Malattia aterosclerotica e rene continuum cardiorenale Francesco Rapisarda Prof. Aggregato di Nefrologia Università degli Studi di Catania

Processo puramente metabolico Paradigma dell’aterosclerosi Infiammazione (alterazione dominante)

Monocita-Macrofago 1972 Risposta alla teoria del danno aterosclerotico La teoria del danno aterosclerotico, tiene conto dei fattori danneggianti l’endotelio con perdita delle proprietà fisiologiche

Aumentata adesività dell’endotelio ai leucociti ed alle piastrine Aumentata sintesi di molecole vasoattive (citochine e fattori di crescita) Il cappio fibroso ricopre il core lipidico Disfunzione endoteliale Migrazione dei macrofagi che inglobano il colesterolo ed i lipidi e diventano cellule schiumose

Processo infiammatorio arteria normale attivazione endoteliale progressione strie lipidiche ateroma intramurale maturo complicanze rottura cappa fibrosa placca fibrosa/ calcifica erosione endoteliale STENOSI TROMBOSI RIMODELLAMENTO

Rottura della placca aterosclerotica e trombosi Capsula fibrosa La formazione della placca aterosclerotica deriva dai processi infiammatori precedentemente descritti, con la trasformazione di monociti in macrofagi dall’aspetto schiumoso (foam cells), ricchi di vescicole a contenuto lipidico, con la sintesi di chemochine e fattori di crescita che inducono la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla tonaca media alla tonaca intima. I componenti della placca sono un cappuccio fibroso di cellule muscolari lisce, una matrice di collagene e un nucleo lipidico ricco di macrofagi schiumosi e di lipidi rilasciati dalla degradazione di queste cellule. La stabilità di una placca dipende dall’integrità del cappuccio fibroso e dalla solidità dei costituenti della matrice extracellulare, il collagene di tipo I e di tipo III e, in misura minore, di elastina e proteoglicano. Questa sezione istologica mostra una placca lesionata, in cui si evidenziano il cappuccio fibroso e il nucleo lipidico. Libby P, Geng Y-J, Sukhova GK, Simon DI, Lee RT. Molecular determinants of atherosclerotic plaque vulnerability. Ann NY Acad Sci. 1997;15:134-142. 1 mm Nucleo lipidico Per cortesia di Frederick J Schoen, PhD, MD

Fattori di rischio vascolari, disfunzione endoteliale, manifestazioni cliniche Altri Fumo Omocisteina Ipertensione LDL ossidate Diabete Stress Ossidativo Disfunzione Endoteliale Alterato tono vasomotore Proliferazione parete arteriosa Stato Protrombotico Stato Proinfiammatorio Origine e progressione Aterosclerosi Attivazione-rottura Placca Trombosi e vasospasmo cerebrovascolari

Il NKF Task Force sulle Malattie Cardiovascolari raccomanda che i pazienti con I.R.C. dovrebbero essere considerati come la categoria a più alto rischio. La Task Force identifica l’ipertensione cardiovascolare e l’ipertrofia ventricolare sinistra come la principale condizione di intervento nell’I.R.C.

Prevalenza di ipertrofia ventricolare sinistra nella popolazione generale, Pazienti ipertesi e pazienti con ESRD in emodialisi Pop. generale Ipertesi Emodialisi (Foley) Emodialisi (Genova)

American Heart Association 2003 …….. Ingresso della funzione renale nel calcolo del rischio cardio-vascolare

INFIAMMAZIONE FUMO I R C DISLIPIDEMIA LVH IPERTENSIONE OBESITA’ ARTERIOSA OBESITA’ FUMO ADMA I R C DISLIPIDEMIA LVH INFIAMMAZIONE OMOCISTEINA

La Malattia Renale Cronica Accelera Il processo di Aterosclerosi

Mortalità Elevata sin dalle prime fasi dell’IRC !!! Perché il numero di pazienti dializzati è di gran lunga inferiore a quello dei pazienti con IRC predialitica ? Dobbiamo aggiungere il nome di De Ferrari? Mortalità Elevata sin dalle prime fasi dell’IRC !!!

