Fisiologia del ciclo mestruale

Fisiologia del ciclo mestruale
Nel ciclo mestruale fisiologico vi sono una produzione ormonale coordinata ed una proliferazione conseguente dell’endometrio in vista dell’impianto dell’embrione. Il ciclo mestruale è l’espressione ripetitiva dell’interazione del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio con associate modificazioni strutturali e funzionali degli organi target: utero, tube, endometrio e vagina. Ciascun ciclo culmina nel sanguinamento mestruale, il cui primo giorno è riconosciuto come l’inizio del ciclo mestruale.

Controllo neuroendocrino Ciclo ovarico Ciclo uterino

Il ciclo ovarico può essere diviso in 4 fasi funzionali: Fase follicolare Fase ovulatoria Fase luteale Fase mestruale Il ciclo uterino comprende: Fase proliferativa Fase secretiva

Il ciclo ovarico Fase follicolare: Caratterizzata dallo sviluppo coordinato di un solo follicolo dominante, che dovrebbe essere maturo e pronto per l’ovulazione a metà del ciclo. La lunghezza media della fase follicolare è di giorni ed una variazione di questa lunghezza è responsabile della maggior parte delle variazioni della durata totale del ciclo. Fase luteale: è il periodo che va dall’ovulazione all’inizio delle mestruazioni, con una lunghezza media di 14 giorni

Il ciclo mestruale Un ciclo mestruale normale dura da 21 a 35 giorni con 2-6 giorni di flusso mestruale, una perdita ematica media di ml. Alcuni ampi studi su donne con cicli normali però, hanno mostrato che approssimativamente solo i due terzi delle donne adulte hanno cicli della durata di giorni. Gli estremi della vita riproduttiva (dopo il menarca e la perimenopausa ) sono caratterizzati da una percentuale più elevata di cicli anovulatori o irregolari.

Controllo neuroendocrino e variazioni ormonali
Al principio di ogni ciclo mestruale i livelli degli steroidi gonadici sono bassi, essendo cominciati a diminuire dalla fine della fase luteale del ciclo precedente. Con la scomparsa del corpo luteo, i livelli di FSH cominciano ad aumentare e viene reclutata una coorte di follicoli

Ognuno di questi follicoli, crescendo nel corso della fase follicolare, secerne livelli crescenti di estrogeni. FSH agisce sulle cellule della granulosa per promuovere la produzione di estrogeni Gli estrogeni, in risposta, aumentano i recettori per FSH sulle cellule della granulosa che, a loro volta, rispondono ai livelli maggiori di FSH

Anche LH è necessario per la produzione di estrogeni da parte del follicolo. I livelli crescenti di FSH iniziano la produzione di recettori per LH sulle cellule della teca LH stimola le cellule della teca a produrre androgeni, androstenedione e testosterone.

Le cellule della granulosa, sotto l’influenza di FSH, hanno la capacità enzimatica di convertire gli androgeni in estrogeni. Il risultato è un drammatico aumento nella produzione di estrogeni da parte dell’apparato follicolare

I livelli crescenti di estrogeni creano un feed back negativo sulla secrezione ipofisaria di FSH , il quale inizia a decrescere a metà della fase follicolare. Al contrario, LH è inizialmente stimolato dalla secrezione di estrogeni nel corso della fase follicolare. Alla fine della fase follicolare sono presenti sulle cellule della granulosa i recettori per LH indotti da FSH i quali, in seguito alla stimolazione da parte di LH, modulano la secrezione di progesterone

Fig. 3.10

Il picco di LH Dopo una sufficiente stimolazione estrogenica, viene innescato il picco di LH ipofisario attraverso un meccanismo di feed back positivo. Questo rappresenta l’evento causale ravvicinato dell’ovulazione che avviene ore dopo.

Fig.3.11

Feed back positivo L’ipotalamo contiene cellule nervose che sono ricche di GnRH. Il rilascio di GnRH è regolato dai livelli periferici di estrogeni. Livelli elevati di estrogeni inibiscono il suo rilascio (feed back negativo) agendo sul centro tonico ipotalamico e sulla ghiandola ipofisaria. Altre cellule nel CNS rilasciano GnRH solo quando i livelli di estrogeni raggiungono un livello critico. L’area dell’ipotalamo in cui avviene questa azione è chiamata centro ciclico, perché risponde ciclicamente al brusco e drammatico aumento di estrogeni a metà ciclo

Fig. 3.10

Il picco di LH influenza grandemente la produzione steroidea ovarica Il picco inizia bruscamente ed ha una durata di circa 48 ore I livelli di progesterone iniziano ad aumentare 12 ore prima del picco. Si innalzano poi drasticamente circa 36 ore dopo il picco di LH. Questi eventi sono associati all’ovulazione ed iniziale formazione del corpo luteo. L’ovulazione avviene ore dopo il picco di LH ed 1-2 ore prima del rialzo marcato del progesterone

