Laurea specialistica in biotecnologie molecolari Anno accademico 2007/2008 Corso di Immunologia molecolare Presentazione di A.Arnesano Torino 18/10/07

Biologia molecolare Consente lo studio La differente espressione di geni coinvolti in neoplasie (Genomica) E le proteine da essi prodotte (Proteomica) Al fine di determinare un dettagliato profilo molecolare neoplastico su cui agire

Arrivano le “Bombe Intelligenti” Anticorpi Monoclonali 1 Anticorpi Monoclonali

Gli Ab Mo sono veri e propri proiettili guidati dal loro stesso bersaglio “non possono fallire” Coniugati a tossine/ ass.chemio/radio Azione selettiva Vantaggi Pochi effetti collaterali Proteine naturali Somministrazione orale o ambulatoriale Non colpiscono cellule sane

Svantaggi: Costi molto elevati: 800milioni di $ per lo sviluppo di un nuovo farmaco In media 15mila euro per paziente Restrizioni d’impiego date dallo spettro d’azione limitato a sottogruppi di tumori con specifiche alterazioni molecolari Spesso il costo non è giustificato in termini di efficacia o minore tossicità

EGFR e i processi di sviluppo tumorale EGF e TGF-α possono legare il recettore attivandolo con fosforilazione della TK che in condizioni: Fisiologiche Patologiche Le cellule neoplastiche iper-esprimono EGFR e producono autonomamente Gf in modo da avere un “controllo autocrino della crescita neoplastica” Un segnale di proliferazione cellulare, solo in derminate fasi dello sviluppo e in determinati organi, sotto attento controllo ormonale di altri organi

EGFR è iper-espresso in diversi tumori solodi: Colon-retto, pancreas, polmone, mammella, Tratto genito urinario, glioblastomi, cervico facciale [2] L’ inibizione di questo recettore rappresenta un potenziale terapeutico in grado di inibire crescita o la progressione delle neoplasie che lo esprimono

Sviluppo di due strategie terapeutiche basate sulla struttura e funzione di EGFR Determina il blocco della chinasi quindi blocco del [2] segnale post-recettoriale Utilizza Ab-Mo che legano il dominio extracellulare del recettore la chinasi non si attiva [2]

[3] Il primo anticorpo monoclonale ad essere utilizzato negli ospedali è stato il rituximab, nato dodici anni fa, e’ capace di reagire contro il CD20 un antigene presente sulla superficie delle cellule in oltre il 95% dei linfomi del tipo non-Hodgkin.

CHIMERIC - ANTIBODY hgedkwfwqkue [4] CHIMERIC - ANTIBODY

ABGENIX XENOMOUSE Ad oggi si utilizzano topi geneticamente modificati per produrre anticorpi interamente umani, usando la tecnologia dell’ibridoma per generare anticorpi completamente umani, senza il bisogno di ingegneria molecolare supplementare. Questi topi transgenici contengono una grande porzione di DNA umano, che codifica catene pesanti e leggere dell'anticorpo. L’inattivazione dei geni che codificano per le catene pesanti e leggere dell’anticorpo murino, impongono al topo di utilizzare i geni umani per produrre anticorpi. Versioni attuali di questi topi generano diverse risposte anticorpali policlonali, permettendo così la generazione ed il recupero di anticorpi monoclonali usando la tecnologia dell’ ibridoma. [3]

USA svizzera australia Approvato Cetuximab (C225) Panitumumab (ABX-EGF)Vectibix Gefitinib Erlotinib BERSAGLIO mH-MoAb Extracellular EGFR HMoAb Small Molecule Binding TK molecule INDICAZIONI Approvato + Irinotecan Colon-retto(met.) È possibile che sia più tollerato -/cisplaino Taxotere Lung-cancar USA lung cancer big cells t/c ovaio SOMMINISTRAZIONE Endovenosa cadenza settimanale Solo in protocolli di studio 250mg al g. Studi brest Colon-retto Orale compresse EFFETTI COLLATERALI Rash cut. Reaz.Ipersensibilità Diarrea congiuntive Nausea follicolite app. peso Nausea Rash Acneiforme NOME COMMERCIALE Erbitux Iressa USA Giappone svizzera Tarceva AZIENDA BREVETTO Merk KgaA AMGEN Astra Zeneca FDA2003 Roche Genetech Osi Pharma SI TROVA IN COMMERCIO CE2004 FDA2004 Italia2005 Non è in vendita USA svizzera australia Approvato

From XenoMouse tecnology to panitumumab, the first fully Human antibody product from transgenic mice. A.Jakobovits et al NatBiotechnol2007 Oct, 25(10):1134-43 [3]

Referenze DOE/Science Source/Photo Researchers, Inc. Microsoft ® Encarta ® 2007. © 1993-2006 Microsoft Corporation. Tutti i diritti riservati 2.www.benessere.com 3.Scoperta e sviluppo dei farmaci Prof.G.Cassani Tecnogen S.P.A. 2004 4.Bendtzen 1996