ANDROLOGIA OGGI : TRA UROLOGIA ED ENDOCRINOLOGIA Bronte 30 Giugno 2006 VARICOCELE ED INFERTILITA' GIANCARLO MINALDI Clinica Urologica Università di Catania P.O. di Acireale/ASL 3

VARICOCELE E FERTILITA’ 1856: Curling per primo sospetta una probabile connessione tra varicocele ed infertilita’ maschile 1889: Bennet segnala che la qualita’ dello sperma era migliorata dopo correzione chirurgica del varicocele

DEFINIZIONE DI VARICOCELE IL VARICOCELE E’ UNA PATOLOGIA CARATTERIZZATA DALLA COMPARSA DI VARICI DEL PLESSO PAMPINIFORME

Il corredo vascolare venoso del funicolo spermatico è un sistema venoso convergente a marcato decremento numerico dei componenti Gruppo venoso anteriore (numerose variazioni) efferente del didimo e della testa dell’epididimo: - a destra estua nella vena cava (valvole ostiali); - a sinistra estua nella vena renale (senza valvole ostiali) mediante la vena spermatica interna. I dati circa l’esistenza, il numero, la posizione e la competenza delle valvole nelle vene testicolari sono discordi.

La diversa angolatura di innesto della vena spermatica destra e sinistra e la lunghezza della colonna ematica spiegherebbero la maggiore incidenza del varicocele idiopatico a sinistra

. Gruppo venoso posteriore efferente del corpo e della coda dell’epididimo, estua nell’arco della vena epigastrica inferiore > vena iliaca esterna.

Anastomosi artero-venose

Vena deferenziale > vene vescicali superiori ed inferiori > plesso vescico-prostatico > vena iliaca interna Vena cremasterica > vena epigastrica inferiore > vena iliaca esterna o vena safena. Vena pudenda esterna ( drena le vene superficiali dello scroto ) > arco della grande safena o vena femorale > vena iliaca esterna

La esistenza di anastomosi tra i plessi pampiniformi e le vene testicolari di ciascun lato con quelle controlaterali a livello scrotale, infrapubico, pelvico e addominale è stata riportata da diversi Autori ma non sempre confermata nelle indagini radiologiche.

CLASSIFICAZIONE OBIETTIVA SEC. DUBIN E AMELAR (1970) Subclinico 1° grado – Evocabile 2° grado – Palpabile 3° grado – Visibile Non esistono a tutt’oggi evidenze sufficienti a sostenere un nesso tra entità del varicocele, gravità del danno seminale e predittività del recupero di tale danno dopo correzione del varicocele.

CORRELAZIONE FRA MATURAZIONE PUBERALE E INSORGENZA DEL VARICOCELE Dato derivante dalla osservazione su soggetti non preselezionati come nell’ambito della popolazione scolastica. 17,72 % incidenza nell’età peripuberale 9,9 % grado moderato-severo Steeno 1991

CORRELAZIONE TRA MATURAZIONE PUBERALE E INSORGENZA DEL VARICOCELE Non infrequente in età prepuberale : 2,47 % Maggiore incidenza nelle prime fasi della pubertà (comparsa di erezioni, peluria, incremento del volume testicolare) - 26,66 % nei soggetti con erezione - 7,11 % nei soggetti senza erezione Gattuccio 1988

COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI - 2,93% nei soggetti senza varicocele - 36,8% nei soggetti con varicocele Ristic 1986 Soggetti senza varicocele: volume uguale volume dx > sn volume sn > dx 75,06 % 17,68 % 7,25 % Soggetti con varicocele: 54,51 % 34,33 % 11,16 % Gattuccio Soggetti con varicocele: con varicocele di grado severo: 30 % 80 % Steeno,El-Gohary 1991

LA COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI SI ACCENTUA CON IL PROGREDIRE DEL GRADO DI VARICOCELE Nel varicocele sinistro di III grado: - 65 % dei soggetti con riduzione del volume del testicolo omolaterale; - 24 % dei soggetti con volume dei 2 testicoli uguale. Gattuccio

COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI IN 10 COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI IN 10.000 ADOLESCENTI OSSERVATI Ipotrofia testicolare omolaterale: - 50 % negli adolescenti con varicocele; - 68 % negli adolescenti con varicocele di III grado. D’Agostino 1996

La maturazione puberale è sostenuta dalla crescita volumetrica del testicolo. Supporto nutrizionale da condizioni di iperafflusso arterioso alla gonade tramite tre sistemi arteriosi (spermatico, deferenziale, cremasterico) secondario alla attivazione gonadotropinica che segna l’inizio della pubertà. Ritorno venoso di competenza della spermatica interna che appare meiopragico. Tanto più “criticamente” si realizza questo iperafflusso, tanto più facilmente si viene a determinare una discrepanza artero-venosa che cerca di trovare in compensi vascolari un qualche equilibrio. Nella critica instabilità della dinamica vascolare e parziale validità dei meccanismi di compenso attivati si può iterpretare il contenimento della prevalenza del varicocele nelle fasi più avanzate della pubertà.