La morte cardiovascolare prematura e NON l’insufficienza renale cronica è l’evento più probabile ……… Solo i più fortunati tra i pazienti con una alterazione della funzione renale raggiungeranno la dialisi

In pazienti con ESRD l’evidenza di un processo microinfiammatorio è associato ad aterosclerosi Zimmermann & Wanner KI 1999 Yeun J & Kaysen R AJKD 2000;35: 469 X 5 Numero di placche aterosclerotiche quartili CRP 8 6 4 2 Zoccali & CREED Investigators, NDT 1998 In questi pazienti la PCR sierica rappresenta un forte predittore di eventi cardiovascolari

Il target della Pcr per il trattamento della malattia cardiovascolare

Il potenziale aterogenico della PCR può essere differente in uremia? Il nativo pentamerico PCR (nPCR) è determinabile nel siero ed ha entrambi effetti pro- ed anti-infiammatori Il monomerico PCR (mPCR) si lega ai tessuti ed ha un predominante effetto pro-infiammatorio. La dissociazione tra nPCR ed M-PCR è determinata da alterazioni del pH, urea e dell’omeostasi del calcio.

Uremici in trattamento conservativo Trattamento dialitico Infiammazione biocompatibility contamination Uremici in trattamento conservativo % 100 80 60 40 20 IL-6 pg/ml 20 10 Normal range Basale Dialisi Post-dialisi Caglar K, KI 62; 1408, 2002 + 68% Almeno 20 volte più alto (+2000% !!) 32% Stenvinkel 1999 L’aumento indotto tramite dialisi è giusto una frazione molto piccola del problema Fattori differenti dal trattamento dialitico sembrano essere più significativi per spiegare l’infiammazione in ESRD

Molteplici effetti dell’IL-6 nell’aterogenesi

Possono le variazioni genetiche spiegare variazioni nei risultati clinici in pazienti con ESRD ?

Quanto influiscono i fattori di rischio tradizionali e non tradizionali sul rischio cardiovascolare e sulla infiammazione ?

Ipercolesterolemia Ipertensione Diabete Iperparatiroidismo, alto Ca x P Omocisteina Infezioni Fattori endogeni che alterano la funzione endoteliale (ADMA) Fattori specifici della ESRD Fattori di rischio emergenti

Effetti proinfiammatori e L’ipertensione è un complesso fenotipo Fattori che possono determinare ipertensione nell’ESRD Iperattività del sistema renina-angiotensina Iperattività del sistema simpatico Sovraccarico cronico di volume Effetti proinfiammatori e Growht-promoting

Danno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensione Vasculopatie Disfunzione endoteliale (ATS) Ipertrofia & fibrosi vascolare Ipertensione Ipertrofia del ventricolo sinistro, rimodellamento, fibrosi, infarto, scompenso GFR, creatininemia, microalbuminuria, proteinuria, insufficienza renale GFR = tasso di filtrazione glomerulare

Continuum cardiovascolare Remodelling Myocardial Infarction Ventricular Dilation Atherosclerosis and LVH Congestive Heart Failure Risk Factors Diabetes Hypertension Continuum cardiovascolare Death

ANTIHYPERTENSIVE DRUGS 1990 1980 ANTIHYPERTENSIVE DRUGS Diuretics Guanethidine Reserpine 1960 Methyldopa Clonidine Prazosin b - blockers 1970 Ca++-antagonists ACE inhibitors Angiotensin II receptors antagonist

La prevenzione delle malattie cardiovascolari nel paziente iperteso Criteri di scelta della terapia antipertensiva: Normalizzazione della pressione arteriosa con una terapia tollerata dal paziente Utilizzo di farmaci efficaci sul danno d’organo Valutazione del profilo clinico del paziente (ad es. profilo metabolico) Valutazione delle patologie associate

Alcune classi di farmaci mostrano un effetto sui meccanismi di malattia, sul danno d’organo e sugli eventi clinici che è indipendente dalla riduzione della pressione arteriosa.

