K-out è il maggior determinante del potenziale di riposo (iperK: pot

Presentazione sul tema: "K-out è il maggior determinante del potenziale di riposo (iperK: pot"— Transcript della presentazione:

1 Andamento temporale delle correnti in un potenziale d’azione del sistema di conduzione
K-out è il maggior determinante del potenziale di riposo (iperK: pot. Equil. K si sposta verso valori più depol - flusso K tramite inward rectifiers, aperti a riposo - depolarizzazione Farmaci che bloccano I-Kr(prodotto genico di HERG) prolungano pot. Az e causano aritmia * *(determina depolarizzazione nell’iperpotassiemia)

2 Potenziali d’azione cardiaci

3 I potenziali d’azione delle diverse regioni del cuore

4 Risposta dei tessuti rapidi o lenti agli stimoli prematuri
Recupero canali Na: V- dipendente; canali Ca: tempo-dipendente Lenti a conduzione decrementale Depol (ischemia, iperK): depressione correnti Na, anche tessuti rapidi si comportano come lenti ERP: intervallo più breve dopo il quale uno stimolo prematuro viene propagato

5 EAD interrompe la fase 3 di ripolarizzazione

6 EAD Interrompe la fase 3 di ripolarizzazione Condizioni scatenanti: Prolungamento del potenziale d’azione Bradicardia ipopotassemia DAD Segue un normale potenziale d’azione Condizioni scatenanti: Sovraccarico di Ca2 (ischemia, digitale, ecc.) Ritmo rapido

7 AUMENTATO AUTOMATISMO
Cellule con depolarizzazione diastolica spontanea (nodo SA, nodo AV, sistema His-Purkinje): Stimolazione adrenergica Ipopotassemia Stiramento meccanico aumento della pendenza della fase 4 Altre cellule: Insorgenza di automatismo in seguito a depolarizzazione (es. ischemia)

8 Tachicardia da rientro atrio-ventricolare nella sindrome di Wollf-Parkinson-White
Un battito prematuro può non essere condotto dall’accessory pathway, ma continuare, anche se lentamente, attraverso il nodo AV. Normalmente quando l’impulso dal ventricolo arriva all’accessory pathway lo trova refrattario e si spegne. Se la conduzione A-V è rallentata, può trovarlo eccitabie e l’impulso rientra nell’atrio. Strategie terapeutiche: - inibizione impulsi prematuri - aumento refrattarietà nodo AV - termoablazione

9 RIENTRO FUNZIONALE Si può verificare rientro anche in assenza di una via anatomica, quando gli impulsi si propagano per più di una via, e le vie hanno proprietà elettrofisiologiche differenti. Es.: Ischemia o cicatrice post-infartuale Conduzione rapida longitudinale e lenta trasversale

10 Blocco unidirezionale e rientro

11 MECCANISMI DELL’AZIONE ANTIARITMICA DEI FARMACI
Rispetto alle aritmie da aumentato automatismo: RALLENTAMENTO DEI RITMI AUTOMATICI (iperpolarizzazione, aumento della soglia, riduzione pendenza fase 4, allungamento del potenziale d’azione) Rispetto ai ritmi da rientro: PROLUNGAMENTO DELLA REFRATTARIETA’ (blocco dei canali Na+ o Ca2+, allungamento AP, beta-blocco) ACCELERAZIONE DELLA CONDUZIONE IN UN’AREA A CONDUZIONE LENTA (es. lidocaina) Rispetto alle DAD: INIBIZIONE DELLO SVILUPPO DI DAD (es. blocco dei canali Ca2+) BLOCCO DELLO SVILUPPO DELL’UPSTROKE (es. blocco dei canali Na+) Rispetto alle EAD: ACCORCIAMENTO DEI POTENZIALI D’AZIONE

12 Strategie farmacologiche per ridurre la frequenza di scarica spontanea dei tessuti automatici

13 Strategie farmacologiche per aumentare la refrattarietà

14 Recupero dal blocco dei canali al Na+
Bloccanti canali Na legano (e bloccano) canali aperti e/o inattivati. Blocco aumentato in tachicardia e tessuto depolarizzato (e.g. ischemico)

15 BLOCCO CANALI Na+ L’entità del blocco dipende da: frequenza cardiaca, potenziale di membrana, recupero Aumento della soglia per l’eccitabilità: Riduzione automatismo, inibizione triggered activity Riduzione velocità di conduzione nei tessuti “rapidi” (Riduzione della pendenza della fase 4) Aumento della refrattarietà Effetto maggiore nei tessuti ischemici Tossicità Talvolta esacerbazione delle aritmie da rientro Riduzione della frequenza atriale ma aumento della frequenza ventricolare in flutter o fibrillazione atriale

16 BLOCCO CANALI K+ Riduzione dell’automatismo
Aumento della refrattarietà con riduzione dell’eterogeneità Tossicità Insorgenza di EAD quando la frequenza cardiaca è bassa Torsione di punta A bassa frequenza cardiaca si ha aumento sproporzionato di durata AP

17 BLOCCO CANALI Ca2+ Riduzione frequenza
Riduzione trasmissione AV (per riduzione della conduzione ed aumento della refrattarietà) Efficaci in: Flutter/fibrillazione atriale Tachicardia rientrante coinvolgente il nodo AV Aritmie da DAD Blocco Ca: riduzione v ventr in flutter o fibrill atriale. In tachicardia rientrante AV. In aritmie da DAD.