Nella maggior parte dei casi il varicocele compare con le prime fasi della maturazione puberale e la compromissione gonadica raggiunge la sua maggiore espressione in questa fase mantenendosi poi costante al progredire dell’età e della maturazione puberale. Alla visita di leva sostanziale stabilità della incidenza (19 %) che suggerisce la possibilità di un qualche compenso emodinamico nella patogenesi di questa affezione.

PREVALENZA DI VARICOCELE ALLA VISITA DI LEVA Autore Anno N. osservazioni Varicocele % Lewis(Usa) 1950 1500 16,5 Appleby(Usa) 1955 4000 10,0 Clarke(Usa) 1966 189 8,0 Johnson(Usa) 1970 1592 9,5 Bergman(Sve) 1974 122 4,1 Wutz(Ger) 1977 3490 5,2 Thomason(Usa) 1979 909 30,7 Alcalay(Isr) 1986 1479 9,1 Pricolo(Ita) 1990 18800 4,12 MenchiniF.(Ita) 1991 6548 16,9 MenchiniF.(Ita) 1991 4817 17,7 Serao(Ita) 1993-94 9173 16,0 Zenico(Ita) 1994 2472 13,0 Rizzotto(Ita) 1997 11897 17,5 Gontero(Ita) 1997 8000 17,9 74988 13,08 %

COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI NEL VARICOCELE RILEVATO ALLA VISITA DI LEVA Menchini Fabris: 65,3 % dei soggetti con varicocele Rizzotto: 47,6 % riduzione accertata in presenza di varicocele di grado elevato

PREVALENZA DI VARICOCELE ALLA VISITA PER IDONEITA’ SPORTIVA Autore Età Sede Osservazioni Varicocele % Foresta (1987) 14-25 Padova 1433 11,1 Di Luigi (1995) 8-30 Roma 1236 37,9 Roggia (1994-95) 11,25 Gallarate 904 28,0 3573 25,6 %

VARICOCELE E SPERMATOGENESI L’alterazione della spermatogenesi è da sempre oggetto di accanite discussioni poiché in molti pazienti portatori di varicocele non vengono osservate anomalie seminali. I pazienti con varicocele costituiscono la percentuale sicuramente più rilevante dei pazienti infertili che mostrano alterazioni quali - quantitative dei parametri seminali.

ALTERAZIONI DEI PARAMETRI SEMINALI Astenozoospermia Teratozoospermia Presenza di cellule immature soprattutto spermatidi Oligozoospermia

DISORDINI DELLA SPERMATOGENESI Esfoliazioni delle cellule germinali immature nel lume tubulare Riduzione delle cellule germinali a differenti stadi di arresto maturativo Alterazioni delle cellule del Sertoli Alterazioni del compartimento interstiziale Incremento o atrofia delle cellule di Leydig

LESIONI PIU’ FREQUENTEMENTE RISCONTRABILI A CARICO DEI DIVERSI DISTRETTI TESTICOLARI NEL VARICOCELE (da Spera Varicocele 2000) Epitelio seminifero Arresto maturativo modesto (oligosperrmiogenesi) 72 % Arresto maturativo grave (fase spermatocitica-spermatogoniale) 24 % Sindrome a sole cellule del Sertoli acquisita 4 % Parete tubulare Ispessimento degli strati acellulari PAS-positivo 4% 40 % PAS-negativo 36% Ispessimento combinato cellulare e acellulare (PAS negativo) 40 % Ispessimento o iperplasia degli strati cellulari 38 % Tessuto interstiziale Involuzione cellule di Leydig (degenerazione vacuolare, incarceramento) 90 % Ispessimento della parete dei vasi 62 % Riduzione rapporto cellule Leydig/fibroblasti 20 % Fibrosi massiva 7,4 % Iperplasia (relativa) cellule di Leydig 2,4 %

ALTERAZIONI SPERMATICHE Analisi meiotica: percentuale di cellule aploidi significativamente minore nel testicolo sinistro in soggetti con varicocele omolaterale di vario grado rispetto ai controlli, condizione presente anche nel testicolo controlaterale anche se di entità molto meno rilevante. Iwamoto e coll., 1997 Citometria a flusso tramite agoaspirato e citometria ad immagine per l’analisi quantitativa del DNA mostrano nei soggetti normospermici con varicocele una percentuale di cellule aploidi significativamente minore nel testicolo sinistro rispetto ai controlli. Iwamoto e coll., 1997 Incremento percentuale delle cellule apoptotiche. Simsek, 1998 Deterioramento della sintesi del DNA in entrambi i testicoli. Tanaka, 1998

