L’ipoglicemia iatrogena nel diabete Patologia Sistematica II Endocrinologia - Diabete tipo 1 Dr.ssa Vincenza Spallone L’ipoglicemia iatrogena nel diabete

L’ipoglicemia nel diabete Nella gestione terapeutica del diabete occorre conciliare la necessità di un controllo glicemico ottimale con un rischio accettabile di ipoglicemie

Epidemiologia Diabete di tipo 1 • ipo sintomatiche 2 / settimana per paziente • ipo gravi* 1 / anno per paziente Diabete di tipo 2: ipoglicemie gravi • 0.6 per 100 pazienti / anno se sulfonilurea • 1.9 per 100 pazienti / anno se insulina 60 volte meno frequenti nei diabetici di tipo 2 * ipoglicemia grave se necessita di assistenza da parte di altri

Definizione glicemia < 60-70 mg/dl variabilità della soglia glicemica per i sintomi più alta se cattivo controllo glicemico più bassa se controllo glicemico buono e frequenti ipoglicemie

Standard della terapia per l’adulto diabetico Obiettivi del controllo glicemico controllo normale adeguato inadeguato glicemia (mg/dl)* < 100 90 - 130 < 80 - > 140 pre-pasto glicemia postprandiale < 140 < 180 > 180 HbA1c (%) < 6 < 7 > 8 * sangue capillare Standard Italiani per la cura del diabete mellito. AMD, Diabete Italia, SID 2007

Definizione: nota Attenzione a distinguere tra ipoglicemie vere e proprie (glicemie <50-60 mg/dl o più alte ma sintomatiche) da glicemie al di sotto degli obiettivi terapeutici (prima dei pasti <80 mg/dl, prima di coricarsi <100 mg/dl) che non richiedono una correzione al momento ma di modificare lo schema terapeutico. Una glicemia <120 mg/dl al momento di coricarsi rende necessario lo spuntino serale (prevenzione ipoglicemia nelle prime ore della notte), ma non una riduzione dell’insulina ritardo (prevenzione iperglicemia al risveglio).

Sintomi e segni Neurogeni da stimolazione autonomica (allarme) tremore, palpitazioni, ansia (adrenergici) sudorazione, fame, parestesie (colinergici) Segni: pallore, aumento PA e tachicardia Neuroglicopenici da deprivazione cerebrale di glucosio Sintomi: debolezza, difficoltà di concentrazione, comportamenti immotivati, labilità emotiva, confusione, convulsioni, coma Segni: ipotermia, deficit neurologici

Avvertenza dell’ipoglicemia L’avvertenza dell’ipoglicemia è il risultato della percezione dei sintomi neurogeni e del riconoscimento che essi sono espressione di una ipoglicemia, quindi è funzione della conoscenza ed esperienza della persona diabetica oltre che delle sue risposte fisiologiche all’ipoglicemia.

Diagnosi Triade di Whipple: 1. sintomi compatibili con ipoglicemia 2. documentazione di bassi livelli di glicemia 3. risoluzione dei sintomi dopo correzione dell’ipoglicemia

Avvertenza dell’ipoglicemia I sintomi sono idiosincrasici e spesso unici per un dato individuo È opportuno confermare la natura ipoglicemica dei sintomi con la glicemia NEL DUBBIO TRATTARE

Effetti dell’ipoglicemia (mg/dl) 100 90 80 inibizione insulina 80 stimolo glucagone e adrenalina 70 65-70 60 sintomi neurogeni sintomi neuroglicopenici 50-55 50 convulsione perdita coscienza 40 < 40 30 < 30 coma 20 < 20 danni cerebrali permanenti 10 < 10 morte

Risposte neuroormonali all’ipoglicemia è avvertita da neuroni dell’ipotalamo e di altre regioni cerebrali e viscerali dopo integrazione centrale determina una risposta autonomica (organizzata nell’ipotalamo e nel tronco cerebrale) con attivazione del SNS e della midollare surrenalica e del parasimpatico causa attivazione a livello ipotalamo-ipofisario di GH e ACTH e cortisolo (ruolo nelle ipoglicemie prolungate)

Risposte neuroormonali all’ipoglicemia inibisce la secrezione di insulina per azione diretta sulle -cellule pancreatiche e in via accessoria per attivazione adrenergica stimola la secrezione di glucagone per effetto diretto sulle -cellule pancreatiche, per attivazione autonomica, per sottrazione dell’effetto inibente dell’insulina Inibizione dell’insulina e attivazione del glucagone sono i PRINCIPALI MECCANISMI fisiologici di difesa contro l’ipoglicemia.