18 BETA BLOCCANTI Riduzione frequenza
Riduzione della pendenza della fase 4 Riduzione trasmissione AV Riduzione carico Ca2+ Inibizione DAD ed EAD Efficaci nel trattamento delle aritmie da bloccanti dei canali al Na+ Prevenzione aritmie da stress

19 PRINCIPI DI TERAPIA ANTIARITMICA
Non tutte le aritmie vanno trattate! E’ importante rimuovere i fattori precipitanti (squilibri elettrolitici, ischemia, certi farmaci) Occorre stabilire la frequenza e la riproducibilità delle caratteristiche dell’aritmia Opzioni terapeutiche: Cardioversione Pacing Ablazione mirata Defibrillatore impiantabile Terapia farmacologica Nessuna terapia

20 PRINCIPI DI TERAPIA ANTIARITMICA TERAPIA FARMACOLOGICA
Stabilire il fine della terapia (es. ristabilire il ritmo sinusale, oppure controllare il ritmo ventricolare, ecc.) Minimizzare i rischi: Gli antiaritmici sono spesso aritmogenici!! Gli antiaritmici hanno spesso un basso indice terapeutico! Spesso i pazienti con aritmie presentano patologie concomitanti Il cuore costituisce un “bersaglio mobile” L’elettrofisiologia cardiaca varia con il tono simpatico, l’ischemia, la dilatazione, ecc.

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22 BETA-BLOCCANTI

23 CHINIDINA Stereoisomero dell’antimalarico chinino
Bloccante dei canali al Na+ blocco del canale aperto  di recupero intermedia Bloccante di diversi canali al K+  bloccante Antimuscarinico CONSEGUENZE: Aumentata soglia per l’eccitabilità Diminuzione dell’automatismo Prolungamento della refrattarietà e del potenziale d’azione nella maggior parte delle cellule cardiache (effetto più marcato a frequenze basse) Ipotensione e tachicardia sinusale (e.v.)

24 CHINIDINA EFFETTI COLLATERALI Extracardiaci Diarrea (30-50% dei pz.)
[può determinare ipopotassiemia e facilitare l’insorgenza di torsione di punta ] Reazioni immunologiche (trombocitopenia, epatite, depressione midollare) Cinconismo (cefalea, tinnito) Cardiaci Prolungamento QT Tachicardia ventricolare Peggioramento dello scompenso Peggioramento dei difetti di conduzione Torsione di punta

25 PROCAINAMIDE Analogo dell’anestetico locale procaina.
Effetti elettrofisiologici simili alla chinidina. Non è -bloccante né antimuscarinico. EFFETTI COLLATERALI Ipotensione Marcato rallentamento della conduzione Torsione di punta Nausea (correlata alla dose) Aplasia midollare Anticorpi anti-nucleo (nella maggior parte dei pz.) Sindrome lupoide (25-50 % dei pz) La terapia cronica deve spesso essere interrotta per il sopraggiungere di effetti indesiderati

26 DISOPIRAMIDE Effetti elettrofisiologici simili alla chinidina.
Non è -bloccante E’ un potente antimuscarinico. EFFETTI COLLATERALI Effetti antimuscarinici: costipazione secchezza delle fauci ritenzione urinaria aggravamento del glaucoma Depressione miocardica Torsione di punta

27 AMIODARONE Analogo strutturale degli ormoni tiroidei
Bloccante dei canali al Na+ blocco del canale inattivato  di recupero rapida Bloccante di diversi canali al K+ Bloccante dei canali al Ca2+ Bloccante adrenergico non competitivo Riduzione accoppiamento cellulare CONSEGUENZE: Potente inibitore dell’automatismo Prolunga il potenziale d’azione e la refrattarietà nella maggior parte delle cellule cardiache Diminuisce la velocità di conduzione Determina bradicardia sinusale