IPOTESI SUL DANNO DELLA SPERMATOGENESI NEL VARICOCELE Aumento della temperatura scrotale; Flusso retrogrado di una o più sostanze dalle vene surrenaliche e/o renali alla vena spermatica interna; Stasi ematica testicolare con conseguente ipossiemia e degenerazione tissutale; Alterazione dello spessore dei vasi interstiziali con conseguenti modificazioni nel passaggio delle sostanze nutritizie; Diminuizione della componente ormonale testicolare con conseguente deficit spermatogenetico.

Il ruolo della sindrome da schiacciamento sec Il ruolo della sindrome da schiacciamento sec. Coolsaet è stato molto sopravvalutato

DANNO DELLA SPERMATOGENESI Il calore induce un’azione labilizzante a livello lisosomiale attraverso la stimolazione delle fosfolipasi A con conseguente rilascio di prostaglandine ed altri eicosanoidi. Riscontro di elevati livelli di PGE e 19-OH-PGE nel liquido seminale di pazienti infertili con varicocele e di PGE2, PGF2-alfa nella vena spermatica di soggetti puberi e adulti con varicocele rispetto a soggetti normali. (Conte) Nishiyama ha mostrato che il CIRP (proteina legante l’RNA inducibile a freddo) è espressa in misura minore nelle cellule germinali maschili esposte ad elevate temperature, suggerendo il coinvolgimento di questa proteina nel meccanismo molecolare che porta all’infertilità maschile da varicocele.

PATOGENESI DEL DANNO SPERMATICO La serotonina ha un effetto dannoso sulla spermatogenesi e sulla sintesi androgenica poiché causa vasocostrizione e alterazione diretta del metabolismo e delle attività endocrine nel testicolo. Osservazioni di alti livelli di serotonina nella vena spermatica ed oligoastenozoospermia, bassi livelli di fruttosio ed alti livelli di acido citrico in soggetti con varicocele. Cockett 1979 ,Gonzales 1990

DANNO DELLA SPERMATOGENESI In uomini infertili con varicocele si evidenzia una elevata percentuale di cellule spermatiche con alti livelli di danno nucleare. Enciso M. J Androl 2006 Jan-feb 27 (1):106-11 La presenza di varicocele è associata ad alti livelli di danno del DNA negli spermatozooi anche con un profilo seminale normale. Peraltro tale danno è concomitante a stress ossidativo. Smith R. Hum Reprod 2006 Apr ;21(4):986-93

DANNO DELLA SPERMATOGENESI Nel ratto cui è stato indotto un varicocele l’aumento di NO e la presenza di altri agenti ossidanti rappresenta il primo segno di disagio testicolare e sembra anticipare i cambiamenti istopatologici. De Stefani, Andrologia, 2005 Aug;37(4):115-8

DANNO OSSIDATIVO Tutte le cellule aerobiche sono normalmente esposte ai radicali ossidanti (ROS) che in caso di aumento provocano stress ossidativo quindi danno cellulare, condizione oggi conosciuta come la principale causa di infertilità maschile. L’infertilità maschile conseguente ad elevati livelli di ROS è principalmente causata da alterazioni al DNA spermatico. Inoltre i ROS sono importanti nel mediare l’apoptosi. Nel contesto dell’infertilità maschile lo stress ossidativo seminale, il danno del DNA spermatico e l’apoptosi sono interconnessi e costituiscono un meccanismo patogenetico molecolare unificato.

DANNO OSSIDATIVO Nei pazienti infertili con varicocele sono stati trovati alti livelli di ROS con ridotti livelli di antiossidanti seminali e plasmatici. I livelli di ROS aumentano con il grado di varicocele e diminuiscono dopo varicocelectomia. Si evidenziano un maggior danno del DNA spermatico ed alti livelli di apoptosi in correlazione ad elevato stress ossidativo rispetto ai gruppi di controllo. Ashok e Tamer BJU 2005

PATOGENESI IMMUNITARIA La stasi vascolare determina processi di microflogosi, micronecrosi e sofferenza tissutale e pertanto modifica l’equilibrio anatomofunzionale della barriera emato-testicolare e la produzione di immuno-modulatori che sono alla base del sistema immunocompetente nei confronti dello spermatozoo. L’aumentata espressione di IL-1-alpha e IL-1-beta nel varicocele sposta la bilancia in favore di risposte infiammatorie ed immuni determinando effetti dannosi nel tessuto testicolare che possono causare infertilità. Sahin , Fertil Steril 2006 Apr ;85 Suppl.1:1265-75 La varicocelectomia può ridurre i livelli di anticorpi antispermatozoo con conseguente buon effetto sulla qualità seminale. Djaladat H , South Med J 2006 Jan ;99(1):44-7