Risposte fisiologiche all’ipoglicemia + - SNS insulina + glucagone adrenalina + G + + lipolisi - proteolisi glicogenolisi gluconeogenesi G aminoacidi glicerolo

Controregolazione nel diabete insulinoprivo ipoglicemie neuropatia SNS ipoglicemia + - insulina + glucagone adrenalina

Deficitaria controregolazione glicidica Sindromi cliniche da compromessa controregolazione glicidica nel diabete Deficitaria controregolazione glicidica compromissione combinata della risposta all'ipoglicemia di glucagone e adrenalina nel diabete di tipo 1 con rischio  (x25) di ipoglicemie gravi

Inavvertenza dell'ipoglicemia Sindromi cliniche da compromessa controregolazione glicidica nel diabete Inavvertenza dell'ipoglicemia ridotta risposta simpatoadrenergica all’ipoglicemia con conseguente perdita dei sintomi di allarme con rischio  (x7) di ipoglicemie gravi

Insufficienza autonomica associata all'ipoglicemia Sindromi cliniche da compromessa controregolazione glicidica nel diabete Insufficienza autonomica associata all'ipoglicemia difetto della risposta adrenergica all’ipoglicemia e dei sintomi di allarme con inavvertenza dell’ipoglicemia indotto da una precedente ipoglicemia causa di circolo vizioso di ipoglicemie iatrogene REVERSIBILE

Insufficienza autonomica associata all'ipoglicemia (Cryer 1992) deficit assoluto di insulina no  insulina diabete tipo 1 no  glucagone imperfetto rimpiazzo insulina IPOGLICEMIA inavvertenza ipoglicemia deficitaria controregolazione  risposta autonomica  sintomi  adrenalina

Trattamento dell’inavvertenza dell’ipoglicemia La scrupolosa prevenzione dell’ipoglicemia già dopo 2 settimane e ancora di più a 3 mesi determina il recupero della risposta sintomatica all’ipoglicemia Fanelli C et al, Diabetes 1993

Trattamento dell’inavvertenza dell’ipoglicemia La prevenzione dell’ipoglicemia determina anche un sensibile recupero della risposta all’ipoglicemia dell’adrenalina Fanelli C et al, Diabetes 1993

Ipoglicemia nel diabete: trattamento 15-20 g di carboidrati a rapido assorbimento come 3-4 zollette di zucchero miele (20-30 g) marmellata (25-35 g) 30-40 g di cioccolata al latte o barretta tipo Mars 5-6 caramelle (25 g) succo di frutta (125-170 ml) 150-200 ml di bibita commerciale non dietetica (coca, aranciata ecc.) 200 ml di latte con 1-2 zollette di zucchero controllare la glicemia e far seguire uno spuntino con carboidrati a lento assorbimento (pane o frutta) o il pasto programmato

Trattamento: 15 g glucosio os bibita 150 ml latte 200 ml + 1 zolletta succo di frutta 125 ml marmellata 25 g miele 20 g 4 zollette 5 caramelle 30 g cioccolata

Ipoglicemia nel diabete: trattamento dose iniziale: 20 gr di glucosio per os aumenta la glicemia di 66 mg/dl a 45’ da ripetere dopo 15-20’ se l’ipoglicemia non è stata corretta la risposta è transitoria, dura meno di 2 ore e già a 1 ora la glicemia scende Cryer PE et al, Diabetes Care 2003

Ipoglicemia grave nel diabete: trattamento se grave ipoglicemia con perdita di coscienza non somministrare cibi o liquidi* ma da parte di persona addestrata glucagone 1 mg 1 fl im o sc **  glicemia di 150 mg/dl a 1 ora*** controllare la glicemia e far seguire uno spuntino con carboidrati a lento assorbimento (pane o frutta) o il pasto programmato * zolletta di zucchero, miele, marmellata tra guancia e gengive ** possibile nausea *** meno efficace nel tipo 2 (stimola anche l’insulina)

