Introduzione alla modellistica del potenziale d’azione cardiaco

Presentazione sul tema: "Introduzione alla modellistica del potenziale d’azione cardiaco"— Transcript della presentazione:

1 Introduzione alla modellistica del potenziale d’azione cardiaco
Stefano Severi C3MIG 11dicembre 2008

2 Outline Markolab Modello iconico Review storica
Modello – simulatore – utilizzo Rivedere presentazioni

3 Cos’è un modello Modello = rappresentazione di un “sistema” reale
Tipi di modelli Fisico Iconico … Matematico

4 Excitation – Contraction Coupling
FIMH 2007 Excitation – Contraction Coupling (ECC) ECC: The processes that start when the cell membrane is depolarized, ending when the cell contracts

5 3Na 2K 2K Ca Ca Ca Ca 3Na Na 3Na Na Na Na ICa SR Ca Na 2Na T-Tubule
ATP 2K Na 3Na Na Na ATP NCX ATP Sarcolemma Na Ca Ca RyR PLB ATP ICa SR Ca Na H 2Na Cyt Ca Ca [Ca]i NCX AP (Em) T-Tubule 3Na Contraction by D.M. Bers

6 2K Ca 3Na Ca Ca Ca 3Na Na 3Na Na Na Na ICa SR Ca Na 2Na T-Tubule ATP
NCX Sarcolemma Na Ca Ca RyR PLB ATP ICa SR Ca Na H 2Na Cyt Ca Ca [Ca]i NCX AP (Em) T-Tubule 3Na Contraction by D.M. Bers

7 3Na 2K 2K Ca Ca Ca Ca 3Na Na 3Na Na Na Na ICa SR Ca Na 2Na T-Tubule
ATP 2K Na 3Na Na Na ATP NCX ATP Sarcolemma Na Ca Ca RyR PLB ATP ICa SR Ca Na H 2Na Cyt Ca Ca [Ca]i NCX AP (Em) T-Tubule 3Na Contraction by D.M. Bers

8 Cos’è un modello Modello = rappresentazione di un “sistema” reale
Tipi di modelli Fisico Iconico … Matematico

9 Modello matematico Grandezze che descrivono il comportamento del sistema Insieme delle relazioni matematiche che legano fra loro tali grandezze e ne descrivono l’evoluzione nel tempo Il modello è sempre una (povera!) approssimazione della realtà Gli aspetti da includere nel modello vanno scelti in base all’obiettivo che ci si pone ‘Things should be made as simple as possible, but not any simpler. ’ Albert Einstein

10 A cosa serve un modello fare ipotesi, definire, esplorare, capire, simulare, predire, progettare o comunicare qualche aspetto del sistema reale I modelli solitamente sono più facili da studiare rispetto al sistema a cui si riferiscono. E' più facile implementare cambiamenti nella struttura di un modello, ed è più facile isolare, uno dei suoi componenti. Integrare dati sperimentali che si possono ottenere solo “separatamente” Il modello è “trasparente”

11 Evoluzione dei modelli di AP ventricolare (Noble and Rudy 2001)
1952: Hodgkin and Huxley model 1960: FitzHugh-Noble models: energy conservation during the plateau 1975: McAllister-Noble-Tsien model: the If/IK2 controversy 1977: Beeler-Reuter model of the ventricular action potential 1985: DiFrancesco-Noble model, pumps and exchangers 1987: Hilgemann-Noble model, Ca2+ balance : Luo-Rudy models of the ventricular cell: pathology, heterogeneity and genetic abnormalities

12 Denis Noble

13 Evoluzione dei modelli di AP ventricolare (Noble and Rudy 2001)
1952: Hodgkin and Huxley model 1960: FitzHugh-Noble models: energy conservation during the plateau 1975: McAllister-Noble-Tsien model: the If/IK2 controversy 1977: Beeler-Reuter model of the ventricular action potential 1985: DiFrancesco-Noble model, pumps and exchangers 1987: Hilgemann-Noble model, Ca2+ balance : Luo-Rudy models of the ventricular cell: pathology, heterogeneity and genetic abnormalities