Fig 3.11

Dopo l’ovulazione si forma un distinto organo endocrino, il corpo luteo. Produce il progesterone ed ha una vita di 14 giorni. Raggiunge la sua massima attività 7-8 giorni dopo il picco di LH, mentre la luteolisi (cessazione della funzione) comincia 2-3 giorni prima delle mestruazioni

Il progesterone raggiunge i livelli massimi 8 giorni dopo il picco di LH Aumentano anche i livelli di estrone ed estradiolo Livelli basali di LH sono necessari per la vita del corpo luteo Verso la fine della fase luteale c’è un aumento dei livelli di FSH che segna l’inizio di un nuovo ciclo. Esso è dovuto alla diminuzione dei livelli di progesterone ed estrogeni in seguito alla regressione del corpo luteo ed alla conseguente rimozione dell’inibizione centrale della secrezione di FSH e LH

Fig 3.11

La funzione del corpo luteo dipende dalla continua produzione di LH. In assenza di questa stimolazione , il corpo luteo regredirà dopo giorni e formerà un corpo albicans simile ad una cicatrice. L’esatto meccanismo della luteolisi non è chiaro e coinvolge molto probabilmente fattori paracrini locali. Se si instaura la gravidanza, la gonadotropina corionica umana (hCG)prodotta dalla placenta mimerà l’azione dell’LH e stimolerà continuamente il corpo luteo a produrre progesterone

La continua funzione del corpo luteo è fondamentale per il proseguimento della gravidanza sino a 5 settimane di gestazione, quando la placenta è in grado di produrre sufficienti quantità di progesterone. Questo passaggio nella fonte di produzione di progesterone viene definito passaggio luteale-placentare

Il ciclo uterino Le modificazioni dell’endometrio procedono in maniera ordinata in risposta alla produzione ormonale ciclica dell’ovaio. L’endometrio è costituito da ghiandole endometriali e stroma che le circonda

Fig. 3.9

Il ciclo uterino I due terzi superficiali dell’endometrio costituiscono la zona che prolifera e che alla fine di ogni ciclo si sfalda. Questa porzione dell’endometrio è nota come decidua funzionale ed è composta da una zona intermedia situata in profondità (strato spongioso) e da una zona compatta superficiale (strato compatto). La decidua basale è la porzione più profonda dell’endometrio e non è sottoposta mensilmente a proliferazione significativa

Il ciclo uterino Fase proliferativa
All’inizio della fase proliferativa l’endometrio è relativamente sottile (1-2 mm) Vi è una progressiva crescita mitotica della decidua funzionale, in preparazione dell’impianto dell’embrione, a seguito dei crescenti livelli di estrogeni La modificazione predominante in questa fase è l’evoluzione delle ghiandole endometriali che da diritte, strette e corte diventano più lunghe e tortuose

Fig 3.13

Il ciclo uterino Fase secretiva
In un tipico ciclo di 28 giorni, l’ovulazione avviene al 14° giorno. Entro ore dall’ovulazione , l’inizio della produzione di progesterone provoca il passaggio dell’aspetto istologico dell’endometrio in quello caratteristico della fase secretiva, così chiamata per la presenza di prodotti di secrezione eosinofili ricchi di proteine nel lume ghiandolare. La fase secretiva è caratterizzata dagli effetti del progesterone oltre a quello degli estrogeni

Fig 3.14

Fase secretiva Il ciclo uterino
Al 6°-7° giorno dall’ovulazione, l’attività secretoria delle ghiandole raggiunge il suo massimo e l’endometrio è preparato per l’impianto della blastocisti Lo stroma presenta aumento progressivo dell’edema Le arterie spiraliformi diventano più visibili, si allungano e si avvolgono e si avvicinano alla superficie mucosa

Il ciclo uterino Mestruazioni:
In assenza di impianto, la secrezione ghiandolare cessa e si verifica un collasso irregolare della decidua funzionale. Ne risulta uno sfaldamento di questo strato di endometrio, ovvero la mestruazione La privazione degli steroidi, in seguito alla distruzione del corpo luteo, causa un forte spasmo vascolare delle arterie, che porta ad ischemia endometriale. Queso strato di endometrio si sfalda e lascia la decidua basale come base per la successiva crescita endometriale.

Il ciclo uterino Mestruazioni:
Le prostaglandine vengono prodotte durante il corso del ciclo mestruale e presentano le concentrazioni più elevate durante le mestruazioni. La prostaglandina F2alfa (PgF2a) è un potente vasocostrittore che causa ulteriore vasospasmo ed ischemia endometriale. La PgF2a causa anche contrattilità miometriale che fa diminuire il flusso ematico delle pareti uterine e può contribuire ad espellere fisicamente il tessuto endometriale sfaldato.