Il sistema renina-angiotensina

Sistema-renina-angiotensina-aldosterone Angiotensinogeno Vie non-ACE (e.g., chimasi) Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H2O Attivazione simpatica Aldosterone renina Angiotensina I Angiotensina II ACE Bradichinina Frammenti inattivi Vasodilatazione Inibizione della proliferazione Chinine AT2 AT1

Pathophysiologic Effects of Angiotensin II Abnormal vasoconstriction Activate SNS Aldosterone Vasopressin Collagen Contractility PAI-1/ thrombosis Platelet aggregation Superoxide production Endothelin Vascular smooth muscle growth Myocyte growth Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645.  Pathophysiologic Effects of Angiotensin II

Angiotensin II Direct and indirect effects in target-organ damage Death  Glomerular filtration rate Proteinuria/albuminuria Glomerulosclerosis  Aldosterone release Renal failure LVH Fibrosis Remodelling Apoptosis Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunction Atherosclerosis Stroke Hypertension Thrombosis Arrhythmia Heart failure MI AT1 receptor Vascular remodelling

Un processo simile è presente nell’ESRD Angiotensina II Pro-infiammatori, fattori di crescita Theuer J. BMC Cardiovascular Disorders 2002 2:3 Topi transgenici che sovresprimono angiotensinogeno e renina umana LVH Vlahakos DV., JASN 1997; 8:1764 <1 ng.ml.h-1 1-4 ng.ml.h-1 >4 ng.ml.h-1 LVMI (g/m2) 220 180 140 100 Attività Reninica Plasmatica Un processo simile è presente nell’ESRD Effetti independenti da BP Più alto è la PRA maggiore è la massa LV

Ruolo Aterogeno dell’Angiotensina II I processi infiammatori hanno un ruolo centrale nella patogenesi dell’aterosclerosi. l’Angiotensina II ha una potente azione proinfiammatoria. Livelli elevati di Angiotensina II sono osservati in una gran parte di ipertesi essenziali.

Continuum cardiovascolare Remodelling Myocardial Infarction Ventricular Dilation Atherosclerosis and LVH Congestive Heart Failure Risk Factors Diabetes Hypertension Continuum cardiovascolare Death

Blocco dei recettori AT1 nel continuum cardiovascolare Coronaropatia SARTANI Rottura della placca SARTANI Aterosclerosi Infarto miocardico SARTANI Disfunzione endoteliale Dilatazione/ rimodellamento SARTANI Poiché l’angiotensina II è uno dei principali meccanismi patogenetici della malattia cardiovascolare, il blocco dei recettori AT-1 può interferire a vari livelli con le differenti patologie cardiovascolari. Fattori di rischio Scompenso SARTANI SARTANI Ipertensione Iperlipidemia Diabete Scompenso toracico terminale Wassmann S et al. Eur Heart J Suppl. 2005

Terapia antipertensiva e ipertrofia ventricolare sinistra 20 * 15 * * Riduzione della massa ventricolare sinistra (%) 10 5 Diuretici Beta-bloccanti Calcio antagonisti ACE inibitori Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II * p < 0,05 vs Beta-bloccanti Klingbeil et al. Am J Med. 2003

TELMISARTAN

ARB’s and CYP 450 metabolism ARB Substrates for Cytochrom P450 CYP1A2 CYP2C9 CYP3A4 ARB substrates Losartan Losartan Losartan Irbesartan Irbesartan Irbesartan Valsartan* Candesartan* * low affinity Telmisartan : No CYP 450 dependent metabolites Unger et al, Drug Safety 2003; 26(10) : 707-720

Pharmacokinetics Longest half-life of ARBs Insurmountable blockade of AT1-receptor High level of tissue penetration Lipophilicity Highest volume of distribution of ARBs Slow rate of dissociation from the receptor Effect maintained over 24 hours with single dose, including the risky early morning hours Excellent tolerability Wienen W., Cardiovasc Drug Rev 2000;18:127-156 Neutel JM., Adv Ther 1998;15:206-217 Pharmacokinetics