28 AMIODARONE FARMACOCINETICA Altamente lipofilo.
Si deposita nei tessuti ricchi di lipidi. Dose di carico (per diverse settimane). Eliminazione estremamente lenta (dopo terapia a lungo termine, emivita di mesi). E’ un potente inibitore del metabolismo di molti farmaci. EFFETTI COLLATERALI Ipotensione (e.v.) Depressione miocardica (e.v.) Nelle terapie a lungo termine: Fibrosi polmonare Depositi corneali Disfunzione epatica Alterazioni tiroidee Sintomatologia neuromuscolare Fotosensibilità Bradicardia

29 LIDOCAINA Anestetico locale. Bloccante dei canali al Na+
blocco del canale aperto o inattivato  di recupero rapida (blocco più efficace in tessuti depolarizzati) diminuzione dell’automatismo (riduzione della pendenza della fase 4; innalzamento della soglia di eccitabilità) Scarsi effetti sui parametri emodinamici Effetto di primo passaggio (uso solo per e.v.) EFFETTI COLLATERALI Per somministrazione e.v. rapida: convulsioni Per sovradosaggio dopo infusione lenta: Nistagmo Tremore Disartria Alterazioni dello stato di coscienza riduzione fibrillazioni ventricolari, ma aumento mortalità in post-infarto

30 TOCAINIDE e MEXILETINA
Analoghi della lidocaina che non presentano effetti di primo passaggio somministrabili per os. Effetti collaterali più comuni: tremore nausea La tocainide può determinare anemia aplastica e fibrosi polmonare.

31 FLECAINIDE Bloccante dei canali al Na+
blocco del canale aperto  di recupero molto lenta Bloccante del canale al K+ “delayed rectifier” CONSEGUENZE Accorciamento del potenziale d’azione c. Purkinje Allungamento del potenziale d’azione c. ventricolari Allungamento del potenziale d’azione c. atriali a frequenze elevate EFFETTI COLLATERALI Aritmie Visione offuscata Peggioramento scompenso Studio CAST: aumento mortalità in post-infarto Accorciam. PA Purk: blocco canali Na ad apertura tardiva In tachicardie sopraventricolari Studio CAST: aumento mortalità in post-infarto

32 IBUTILIDE Bloccante del canale al K+ “delayed rectifier”
In alcuni sistemi attiva una corrente al Na+ Prolungamento del potenziale d’azione Effetto di primo passaggio: non utilizzabile per os. Torsione di punta nel 5 % dei pz.! Per la conversione di flutter o fibrillazione atriale a ritmo sinusale. Infusione rapida

33 DOFETILIDE Bloccante puro dei canali K Non effetti extracardiaci
Torsione di punta in 1-3% di pz selezionati Studio DIAMOND: non variazioni nella mortalità in pz con scompenso avanzato o post-infarto

34 BRETILIO Riduce eterogeneità della refrattarietà
Prolunga il potenziale d’azione (blocco canali K+?) Interferisce con il reuptake delle catecolamine Efficace spt. in cellule depolarizzate EFFETTI COLLATERALI Ipotensione* (possibile ipertensione transitoria) * la somministrazione di catecolamine è pericolosa!

35 SOTALOLO -bloccante non selettivo
Bloccante del canale al K+ “delayed rectifier” CONSEGUENZE Prolungamento del potenziale d’azione Diminuzione dell’automatismo Rallentamento della conduzione A-V Prolungamento della refrattarietà A-V EFFETTI COLLATERALI Effetti da  blocco Torsione di punta

36 GLICOSIDI CARDIOATTIVI
Aumento della pendenza della fase 4 Aumento dell’automatismo Azioni vagotoniche inibizione correnti Ca++ nodo A-V attivazione correnti K+ atriali Ach-mediate CONSEGUENZE Iperpolarizzazione Accorciamento potenziali d’azione atriali Aumento della refrattarietà nodo A-V controllo della risposta ventricolare nella fibrillazione atriale termine aritmie rientranti coinvolgenti il nodo A-V Possibili DAD Sono aritmogenici per aumento Ca2+

37 VERAPAMIL e DILTIAZEM Bloccanti dei canali al Ca2+
Rallentano anche il recupero del canale (a differenza delle diidropiridine) Il blocco è uso-dipendente (a differenza delle diidropiridine) EFFETTI COLLATERALI Per e.v.: Ipotensione Bradicardia sinusale Blocco A-V Peggioramento dello scompenso Per os: Come sopra (ma effetti meno intensi) Stipsi

38 ADENOSINA Attivazione correnti K+ Ach-sensibili in atrio e nodi del seno e A-V Accorciamento potenziali d’azione Iperpolarizzazione Rallentamento automatismo Diminuzione [cAMP]i Riduzione correnti Ca2+ Aumento refrattarietà nodo A-V Inibizione DAD FARMACOCINETICA Emivita di pochi secondi (per uptake attivo) Somministrazione solo in bolo rapido e.v. EFFETTI COLLATERALI Asistole transitoria (è in realtà lo scopo terapeutico) Dispnea