“Il dolore, da via di fuga a vicolo cieco” Infomedics.it “Il dolore, da via di fuga a vicolo cieco” LA NOCICEZIONE IL DOLORE FISIOLOGICO E PATOLOGICO IL DOLORE INFIAMMATORIO E NEUROPATICO A cura del Prof. Mauro Bianchi Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia medica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano

LA NOCICEZIONE

Definizione La nocicezione è il processo attraverso il quale è possibile percepire il dolore. Di tale processo si possono indicare in modo analitico le principali strutture nervose coinvolte e descrivere gli eventi funzionali che vi si svolgono…

Una visione d’insieme Lungo il percorso dalla periferia alla corteccia cerebrale (dove avviene la percezione del dolore) il messaggio nocicettivo attraversa tre aree fondamentali: il midollo spinale il tronco cerebrale il talamo

Nocicettori periferici I nocicettori non sono strutture proteiche, ma terminazioni libere delle fibre nervose di tipo C (amieliniche) e A (rivestite di una sottile guaina mielinica). Entrambe sono rami periferici dei neuroni pseudounipolari che hanno il corpo cellulare nei gangli sensitivi. Le fibre C sono polimodali, vengono cioè attivate da stimoli meccanici, termici e chimici. Le fibre A vengono attivate da stimoli meccanici e termici ( > 45 C).

Nocicettori periferici Le differenze anatomiche fra i due tipi di nocicettori (presenza o meno di rivestimento mielinico) determinano differenti dimensioni e velocità di conduzione degli impulsi Lungo le fibre C, la velocità di conduzione è particolarmente bassa

Midollo spinale In sezione trasversale, la sostanza grigia del midollo spinale ha un aspetto “a farfalla”. Ciascuna delle due “ali” presenta una zona anteriore (corno ventrale) e una posteriore (corno dorsale). Le fibre C terminano soprattutto in corrispondenza delle lamine I e II del corno dorsale. Le fibre A terminano soprattutto in corrispondenza delle lamine I e V del corno dorsale.

NEURONE SPINALE Midollo spinale La trasmissione degli impulsi nocicettivi dal neurone periferico e quello spinale (prima sinapsi spinale) avviene grazie ad alcuni mediatori eccitatori. I più importanti sono la Sostanza P (SP), il glutammato (GLU) il CGRP (calcitonin gene-related peptide) e la neurochinina A (NKA). Gli oppiacei inibiscono la trasmissione spinale sia a livello post-sinaptico sia pre-sinaptico. L’effetto inibitorio degli interneuroni GABAergici si esplica sulla terminazione pre-sinaptica. NEURONE SPINALE

Tronco cerebrale e talamo Nel tronco cerebrale, i neuroni della sostanza reticolare sono in grado di modulare l’informazione nocicettiva che proviene dal midollo spinale. Essi vengono attivati da fibre eccitatorie provenienti dal talamo e, a loro volta, inviano fibre inibitorie ai nuclei talamici. In questo modo, si realizza uno dei più importanti meccanismi di controllo segmentario delle afferenze ai centri superiori.

Talamo e corteccia cerebrale Il talamo riceve l’informazione nocicettiva dal midollo spinale e la trasmette a varie zone della corteccia cerebrale. I neuroni corticali sono in grado di esercitare una potente azione di tipo inibitorio sull’attività dei neuroni talamici e, quindi, di ridurre l’intensità dell’informazione.

Modulazione discendente Le vie inibitorie discendenti partono da alcuni nuclei del tronco cerebrale (locus coeruleus e nucleo del rafe magno) e raggiungono i neuroni spinali. I neurotrasmettitori coinvolti sono la noradrenalina (NA) e, soprattutto, la serotonina (5-HT). I neuroni serotoninergici del nucleo del rafe magno vengono attivati anche da fibre provenienti dal grigio periacqueduttale (PAG), un’area mesencefalica particolarmente ricca di recettori per gli oppiacei.

La nocicezione, risultato di una somma algebrica L’intensità dell’informazione nocicettiva alla corteccia cerebrale è la risultante di tutti i fenomeni eccitatori (trasmissione attraverso le vie ascendenti) e inibitori (modulazione segmentaria e discendente) che si svolgono nel sistema nervoso centrale. modulazione trasmissione

DOLORE FISIOLOGICO E DOLORE PATOLOGICO

Dolore fisiologico (1) Il dolore fisiologico è facilmente sperimentabile nella vita quotidiana per la esposizione a stimoli transitori (ad esempio, il contatto con una superficie molto calda o pungente). pressione Rappresenta un segnale di allarme ed è finalizzato alla difesa dell’integrità corporea mediante l’evocazione di riflessi di allontanamento dallo stimolo nocivo. calore mediatori chimici (infiammazione)

Dolore fisiologico (2) Uno stimolo (S) di bassa intensità applicato ad un tessuto sano non raggiunge la soglia necessaria per evocare una risposta (R) Uno stimolo di maggiore intensità provoca una risposta (dolore fisiologico), che termina al terminare dello stimolo Un aumento della intensità dello stimolo determina un aumento direttamente proporzionale della risposta. Quest’ultima termina con la fine dello stimolo.