Longest Half-Life of ARBs Elimination half-life

VII. Metabolic syndrome: Telmisartan is a unique selective partial PPAR-g agonist

PPAR-ɣ agonists: The Glitazones PPAR-g stands for: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-g agonists PPAR is a therapeutic target for: Insulin resistance, metabolic syndrome and diabetes Reducing insulin resistance Improving cholesterol parameters Pleiotropic effects Cause of fluid retention and weight increase Roberts et al; Current Opinion in Lipidology 2003; 14 : 567-573 A. Voors; Tijdschr Cardiol 2004; 16 : 283-285

S.C. Benson, T.W. Kurtz et al, Hypertension 2004; 43 : 1-10 Telmisartan is a unique angiotensin 2 receptor antagonist with PPAR-g modulating activity 4 Binding sites 3 out of 4 Binding sites S.C. Benson, T.W. Kurtz et al, Hypertension 2004; 43 : 1-10

Ipertensione Ipercolesterolemia ESRD Diabetici Insulino resistenza AGEs accumulation antedating ESRD

CARDIO-/MACRO-VASCULAR DISEASE INSULIN RESISTANCE METABOLIC SYNDROME Adiposity and physical inactivity Low birth weight Age Lipatrophy Chronic low grade inflammation Endothelial dysfunction Procoagulatory state Dyslipidemia Genetics Hypertension Type 2 diabetes Glucose toxicity CARDIO-/MACRO-VASCULAR DISEASE

Costellazione di fattori di rischio Complicanze cliniche/subcliniche Invalidità ? Morte X1 X2 X3 X4 X5 (anni …) Resistenza insulinica Diabete mellito di tipo 2 Obesità centrale La diapositiva vuole simboleggiare la presenza di alcune caratteristiche fisiopatologiche comuni (principalmente, anche se non solamente, l’insulino-resistenza come suggerito dal punto interrogativo) tra diversi fattori di rischio. Ciò deve sempre far pensare - nel paziente iperteso - alla possibilità che fattori di rischio metabolici oggi assenti facciano la loro comparsa in futuro. Pattern lipidico aterogenico Ipertensione arteriosa n…..

La longevità è una questione vascolare- Un uomo è vecchio in rapporto alle sue arterie 1974 Marcata discrepanza tra l’età vascolare e quella cronologica nel paziente uremico

Condizioni cliniche particolari: la Sindrome Metabolica

Evolution of definition of metabolic syndrome ATP III - definition 3 or more: 1. Abdominal obesity Men > 102 cm Women > 88 cm 2. Triglycerides ≥ 150 mg/dl 3. HDL Cholesterol Men < 40 mg/dl Women < 50 mg/dl 4. Arterial blood pressure ≥ 130 / 85 mmHg or treated for HT 5. Glycaemia ≥ 110 mg/dl IDF (14/04/2005) Abdominal obesity + 2 or more Abdominal obesity Men ≥ 94 cm Women ≥ 80 cm 1. Triglycerides ≥ 150 mg/dl or treated for cholesterol 2. HDL Cholesterol Men < 40 mg/dl Women < 50 mg/dl 3. Arterial blood pressure ≥ 130 / 85 mmHg or treated for HT 4. Glycaemia ≥ 100 mg/dl or established type 2 diabetes April 2005 www.idf.org

= +/- “metabolic syndrome” The 4 musketeers = +/- “metabolic syndrome” European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003; 10 : S1-S78

Increase of obesity* in the US BRFSS, 1985 * BMI ≥30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.

Increase of obesity* in the US BRFSS, 1990 * BMI ≥30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.

Increase of obesity* in the US BRFSS, 1996 * BMI ≥30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm) Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.

Increase of obesity* in the US BRFSS, 2001 * BMI ≥30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm) Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.