Anamnesi del ciclo mestruale
Lunghezza (ritmo, intervallo): intervallo di tempo che intercorre tra l’inizio di due mestruazioni successive: giorni in relazione all’età della donna: 20-40 anni: giorni fase follicolare: 9-20 giorni fase luteinica: giorni

Disordini della lunghezza: Polimenorrea: intervalli < 25 giorni Oligomenorrea: intervallo > 36 giorni ed < 6 mesi Amenorrea: assenza di mestruazioni da almeno 6 mesi

Durata e quantità : normalmente compresa tra 3-7 giorni; la quantità di sangue persa ad ogni flusso è compresa tra i 28 e gli 80 ml , assai variabile nei cicli della stessa donna

Disordini della durata e quantità: Ipomenorrea: perdita < 20 ml Ipermenorrea: perdita > 80 ml Menorragia: la perdita è più abbondante e/o dura più a lungo rispetto ad un flusso normale

Disordini della durata e quantità: Metrorragia: la perdita ematica compare nell’intervallo tra 2 mestruazioni Menometrorragia: la perdita ematica inizia all’epoca del flusso mestruale, è abbondante e continua anche nel periodo intermestruale

Disturbi del ciclo mestruale Altre definizioni
Dismenorrea: mestruazione dolorosa Spotting: perdite ematiche di scarsa entità e di durata variabile che si presentano in qualsiasi momento del ciclo al di fuori della mestruazione: a metà ciclo, premestruali, postmestruali

Disturbi del ciclo mestruale Classificazione sintomatologica
Precocità e ritardi dei fenomeni mestruali: pubertà precoce, pubertà ritardata Assenza delle mestruazioni: Amenorrea primaria o primitiva: all’età di 17 anni non è ancora comparsa la mestruazione Amenorrea secondaria: scomparsa delle mestruazioni dopo un periodo di cicli mestruali più o meno regolari

Disturbi del ciclo mestruale Classificazione sintomatologica
Alterazioni del ritmo, della quantità e della durata dei fenomeni mestruali Assenza della ovulazione

Disturbi del ciclo mestruale Classificazione eziopatogenetica
Corticale Ipotalamica ipofisaria ovarica uterina ormonale extragenitale (corticosurrenalica-tiroidea) malattie di ordine generale

Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
Ipotalamo GnRH: Controlla la secrezione delle gonadotropine ipofisarie: regola simultaneamente FSH e LH necessita di secrezione pulsatile Ipofisi FSH ed LH: stimolano la funzione ovarica (steroidogenetica e gametogenica) Secrezione pulsatile sincrona con GnRH Gonadi:Estrogeni,Androgeni,Progesterone producono gameti femminili (ovociti)

Fig.7.3

Anomalie dei meccanismi che regolano la funzione riproduttiva
Il sistema sopraipotalamico Libera vari trasmettitori come la dopamina, noradranelina e serotonina L’attività di questo sistema, in grado di regolare la secrezione dei releasing e inibitori ipotalamici, sembra modulare una serie di stimoli, tra i quali particolarmente importanti sembrano essere quelli psicogeni, emozionali , sociali e ambientali

I centri dell’ipotalamo Dove avviene l’integrazione delle informazioni ormonali provenienti dall’ovaio (feed back lunghi) e dall’ipofisi (feed back corti) con quelle provenienti dai centri sopraipotalamici A livello ipotalamico avviene la liberazione dei polipeptidi che regolano l’attività gonadotropa ipofisaria (GnRH)

L’adenoipofisi Libera LH, FSH e prolattina Regola l’attività ormonale ovarica e dell’ipotalamo (feed back corto)

Il sistema periferico Ovaio produce steroidi: estradiolo, progesterone ed androgeni che vanno a fissarsi su recettori specifici presenti nel cervello e nell’ipotalamo, sia nell’ipofisi (feed back lunghi) Modula l’attività secretoria dell’ipofisi, dell’ipotalamo e dei centri ipotalamici

Alterazioni di origine corticale e ipotalamica
L’amenorrea psicogena la maggior parte delle alterazioni mestruali, soprattutto le amenorree secondarie dovute a insufficiente produzione di gonadotropine, è da attribuire ad una insufficiente funzione ipotalamica Sono pazienti giovani, nubili, sotto peso, stressate, con una storia di irregolarità mestruali

Amenorrea psicogena Insufficiente rilascio di GnRH Ridotta funzione dell’asse ipofisi-ovaio Insufficienza gonadotropinica (reversibile) molto marcata Ampio spettro d anomalie mestruali: oligomenorrea, amenorrea, menometrorragie

Amenorrea psicogena Nelle forme più gravi vi è amenorrea secondaria Livelli di estrogeni molto bassi= insufficiente proliferazione dell’endometrio necessaria per mestruazione spontanea o indotta da progesterone