14 Evoluzione dei modelli di AP ventricolare
1960—1988 Early cardiac cell models (“first generation”) 1989— Detailed cardiac cell models (“second generation”) Luo-Rudy …

15 “Second-generation” models
Markov models Species-specificity Human models Local control Mutations… Heterogeneity …

16 Il modello di Hodgkin-Huxley

17 Il modello di Hodgkin-Huxley

18 Il modello di Hodgkin-Huxley
“Ionic current”: Ionic conductances:

19 Il modello di Hodgkin-Huxley

20 Il modello di Hodgkin-Huxley

21 Il modello di Hodgkin-Huxley
Gates di attivazione/inattivazione Diversa velocità (t)

22 Il modello di Hodgkin-Huxley
AP generation Conduction Refractory period …

23 1960: FitzHugh-Noble models

24 1960: FitzHugh-Noble i primi modelli di AP cardiaco
Novità IK1 e IK Scopo Riprodurre il plateau dell’AP cardiaco Successi plateau Limiti INa unica corrente depolarizzante

25 Sarcoplasmic Reticulum
AP modeling Troponin Sarcoplasmic Reticulum Calsequestrin SS Calmodulin IUP ILeak Irel ICaL IXfer IPCa INaCa INaK INa IbNa IbCa IKr IKs IK1 IpK Ito [Ca2+]SR [Ca2+]SS [Ca2+]i [Na+]i [K+]i Istim Mathematical models of cardiac AP are usually represented in this form… We can see… equazioni In particular CC experiments can be simulated…  this kind of models represent, first of all, the integration of knowledge coming from a very large set of experimental data obtained from analysing separately many single processes (currents)

26 Modelli markoviani One astounding aspect of the Hodgkin–Huxley K+ channel model is the correspondence between the four hypothetical activation gates, n, and the four a-subunits that form the tetrameric channel. Each subunit contains a voltage sensor, and all four sensors must be in the activated position for the channel to open. Therefore, each activation gate can be thought of as simulating the activation of an individual subunit. Of course, the channel structure and the correspondence between abstract model ‘ gates ’ and movement of voltage sensors of the channel protein were completely unknown to Hodgkin and Huxley when they constructed their model. Molti aspetti della cinetica del canali ionici non sono rappresentabili mediante lo schema HH (e.g. inattivazione Ina) Necessità di legare lo “stato” fisico del canale alla sua descrizione matematica

27 Modelli markoviani Markov-type models are based on the assumption that transitions between channel states depend on the present conformation of the channel, but not on previous behavior.

28 Modelli markoviani

29 Genotype-Phenotype 2. INa functional alterations Clancy & Rudy
3. INa Model 5. Cardiac AP & Heterogeneity 6. Cardiac Arrhtythmias 4. AP Model SCN5A 2. INa functional alterations The problem of linking genotype to phenotype trough computational analysis was pioneered by Clancy and Rudy… Eterologous system Clancy & Rudy Nature, 1999 Circulation, 2002 1. Genetic Mutation

30 Modelli deterministici vs stocastici
Il singolo canale viene solitamente descritto in termini stocastici, con una probabilità di apertura ed una corrente di tipo on off I modelli markoviani sono invece deterministici, la P(O) rappresenta in realtà la frazione di canali che in un dato istante sono nello stato aperto Si può invece implementare la descrizione di n-mila canali stocastici ed ottenere la corrente totale dalla somma dei singoli contributi discreti

31 MarkoLab

32 Modelli matematici  Simulatori numerici
Implementazione delle equazioni in un linguaggio di programmazione Integrazione numerica delle equazioni differenziali Necessità di standardizzazione, database condivisi di modelli etc  COR (Cellular Open Resource)