Ipoglicemia grave nel diabete: trattamento se grave ipoglicemia con perdita di coscienza se parente non in grado o insicuro di praticare glucagone chiamare 118 precisando trattarsi di perdita di coscienza in diabetico glucosio endovena è la terapia di scelta 60 ml glucosata al 33% (20 g) controllo glicemia a intervalli di 30’-60’

Ipoglicemia nel diabete tipo 2: trattamento attenzione ad azione prolungata delle sulfoniluree dimettere il paziente solo se vi è una chiara assenza di ipoglicemia recidivante

Ipoglicemia nel diabete: cause Eccesso assoluto o relativo di insulina dose eccessiva di insulina o farmaci ipoglicemizzanti (tempi o tipo errati) ridotta assunzione di carboidrati ai pasti o omissione di spuntini o pasti aumento dell’utilizzazione del glucosio per attività fisica extra

Prevenzione: esercizio esercizio non programmato supplemento di carboidrati in base a: glicemia pre-esercizio fabbisogno insulinico esperienza precedente con specifica attività fisica se moderata intensità 2-3 mg.Kg.min (se 70 Kg 10-15 g per ora) se alta intensità valori doppi (5-6 mg.Kg.min) esercizio programmato ridurre l’insulina tenere con sé cibi contenenti carboidrati attenzione a ipoglicemie tardive post-esercizio

Ipoglicemia nel diabete: prevenzione aggiustamenti delle dosi di insulina ai profili glicemici osservanza degli spuntini e delle quantità di carboidrati previste ai pasti assunzione di spuntini supplementari in occasione di attività fisica extra

Prevenzione: condizioni particolari eccesso relativo di insulina per interazione con alcol per aumentata sensibilità all’insulina dopo esercizio, miglioramento della fitness, controllo glicemico, calo di peso, metà notte, farmaci sensibilizzanti per ridotta clearance renale attenzione a uso di farmaci insulinostimolanti nell’insufficienza renale

Prevenzione: fattori di rischio Deficit insulinico Storia di ipoglicemia grave Inavvertenza dell’ipoglicemia Terapia insulinica aggressiva con livelli bassi di HbA1c e/o bassi obiettivi glicemici

Problemi particolari: ipoglicemia notturna Favorita da digiuno notturno lungo intervallo nella misurazione delle glicemie massima sensibilità insulinica notturna con nadir alle 2.40 mancato riconoscimento dei sintomi nel sonno riduzione della risposta adrenergica all’ipoglicemia nel sonno Prevenuta da uso di insuline ultrarapide per i pasti e di insuline ultralente o senza picco (glargine e detemir) per la notte uso di spuntini prima di coricarsi (efficacia limitata alla prima metà della notte)

Problemi particolari: alcol e ipoglicemia potenzia azione insulina e antidiabeticic orali riduce avvertenza ipoglicemia nel tipo 1 moderate quantità assunte col cibo non effetti acuti su glicemia ebbrezza alcolica interferisce con gestione del diabete ipoglicemizzante a digiuno per inibizione della gluconeogenesi epatica (glucagone inefficace) più evidente quando scorte di glicogeno scarse (notte) rischio basso nel tipo 2 non insulinotrattato

Problemi particolari: ipoglicemia e guida compromissione della guida anche a ipoglicemie lievi (70-60 mg/dl) trattare immediatamente se sospetto di ipoglicemia o guida compromessa, non aspettare misurarsi la glicemia prima di partire, correggere glicemie 70-90 mg/dl, non partire con glicemia <70 mg/dl tenere in auto glucosio a rapido assorbimento a portata di mano

Ipoglicemia nel diabete: strategie per la prevenzione automonitoraggio delle glicemie tecnica dell’iniezione d’insulina capacità di aggiustamento dell’insulina ai pasti e all’esercizio capacità di aggiustamento dell’insulina ai profili glicemici riconoscimento dei sintomi e segni di ipoglicemia abilità nel trattamento dell’ipoglicemia educazione cruciale

Ipoglicemia nel diabete: obiettivo educativo del paziente Conoscenza della cinetica dei farmaci Conoscenza dell’impatto di cibo, attività fisica, e dell’alcol sulla glicemia Automonitoraggio delle glicemie e comportamenti sequenziali Piano di pasti, inclusi gli spuntini Riconoscimento dei propri sintomi di ipoglicemia Abilità nel trattamento dell’ipoglicemia Controllo glicemia prima di azioni critiche come la guida