Disturbi del ciclo mestruale Esami di laboratorio
Tests indiretti: Map test: somministrazione di progestinico (5-20 mg/die x 5 giorni): valuta se l’endometrio è stato adeguatamente stimolato dagli estrogeni. Se avviene sanguinamento entro 10 giorni (Map test +): l’ipofisi secerne gonadotropine l’ovaio secerne estrogeni adeguati alla proliferazione endometriale l’endometrio riesce a rispondere sia agli estrogeni sia al progesterone

assente Amenorrea psicogena Tests di laboratorio FSH e LH =
Estradiolo e progesterone = Map test = Ovulazione= negativo assente

Amenorrea psicogena Terapia dipende dall’obbiettivo:
La donna desidera gravidanza Induzione dell’ovulazione con clomifene (se estrogeni < 50 pg/ml) o hMG ed hCG o GnRH in modo pulsatile La donna non desidera gravidanza Per evitare atrofia uterina= estroprogestinici (pillola contraccettiva) con opportuna sospenzione ogni 6 mesi

Amenorrea da uso di estroprogestinici Sports a livello agonistico o diete eccessive: la patogenesi precisa non è stata ancora chiarita ma sembra che alla base ci sia una ridotta produzione di GnRH con conseguente difettosa maturazione follicolare e quindi anovulazione, difettosa fate luteinica con oligomenorrea, menometrorragie e, nelle forme più gravi, amenorrea La limitazione dell’esercizio fisico o l’utilizzazione di una alimentazione più adeguata consente la normalizzazione

L’amenorrea da anoressia nervosa Ragazze giovani, < 25 anni, classe sociale medio-alta, buona cultura, senza disturbi psichiatrici Amenorrea secondaria durante o dopo la perdita di peso Alterazioni del comportamento (paura di perdere il controllo del propro peso, desiderio di conservare o tornare all’aspetto fisico prepuberale

Amenorrea da anoressia nervosa
Personalità di tipo ossessivo, introverso Ipotermia, ipotensione , bradicardia, secchezza della pelle Il quadro endocrino è caratterizzato da una completa disorganizzazione dell’attività ipotalamica e dalla tendenza alla regressione veso una organizzazione di tipo prepuberale dell’asse ipotalamo-ipofisi

Tests di laboratorio: GnRH= FSH= Estradiolo= Map test= negativo

Terapia: Psicanalisi, psicoterapia Alimentazione parenterale Terapia estroprogestinica

Pseudociesi o gravidanza immaginaria Pazienti per lo più depresse con forte desiderio di gravidanza Presentano tutte le manifestazioni della gravidanza: amenorrea, aumento di volume dell’addome, nausea e vomito etc..

Pseudociesi o gravidanza immaginaria
Ipersecrezione di GnRH e di PRL dovuta ad una riduzione della dopamina LH : livelli aumentati Estrogeni e progesterone come in fase luteinica iniziale

Lesioni organiche Infiammatorie, meccaniche, traumatiche, neoplastiche, radianti, congenite L’anomalia mestruale consiste nell’amenorrea primitiva o secondaria (lesione congenita o acquisita) Quadro clinico complesso con anomalie dello sviluppo puberale e dei caratteri sessuali secondari, disturbi da compressione sulle strutture nervose vicine

Alterazioni della secrezione di ormoni ipofisari
Tumori ipofisari: adenomi ipofisari prolattino-secernenti Una alterata secrezione di prolattina si associa frequentemente ad amenorrea o ad altri disturbi mestruali Il 15-30% delle amenorree secondarie è dovuto ad iperprolattinemia Nel 30-50% dei casi l’amenorrea iperprolattinemica si accompagna a galattorea

Incidenza Prolattinemia
Amenorrea secondaria 25% Oligomenorrea % Amenorrea % Cicli ovulatori % Galattorrea % Amenorrea-galattorrea 95%

Viene secreta in risposta al pranzo
Prolattina Maggiori variazioni durante la fase luteale rispetto a quella follicolare Variazioni diurne con livelli più elevati nelle prime ore dall’inizio del sonno Viene secreta in risposta al pranzo Massimi livelli al termine della gravidanza, con ritorno ai livelli normali 2-3 settimane in assenza di allattamento

I livelli aumentano ad ogni suzione
Prolattina I livelli aumentano ad ogni suzione Stress chirurgici o psicologici sono potenti stimoli alla produzione di prolattina La somministrazione di TRH aumenta la prolattina

Prolattina L’iperprolattinemia interferisce con la secrezione ipotalamica pulsatile di GnRh e con la sua abilità a stimolare la secrezione ipofisaria E’ preceduta nel 50% dei casi da irregolarità mestruali di vario tipo, caratterizzate da insufficienza luteale. Polimenorrea, oligomenorrea, lievi menorragie

Prolattina L’iperprolattinemia può essere secondaria:
a fattori fisiologici (gravidanza, allattamento, sonno, esercizio fisico, stress) patologici (tumori ipofisari o ipotalamici, ipotiroidismo, policistosi ovarica, insufficienza renale cronica, cirrosi epatica) farmacologici (estrogeni, oppiacei, cimetidina, metoclopramide, antidepressivi)

