Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion ( L SIL ) Dr.ssa Simonetta Bulletti Az. Regionale dell’Umbria USL 2 Centro di Citologia Corso di Aggiornamento Professionale “ la Citologia Cervico-Vaginale dal microscopio alla Biologia Molecolare “ Perugia 17-21 marzo 2003

GENESI Studi epidemiologici hanno dimostrato che il carcinoma della cervice uterina è legato a: Abitudini sessuali Storia contraccettiva Numero di partners Multiparità

GENESI Si focalizzò l’attenzione su un possibile ruolo eziologico di un agente trasmesso sessualmente. Studi successivi hanno confermato il ruolo del Papilloma Virus Umano(HPV) nell’eziologia del carcinoma della cervice

Genesi HPV ritrovato nel 99,7% dei casi di cervico carcinoma Solo 1% di donne positive per HPV ad Alto Rischio sviluppa il cervico carcinoma La sola presenza del virus ha un basso valore predittivo positivo

Genesi Altri fattori possono intervenire per far aumentare il rischio di progressione verso SIL di alto grado e cervico carcinoma: Fattori genetici Risposta immunitaria Varianti dell’HPV Carica virale Persistenza dell’infezione Fattori ambientali

GENESI Tutto ciò gioca un ruolo importante nella progressione del Carcinoma Squamoso della cervice uterina E’ un modello oncogenetico in cui il processo di trasformazione si realizza attraverso una evoluzione a più tappe: Inizia dalle lesioni intraepiteliali(CIN) Termina con lesioni francamente invasive

Genoma virale

Genoma Virale I virus sono stati suddivisi in tre categorie che ne identificano il diverso potenziale oncogeno: HPV ad Alto Rischio di trasformazione neoplastica:16,18,45,46; HPV ad Intermedio Rischio di trasformazione neoplastica: 31,33,35,39,51,52; HPV a Basso Rischio di trasformazione neoplastica: 6,11,41,42,43,44;

Genoma Virale Le tre diverse categorie hanno specifiche caratteristiche genomiche per i geni trasformanti E6 ed E7 I virus ad Alto Rischio producono proteine ad alta affinità per : E6 per p53 ( cromosoma 17 ) E7 per pRB ( cromosoma 13 )

Ciclo Cellulare Nella cellula fisiologica esistono 2 gruppi di geni, oncogeni ed oncosoppressori, il cui equilibrio garantisce la normale crescita cellulare. Qualora un oncogene venga attivato o un oncosoppressore disattivato, si determina una deregolazione del ciclo cellulare, cui può conseguire un incontrollato incremento della crescita ed un’eventuale trasformazione neoplastica.

GENESI Il carcinoma cervicale è lo stadio finale di continue e progressive modificazioni sempre più atipiche. La prima modificazione porta alla comparsa di cellule atipiche nello strato basale dell’epitelio pavimentoso stratificato

GENESI La lesione evolve finchè tutto l’epitelio è completamente sostituito da cellule atipiche che non si differenziano verso la superficie.

GENESI Il termine usato per i vari stadi di evoluzione di queste lesioni che precedono il carcinoma è quello di DISPLASIA (alterato sviluppo) : Lieve Moderata Grave

GENESI Successivamente si è usato il termine di CIN (lesione intraepiteliale cervicale) : Displasia lieve CIN 1 Displasia moderata CIN2 Displasia grave CIN3 (ca .in situ)

Cellule Epiteliali Anomale Bethesda System 2001 Cellule Epiteliali Anomale Cellule Squamose Atipiche di Significato Indeterminato (ASCUS ) Lesioni di Basso Grado ( L SIL ) Lesioni di Alto Grado ( H SIL )

Low SIL Le Lesioni di Basso Grado includono: Displasia lieve CIN 1 Alterazioni cellulari da effetto citopatico da HPV (atipia coilocitotica)

Citoplasma Cellule alterate: cellule di tipo superficiale e grandi intermedie Citoplasma può essere cheratinizzato o cianofilo, generalmente è ampio e sottile Confini cellulari ben distinti Forma cellulare poligonale

Nucleo Nucleo aumentato rapporto n/c di almeno 3 volte quello di una cellula intermedia Forma lievemente irregolare Frequente binucleazione o multinucleazione Membrana nucleare sottile e di spessore uniforme

Nucleo Ipercromia con uniforme distribuzione della cromatina Raramente presenti i cromocentri e nucleoli Fondo del preparato pulito

Atipia Coilocitotica Il coilocita è definito come una cellula squamosa superficiale o intermedia caratterizzata da: Ampio alone paranucleare a margini netti,otticamente vuoto Nucleo ingrandito

Atipia coilocitotica Ipercromasia Cromatina degenerata o in ammassi Multinucleazione Margini citoplasmatici arrotondati Zone citoplasmatiche periferiche spesse Anfofilia ed orangiofilia citoplasmatica

Atipia coilocitotica L’aspetto morfologico specifico e patognomonico della presenza di HPV, in uno striscio cervico vaginale, si basa sulla presenza di coilociti che rappresentano l’effetto citopatico più eclatante di una infezione virale produttiva.

Discheratociti L’altro aspetto di questa infezione è rappresentato dalla presenza dei discheratociti: Cellule orangiofile Cellule isolate o più spesso in gruppi Nucleo picnotico ingrandito ed irregolare

Sensibilità Coilociti e discheratociti sono l’espressione di modificazioni cellulari che permettono una diagnosi di infezione da HPV. La sensibilità della citologia per evidenziare le infezioni da HPV è del 15-30% perché: Coilociti e discheratociti non sono presenti in tutte le infezioni produttive

Sensibilità Poche cellule alterate con caratteristiche non sempre evidenti Tali modificazioni cellulari non sono evidenti nelle infezioni latenti e quando il virus è integrato nel genoma della cellula ospite.

low grade squamous intraepithelial lesion (LGSIL, mild dysplasia and/or HPV), pap smear