Stimolo di bassa intensità Dolore fisiologico (3) In condizioni normali, fisiologiche, il sistema sensoriale non è sensibilizzato. Uno stimolo di bassa intensità non provoca dolore e uno stimolo di intensità più elevata provoca dolore. Stimolo di bassa intensità Attivazione di fibre A Sistema non sensibilizzato NO DOLORE β Stimolo di alta intensità Attivazione di fibre C e A DOLORE FISIOLOGICO

Sistema sensibilizzato Sistema sensibilizzato Dolore patologico (1) In condizioni patologiche (tessuto danneggiato o infiammato), il sistema sensoriale è sensibilizzato. Anche uno stimolo di bassa intensità provoca la percezione di dolore. Stimolo di bassa intensità Attivazione di fibre A Sistema sensibilizzato DOLORE (ALLODINIA) Stimolo di alta intensità Attivazione di fibre C e A Sistema sensibilizzato DOLORE (IPERALGESIA) β

Dolore patologico (2) Uno stimolo (S) di bassa intensità applicato ad un tessuto danneggiato (ad esempio, infiammato) evoca una risposta (R). La risposta perdura oltre la fine dello stimolo All’aumentare dell’intensità dello stimolo, l’aumento della risposta è di tipo esponenziale (sia come intensità sia come durata) All’aumentare dell’intensità dello stimolo, l’aumento della risposta è di tipo esponenziale. La risposta è ancora più prolungata rispetto alla situazione precedente

I due fenomeni che caratterizzano il dolore patologico sono : ALLODINIA Percezione di dolore in risposta a stimoli non dolorifici IPERALGESIA Accentuata percezione di stimoli dolorifici Entrambi dipendono dalla sensibilizzazione (o facilitazione) sia dei nocicettori periferici sia dei neuroni centrali

Dolore patologico: mediatori periferici I principali mediatori della sensibilizzazione, vale a dire dell’abbassamento della soglia di attivazione, dei nocicettori periferici sono: - Prostaglandine - Istamina - Tumor necrosis factor-α (TNF) - Interleuchina-1 (IL-1) - Sostanza P (SP) Calcitonin gene-related peptide (CGRP)

Dolore patologico: mediatori centrali I principali mediatori della sensibilizzazione dei neuroni spinali sono: -Acido glutammico -Acido aspartico -Sostanza P (SP) -Calcitonin gene-related peptide (CGRP) -Ossido nitrico (NO) -Prostaglandine

Dolore patologico e prostaglandine centrali Nel dolore patologico, a livello spinale si verifica una sorta di circolo vizioso in cui le prostaglandine (soprattutto la PGE-2) prodotte e liberate da un neurone spinale attivato dai mediatori liberati dalle fibre provenienti dalla periferia, si legano a recettori specifici localizzati sulle terminazioni pre-sinaptiche degli afferenti primari e stimolano un’ulteriore liberazione di mediatori eccitatori. Attivazione nocicettori periferici Liberazione di mediatori eccitatori a livello centrale Attivazione COX Sintesi e liberazione di postaglandine Legame delle PGs a specifici recettori pre-sinaptici

DOLORE INFIAMMATORIO E DOLORE NEUROPATICO

2. Caratteristiche neurofisiologiche 3. Manifestazioni cliniche Dolore infiammatorio e dolore neuropatico Si tratta di due tipi di dolore radicalmente diversi per almeno quattro motivi: Origine 2. Caratteristiche neurofisiologiche 3. Manifestazioni cliniche 4. Risposta al trattamento farmacologico

mediatori chimici dell'infiammazione Origine del dolore infiammatorio Questo tipo di dolore è legato alla presenza di un fenomeno infiammatorio a carico di varie strutture (cute, articolazioni, ossa, tendini, muscoli, fasce, rivestimenti sierosi) ed alla conseguente attivazione dei nocicettori periferici. mediatori chimici dell'infiammazione

Origine del dolore neuropatico Questo tipo di dolore è legato a una lesione primaria o a un’alterazione funzionale del sistema nervoso a livello centrale o periferico. Pertanto, esso insorge e si mantiene a prescindere da un’attivazione dei nocicettori.

mediatori chimici dell'infiammazione Caratteristiche neurofisiologiche del dolore infiammatorio In riferimento ai fenomeni che si verificano nel sistema nervoso, il dolore infiammatorio è associato a modificazioni reversibili della eccitabilità sia dei nocicettori periferici sia dei neuroni spinali. mediatori chimici dell'infiammazione

Caratteristiche neurofisiologiche del dolore neuropatico In riferimento ai fenomeni che si verificano nel sistema nervoso, il dolore neuropatico è associato ad alterazioni permanenti della struttura anatomica e dei rapporti funzionali dei neuroni spinali e cerebrali.

mediatori chimici dell'infiammazione Manifestazioni cliniche del dolore infiammatorio Il dolore infiammatorio è caratterizzato da: comparsa rapida rispetto allo sviluppo della infiammazione localizzazione in genere ben definibile (soprattutto se superficiale) edema e/o arrossamento cutaneo assenza di deficit sensitivo assenza di parestesie e disestesie iperalgesia allodinia mediatori chimici dell'infiammazione

Il dolore neuropatico è caratterizzato da: Manifestazioni cliniche del dolore neuropatico Il dolore neuropatico è caratterizzato da: comparsa ritardata rispetto alla lesione (es. sezione di un nervo) localizzazione difficilmente definibile sensazioni anormali (parestesie) e/o sgradevoli (disestesie) episodi parossistici di tipo trafittivo bruciore e/o “scosse elettriche” iperalgesia allodinia

mediatori chimici dell'infiammazione Dolore infiammatorio : risposta al trattamento farmacologico Di regola, il dolore infiammatorio è completamente responsivo al trattamento con gli analgesici classici (FANS, paracetamolo e oppiacei). mediatori chimici dell'infiammazione

Dolore neuropatico : risposta al trattamento farmacologico Di regola, il dolore neuropatico è scarsamente responsivo al trattamento con gli analgesici classici e richiede la somministrazione di farmaci cosiddetti “adiuvanti” quali gli antidepressivi triciclici e gli anticonvulsivanti.

I farmaci per il trattamento del dolore I FANS, gli oppiacei e gli “adiuvanti” hanno caratteristiche farmacologiche e indicazioni terapeutiche molto diverse…