Cause di iperprolattinemia
Cause fisiologiche Sonno Pasti Esercizio fisico Stress Gravidanza Puerperio Suzione del capezzolo Attività sessuale Cause patologiche Adenomi ipofisari Alterazioni ipotalamiche funzionali ed organiche Ipotiroidismo Sindrome della sella vuota Insufficienza renale Cirrosi epatica

Controllo della secrezione della prolattinemia
Fattori stimolanti: Estrogeni TRH Serotonina oppioidi Fattori inibenti. dopamina

Patogenesi di iperprolattinemia
Organiche: tumore ipofisario Funzionali: Ridotta attività dopaminergica Diminuita sensibilità delle cellule lattotrope alla dopamina Maggior stimolazione delle cellule lattotrope ipofisarie da parte del SNC

Diagnosi di iperprolattinemia
Non esiste un limite netto tra forme funzionali ed organiche sia perché alcuni microadenomi, particolarmente piccoli, possono sfuggire ai mezzi di indagine sia perché le cellule iperstimolate possono passare dall’iperfunzione all’iperplasia sino a produrre degli adenomi

Dosaggio di prolattina in 2 diversi occasioni in condizioni di riposo
Dosaggio Prolattina Dosaggio di prolattina in 2 diversi occasioni in condizioni di riposo Flebo di fisiologica: prelievo a 20’ A digiuno tra le 8 e le 10 In fase follicolare precoce Valori normali sino a 25 ng (600 nUI)

Diagnosi di iperprolattinemia
Dosaggi (2-3 nelle 24 ore) di prolattina per più giorni Se valori persistentemente elevati (>60 ng/ml) escludere ipotiroidismo mediante dosaggio T3,T4,TSH, escludere assunzioni farmaci RM della sella turcica

Terapia di iperprolattinemia
Correggere ipotiroidismo Sospendere il farmaco responsabile Terapia dei microadenomi: medica, chirurgica, radiante

Terapia medica della iperprolattinemia
È la terapia di scelta dei micro, macroadenomi e delle forme idiopatiche Farmaci stimolanti i recettori della dopamina: bromocriptina (parlodel) Farmaci antiserotonina: metergolina (liserdol) Farmaci dopaminergici e antiserotoninergici: lisuride (dopergin)

Terapia medica della iperprolattinemia
Gli effetti collaterali della bromocriptina consistono in ipotensione, nausea e vomito (iniziare gradualmente) Neel 60% dei casi i flussi ricompaiono dopo 2 mesi. La galattorrea scompare rapidamente. Il tasso di gravidanze è molto alto: 80-85%

Tumori ipofisari: adenomi secernenti altri ormoni Adenoma secernente GH (ormone della crescita). Si associa a bassi livelli di gonadotropine ed amenorrea per alterata pulsatilità del GNRH Adenomi ACTH secernenti: eccesso di cortisolo con alterazione della funzione gonadotropa Adenomi secernenti TSH: ipertiroidismo

Ipertiroidismo= bassi livelli di TSH
Ipotiroidismo= alti livelli di TSH

Ipotiroidismo ed effetti sul ciclo
L’Ipotiroidismo è associato con irregolarità mestruali, anovulazione e sterilità L’ipotiroidismo può interferire con la normale secrezione di gonadotropine, ma interferisce anche direttamente sulla steroidogenesi ovarica (T4 >secrezione estrogeni e Progesterone) L’ipotiroidismo è stato inoltre associato ad iperprolattinemia

Ipertiroidismo ed effetti sul ciclo
L’Ipertiroidismo è associato con flussi mestruali regolari nel 75% dei casi Il 25% con disturbi mestruali ha livelli di T molto elevati L’ amenorrea non è mai stata associata ad ipertiroidismo

Necrosi ipofisaria- Sindrome di Sheehan Infarto e successiva necrosi della ipofisi Quando associata ad una emorragia del post-partum si chiama sindrome di Sheehan Caratterizzata da una insufficienza gonadotropa e lattotropa: involuzione delle mammelle, mancanza di latte dopo il parto, mancata ricomparsa delle mestruazioni Livelli di FSH, LH e prolattina sono molto bassi. Si associa spesso ad insufficienza corticotropa e tireotropa

Sindrome della sella vuota Primitiva o secondaria a traumi chirurgici o terapia radiante Alla TAC presenza di aria nella sella Si associa ad amenorrea in 1/3 dei casi

Alterazioni del ciclo mestruale da cause ovariche
Sindrome dell’ovaio policistico Insufficienza del corpo luteo Mancanza di ovulazione dovuta alla sindrome del follicolo non rotto ma luteinizzato Le disgenesie gonadiche La menopausa precoce La sindrome dell’ovaio resistente Tumori funzionanti dell’ovaio Lesioni ovariche da varia natura