ALTERAZIONI ORMONALI In pazienti sterili affetti da varicocele è presente un basso livello di FSH ed alti livelli di inibina rispetto ad uomini fertili. Condizione associata a peculiari caratteristiche teratologiche dello spermatozoo, correlabili con immaturità, ma con aspetto attivo delle cellule del Sertoli. I livelli di inibina nel liquido di coltura di cellule del Sertoli di ratto risultano più elevati a 37°C che a 32°C. (Ultee –van Gassel) Aumento della temperatura > cellule del Sertoli > aumento produzione di inibina > decremento di FSH > alterata spermatogenesi.

FISIOPATOLOGIA ENDOCRINA DEL VARICOCELE (da Smedile, Varicocele 2000)

ASSOCIAZIONE CON FLOGOSI Frequente associazione con flogosi degli organi del carrefour urogenitale (vie seminali, vescicole seminali, prostata, uretra). Malattia venosa pelvica? Alterazioni analoghe della parete delle vene testicolari, emorroidarie e del plesso del Santorini in pazienti con associazione di varicocele, emorroidi e prostatite cronica: indebolimento strutturale parietale non infiammatorio per perdita di fibre elastiche e quota muscolare. (Nahoum)

INDICAZIONI ALLA CORREZIONE CHIRURGICA DEL VARICOCELE Alterazioni del liquido seminale in almeno tre esami eseguiti a distanza di tre mesi; Ipotrofia testicolare; Varicocele sintomatico; Compresenza di altre patologie la cui correzione comporta l’apertura del canale inguinale; Su richiesta del paziente per inabilità al servizio militare o a determinati lavori. Linee guida sul Varicocele. a cura di C. Trombetta

CONTROINDICAZIONI ALLA CORREZIONE DEL VARICOCELE Nell’adolescente asintomatico con varicocele monolaterale e testicoli simmetrici; Negli azoospermici con FSH elevato e sindrome a sole cellule del Sertoli; Negli adulti asintomatici che non hanno probemi di fertilità Linee guida sul Varicocele a cura di C. Trombetta

Vari studi depongono per una correlazione tra varicocele ed alterazione dei parametri seminali anche se non sono pochi gli autori che sostengono che la presenza del varicocele non correla con una dispermia tale da indurre infertilità. Altro punto controverso riguarda il miglioramento dei parametri seminali e della pregnancy rate dopo correzione del varicocele sostenuto dalla maggioranza degli Autori ma negato da altri che hanno ottenuto una percentuale di gravidanze sovrapponibile migliorando il grado di fertilità della donna, in associazione ad una serie di accorgimenti mirati alla potenzialità fecondante maschile. La correzione del varicocele può migliorare l’istologia testicolare relativamente ad alcuni parametri o nel loro complesso. Non tutti concordano sull’utilità dell’intervento non avendo evidenziato particolari modificazioni dei referti biologici Hargreave T.B.:Varicocele : a clinical enigma.BJU 72:401-8 1993

Paternity after adolescent varicocele repair Salzhauer, Sokol, Glassberg Pediatrics vol.114 No.6 December 2004 La varicocelectomia nell’adolescente è stato proposto come un intervento terapeutico per preservare la fertilità e la crescita testicolare. Però, non mostrandosi una relazione di causa-effetto gli Autori sostengono che la varicocelectomia nell’adolescente al peggio non danneggia e al meglio preserva la fertilità e la crescita del testicolo.

Assessment of efficacy of varicocele repair for male subfertily : a systematic review Evers J E , Collins J A The Lancet Vol: 361 Issue: 9372,May 31 ,2003 La varicocelectomia non sembra essere un trattamento efficace per gli uomini con subfertiltà associata a varicocele.

the Cochrane Review – A contrary opinion Treatment of varicocele in subfertile men: the Cochrane Review – A contrary opinion Ficarra V., Cerruto M.A., Liguori G., Mazzoni G., Minucci S., Tracia A., Gentile V. Italian Varicocele Study Group of the Italian Society of Andrology (SIA) European Urology 49 (2006) 258-263 Gli studi clinici randomizzati nella ultima Cochrane review concernente l’efficacia del trattamento del varicocele in coppie subfertili erano eterogenei e metodologicamente non corretti. La scorrettezza metodologica di questi studi non può determinare una metanalisi di buona qualità. Le conclusioni della Cochrane metanalisi non possono supportare delle linee guide contro il trattamento del varicocele in pazienti subfertili. Ulteriori studi dovranno portare maggiori informazioni sull’argomento.