che in DI Nefrogeno Congenito da deficit V2R operano salvataggio funzionale di mutanti di classe II (potenzialmente attivi, ma intrappolati in cisterne RE) “accompagnandoli” a membrane apicale [Bernier 2004 Mol Endocrin] In vivo ottenuto modesto, ma significativo effetto antidiuretico (V da 12 a 8 L e  Uosm da 100 a 170) in 5 casi di NDI congenito Xlinked con antagonista V1a (con blanda affinità anche per V2) [Bernier 2006 J Am Soc Nephrol] ; presumibile migliori opportunità con antagonisti selettivi V2 [Robben 2007 Am J Physiol]

Peters et al. 2007 New aspect of disturbance in water metabolism

GRAZIE ... ... PER L'ATTENZIONE!