Sindrome dell’ovaio policictico policistosi ovarica
Clinica: Ovaie policistiche Amenorrea secondaria (50% ) Irsutismo (65% ) Obesità (40%) Infertilità (75% ) Menometrorraie disfunzionali (30%)

Le ovaie: Aumentate di volume (possono essere anche normali) Arresto della maturazione follicolare con con predominio delle cellule della teca Multiple cisti follicolari di 4-10 mm

Assetto ormonale Iperandrogenismo Pattern estrogenico aciclico con alterazione dei meccanismi di feed back Anovulazione cronica Elevato rapporto LH/FSH per incremento di LH

Assetto ormonale Iperandrogenismo: androstenedione, testosterone, diidrotestosterone etc. per il 50% di origine sia ovarica sia surrenalica, per l’altro 50% di origine solo ovarica Estrogeni: livelli costanti elevati per la continua formazione periferica extraghiandolare di estrone (E1) dall’androstenedione. I livelli di estradiolo (E2) corrispondono a quelli della fase follicolare iniziale

Assetto ormonale La presenza di livelli costantemente elevati, non oscillanti , di estrogeni altera i normali meccanismi di feed back che sono responsabili dell’ovulazione Si viene così a realizzare una condizione di cronica anovulatorietà che si associa ad una alterata secrezione di LH e FSH

Assetto ormonale La più importante caratteristica alterazione della secrezione gonadotropinica consiste in elevati livelli di LH I livelli di FSH al contrario sono normali o bassi per cui il rapporto LH/FSH è aumentato

Nella PCO l’eccesso di androgeni dà inizio ad un circolo vizioso che porta ad uno stato di cronica assenza di ovulazione La continua esposizione a livelli di estrogeni non controbilanciati da progesterone espone a maggior rischio di sviluppo del cancro dell’endometrio

Cause (non chiarite): Disordine corticosurrenalico con eccessiva secrezione di androgeni da parte del surrene con conseguente eccessiva formazione extraghiandolare di estrogeni che a loro volta inducono eccessiva secrezione di LH che A livello ovarico provoca eccessiva produzione di androgeni

Cause (non chiarite): Aumento esagerato di LH e diminuzione di FSH nel corso dell’adolescenza Dovuta ad alterazioni del SNC

Diagnosi: Livelli di LH, FSH ed il rapporto LH/FSH che è aumentato nel 60-70% Livelli di testosterone Livelli di estrone (E1) ed estradiolo (E2) ed il rapporto E1/E2. L’associazione di elevati livelli di testosterone e di un aumentato rapporto E1/E2 è fortemente suggestiva di PCO

Diagnosi: l’ecografia della pelvi permette di valutare il volume e la forma delle ovaie e la presenza di citi follicolari multiple

Terapia: Se desidera gravidanze: clomifene causa un aumento dell’ FSH fondamentale per la ripresa di una attività ciclica da parte dell’ovaio L’aumento dell’FSH determina la maturazione del follicolo con conseguente aumento dei livelli circolanti di estradiolo che, attraverso il feed back positivo determina il picco ovulatorio di LH 80% delle pazienti ovuleranno Gravidanza nel 50-75%

Terapia: Se non desidera gravidanze: estroprogestinici per contrastare l’irsutismo e le irregolrità mestruali Diminuiscono increzione di LH e di androgeni Paricolarmente indicati sono gli estroprogestinici che utilizzano come progestinico il ciproterone acetato, un antiandrogeno

Sindrome dell’ovaio policistico Insufficienza del corpo luteo Mancanza di ovulazione dovuta alla sindrome del follicolo non rotto ma luteinizzato Le disgenesie gonadiche La menopausa precoce La sindrome dell’ovaio resistente Tumori funzionanti dell’ovaio Lesioni ovariche da varia natura

Insufficienza del corpo luteo
Funzione ovarica (corpo luteo) alterata nella seconda metà del ciclo 3-4 % delle donne infertili Può esprimersi come: Fase luteinica corta con valori normali di progesterone: intervallo tra ovulazione e mestruazione < 11 giorni Fase luteinica di lunghezza normale ma con secrezione insufficiente di progesterone

Cause: Inadeguata stimolazione gonadotropinica In molti casi la fase luteale inadeguata è preceduta da una inadeguata fase follicolare: la stimolazione insufficiente del follicolo causa una immaturità delle cellule della teca e della granulosa con conseguente ridotta secrezione sia di estradiolo sia di progesterone

Cause: Inadeguata stimolazione gonadotropinica Deficit del picco ovulatorio di LH: troppo basso, troppo corto o prolungato ma a livelli bassi Può essere dovuto ad un rialzo dei livelli di estradiolo troppo lento o ad un’alterata sensibilità ipotalamo-ipofisaria al feed-back positivo Ne consegue una luteinizzazione inadeguata delle cellule ed una ridotta steroidogenesi

Cause: Iperprolattinemia Interferisce con la steroidogenesi ovarica Può ridurre la risposta del follicolo alle gonadotropine con deficit della fase luteale Interferisce col picco di LH a livello ipofisario

Cause: Ovariche: deficit enzimatici nelle cellule della granulosa con conseguente ridotta secrezione di progesterone nonostante una adeguata stimolazione gonadotropinica Endometriali: l’endometrio può non essere responsivo alla stimolazione steroidea per deficit di recettori

Manifestazioni cliniche: In caso di fase luteale corta la durata del ciclo sarà abbreviata e si potrà avere polimenorrea Se la produzione di progesterone è insufficiente si avranno sanguinamenti uterini disfunzionali , caratterizzati da ipermenorrea e menorragia come coseguenza del supporto ormonale insufficiente del’endometrio.