Obesity in Europe www.easoobesity.org

Fumatori nei dializzati Ziedel A. et al.,. 2002 LPS PHA Non fumatori Fumatori asintomatici, apparentemente sani IL1 IL6 TNF Il fumo è un potente stimolo ossidativo Fumatori nella popolazione generale % 40 30 20 10 USA Francia Pacchetti di sigarette Per anno 40 30 20 10 CV - CV + Jungers 1997 23% 40% 29% Fumatori nei dializzati Italia

Fattori tipici della ESRD Iperparatiroidismo, elevato prodotto Ca x P

Le calcificazioni delle arterie predicono la mortalità

Varie Cause di Calcificazioni Vascolari

↑ Ca x P calcificazioni Mortalità PO4 6.5 vs 2.4-6.5 45 % Ganesh SK JASN 12: 2131, 2001 RR 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Tutte le cause di mortalità mortalità per CV Mortalità PO4 6.5 vs 2.4-6.5 1.41 1.21 21 % 45 % P sierico >6,5 mgdl

CV mortalità Infiammazione & calcificazione Principali inibitori delle calcificazioni vascolari: Infiammazione & calcificazione % 100 90 80 70 0 10 20 30 months Ketteler M Blood Purification 2002 fetuina 0.7 -1.8 g/l 0.5 -0.7 g/l 0.2 -0.5 g/l CV mortalità Tintut Y Circulation 2002; 105; 650 Fosfatasi alcalina come espessione dell’attività osteoclastica nei vasi 400 200 0.0 5 days Coltura dei macrofagi - monociti

L’Ambiente Uremico può Promuovere le Calcificazioni Vascolari attraverso la via dell’Infiammazione

Fattori Genetici Influenzano il Rischio di Calcificazioni Vascolari

L’Influenza del polimorfismoThr256Ser (C G ) nei risultati in ESRD

Fattori Genetici Responsabili dei Livelli Circolanti di Fetuina-A

Fattori di rischio emergenti Omocisteina Infezioni Fattori endogeni che alterano la funzione endoteliale (ADMA)

Test di verifica della prova di Virchow Isolamento negli individui affetti Modello animale. Il batterio dovrebbe essere presente nell’ospite prima della comparsa della malattia      Eradicazione = cura Virus : Cytomegalovirus, Herpes Batteri: Helicobacter Pylori, Chlamydia Pneumoniae Infection AND cardiovascular AND risk 1112 hits Evidenza non conclusiva che le infezioni siano responsabili del rischio cardiovascolare della popolazione generale

Diabete Ipercolesterolemia Fattori tipici della ESRD Iperparatiroidismo, elevato prodotto Ca x P Fattori tipici della ESRD Omocisteina Infezioni Fattori di rischio emergenti Ipertensione Diabete Vasculotossicità: ↑ produzione di citochine - disfunzione endoteliale Ridotta vasculoprotezione: fattori endogeni che interferiscono con la funzione endoteliale (ADMA)

Quale VIA intraprendere riguardo al trattamento?

Potenziali strategie farmacologiche per prevenire l’aterosclerosi precoce nella malattia renale cronica STATINE ACE-inibitori PPAR- attivatori TOCOFEROLI ACETILCISTEINA SEVELAMER VITAMINA D

Quando iniziare la prevenzione e la terapia della malattia CV in IRC ? Dobbiamo aggiungere il nome di De Ferrari?

Sin dalle fasi iniziali !!! Quando iniziare la prevenzione e la terapia della malattia CV in IRC ? Dobbiamo aggiungere il nome di De Ferrari? Sin dalle fasi iniziali !!!

“Rieducazione” alimentare Particolare enfasi all’apporto di sale Nei soggetti con insufficienza renale così identificati… aggredire prima di tutto i fattori di rischio tradizionali!... “Rieducazione” alimentare Particolare enfasi all’apporto di sale Nei soggetti così identificati andranno prima di tutto aggrediti i fattori di rischio tradizionali. I soggetti con gradi anche lievi di insufficienza renale andranno incoraggiati a cambiare il loro stile di vita: smettere di fumare, acquisire abitudini alimentari sane e ridurre l’apporto di sale e iniziare terapie specifiche orientate a rallentare l’evoluzione delle malattie renali e ad attenuare l’alto rischio cardiovascolare ad esse associato. Terapie specificamente orientate a rallentare l’evoluzione delle malattie renali e l’alto rischio CV ad esse associato

Grazie