Manifestazioni cliniche: Tuttavia, nella maggioranza dei casi il ciclo mestruale è normale e la paziente può essere affetta da sterilità primaria, in realtà associata ad una elevata incidenza di aborti occulti.

Diagnosi: Temperatura basale: Profilo bifasico ma con durata del rialzo < 11 giorni Lunghezza del rialzo normale ma con frequenti cadute Lenta ascesa e lenta discesa con durata normale

Diagnosi: Dosaggio progesterone plasmatico: Almeno tre dosaggi al 3°, 7, 10° giorno dall’ovulazione I livelli dell’ormone devono superare i 10 ng/ml verso il 7° giorno e non essere inferiori a 8 ng/ml verso il 10° giorno

Diagnosi: Biopsia endometriale: Eseguita il giorno 26 di un ciclo ideale di 28 giorni (rappresenta l’influenza dell’intero periodo progestinico) Eseguita il giorno 21 del ciclo: rappresenta l’endometrio al momento della eventuale fecondazione In entrambi i casi si deve dimostrare un ritardo dello sviluppo endometriale di 2 giorni rispetto al giorno del ciclo (calcolatao sulla mestruazione successiva)

Terapia: Migliorare la maturazione follicolare con la gonadotropina umana menopausale (hMG) Correggere la iperprolattinemia Terapia sostitutiva con progesterone , somministrato per via vaginale (candelette) oppure per via intramuscolare, o con progestinici orali.

Sindrome dell’ovaio policistico Insufficienza del corpo luteo Mancanza di ovulazione Le disgenesie gonadiche La menopausa precoce La sindrome dell’ovaio resistente Tumori funzionanti dell’ovaio Lesioni ovariche da varia natura

Mancanza di ovulazione
L’assenza di ovulazione e l’amenorrea non sono sinonimi E’ possibile che ci sia assenza di ovulazione in donne normalmente mestruate E’ frequente alla pubertà (incompleta maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio) ed alla premenopausa (diminuita capacità funzionale dell’ovaio)

Cause Alterazioni della funzione gonadotropinica ( disturbi psichici, farmaci, feed-back anomali, iperprolattinemia) Alterata risposta ovarica alle gonadotropine Disturbi endocrini o dismetabolici

Manifestazioni cliniche Oligomenorrea Polimenorrea Ipermenorrea Menometrorragie Eumenorrea

Sindrome del follicolo luteinizzato, non rotto Flussi mestruali regolari Normale luteinizzazione con assenza di ovulazione Cisti luteinizzate persistenti

Disturbi del ciclo mestruale Diagnosi di ovulazione
Misura della temperatura basale: andamento bifasico in caso di ovulazione per 3 mesi Dosaggio progesterone plasmatico: tra il 20°-25° giorno di un ciclo di 28 giorni cioè alla massima capacità del corpo luteo Se Pg >10 ng/ml: indice di avvenuta ovulazione Biopsia endometriale:subito prima della mestruazione: se endometrio di tipo secretivo = avvenuta ovulazione Metodica del muco cervicale Striscio vaginale: passaggio da striscio estrogenico ad uno striscio progestinico (cellule intermedie)

Spesso legata ad anomalie dei cromosomi sessuali (45,X)
Disgenesie gonadiche Insufficienza ovarica primitiva per insufficiente sviluppo delle gonadi Spesso legata ad anomalie dei cromosomi sessuali (45,X) Amenorrea primitiva Raramente consente la pubertà

Menopausa precoce Cause Disordine genetico con ovaio ipoplasico con ridotto numero di follicoli Agenti virali ( virus parotite), agenti chimici o fisici (chemioterapia o radioterapia) Eziologia autoimmune

Menopausa precoce Manifestazioni cliniche Comparsa del flusso mestruale e dei caratteri secondari Comparsa di oligomenorrea Amenorrea secondaria prima dei 40 anni Sintomatologia carenziale climaterica

Menopausa precoce Diagnosi Biopsia ovarica Terapia Estroprogestinici con modalità sequenziale Stimolazione gonadotropinica ( se presente un patrimonio follicolare residuo)

Sindrome dell’ovaio resistente
Caratterizzata da elevati livelli di gonadotropine , soprattutto FSH, con bassi livelli di estrogeni L’ovaio presenta un numero normale di follicoli primordiali, ma senza ulteriore sviluppo Le ovaie sono insensibili alla somministrazione di elevati livelli di gonadotropine esogene ( mancata secrezione di estrogeni e mancata ovulazione)

Cause Presenza di anticorpi antirecettori per le gonadotropine sull’ovaio Difetto congenito del recettore ovarico anomalia postrecettoriale Alterazione dell’azione degli estrogeni sulla induzione dei recettori per FSH

Manifestazioni cliniche Amenorrea primitiva o secondaria Terapia Terapia con estrogeni

Tumori ormonosecernenti dell’ovaio
Tumori a cellule della granulosa o della teca: secernono estrogeni o androgeni L’iperestrogenismo può causare pubertà precoce nella bambina o disturbi mestruali dopo la pubertà: amenorrea, oligomenorrea, menometrorragia Può associarsi a tumore dell’endometrio o ad iperplasia endomentriale

Lesioni ovariche di varia natura
Cause infiammatorie, malattie infettive (parotite), interventi chirurgici, terapie radianti Amenorrea secondaria, menopausa precoce, ipo-oligomenorrea Terapia con estroprogestinici (induzione dell’ovulazione)

Alterazioni del ciclo mestruale da cause uterine
Sinechie o aderenze intrauterine Malformazioni

Sinechie o aderenze intrauterine
Amenorrea secondaria traumatica o sindrome di Asherman, conseguente a: Raschiamenti per metrorragie postpartum, per aborti incompleti o per mola idatiforme Diatermocoagulazioni sulla cervice Esiti di lacerazione da parto Endometrite tubercolare Interventi di miomectomia, metroplastica o taglio cesareo Infezioni conseguenti a IUD

Sinechie del corpo uterino: 70% Sinechie del collo uterino: 5% Sinechie totali %

Manifestazioni cliniche Se aderenze intracervicali: dismenorrea o ematometra Se aderenze del corpo uterino: oligomenorrea, ipomenorrea, o dismenorrea; in caso di gravidanza: aborti, presentazioni anomale, parti pretermine, placenta accreta, placenta previa Se obliterazione totale: Amenorrea resistente alla terapia estroprogestinica, in presenza di ovulazione e di normali dosaggi ormonali

Prevenzione Evitare il raschiamento dell’utero puerperale e comunque utilizzare antibiotici per prevenirne l’nfezione Terapia: Chirurgica: la via isteroscopica permette una lisi mirata delle aderenze Eliminate le aderenze si colloca un dispositivo intrauterino (Foley) per prevenire la recidiva

Alterazioni del ciclo mestruale da cause uterine
Sinechie o aderenze intrauterine Malformazioni

Malformazioni uterine
Cause congenite o acquisite ( infetttive, traumatiche) La forma più grave delle agenesie mulleriane è la sindrome di Rokitansky-Kuster-Hauser: agenesia uterovaginale con ovaie normali Cariotipo normale Caratteri sessuali normali Amenorrea primitiva Terapia chirurgica

Malformazioni uterine
Setto vaginale Imene imperforato: Dolori mensili ricorrenti Amenorrea Ematocolpo Ematometra

Alterazioni del ciclo mestruale di origine extragenitale
Origine corticosurrenalica Origine tiroidea

Alterazioni del ciclo mestruale di origine corticosurrenalica
Iperplasia cortico-surrenalica congenita: amenorrea, statura bassa, ambiguità sessuale Iperandrogenismo cortico-surrenalico postpuberale: irsutismo, oligomenorrea e amenorrea secondaria Sindrome di Cushing: ipercortisolismo, obesità, ipertensione, facies lunare, amenorrea secondaria o oligomenorrea. Sindrome da ACTH ectopico (tumori polmone o pancreas) Tumori corticosurrenalici producenti androgeni Morbo di Addison : oligomenorrea o amenorrea secondaria (precoce insufficienza ovarica)

Alterazioni del ciclo mestruale di origine tiroidea
Gli ormoni tiroidei possono interferire nella interconversione degli androgeni e degli estrogeni ed interferiscono sull’effetto delle gonadotropine ipofisarie a livello gonadico Nell’ipotiroidismo l’amenorrea può conseguire alla iperprolattinemia determinata dalla stimolazione delle cellule lattotrope da parte del TRH Nell’ipertiroidismo aumentano i livelli di estrogeni ed androgeni (per ridotta clearance) : vengono alterati i meccanismi di feed-back con una situazione simile a quella dell’ovaio policistico

Sindrome premestruale
Irritabilità Aggressività Ansia, depressione, pianto Sonnolenza Difficoltà di concentranzione Perdita della libido Cambiamenti appetito Edema Dolori pelvici Tensione mammaria Vampate Cefalea Modificazioni della funzione intestinale Acne

Patogenesi: Alterato rapporto estro-progestinico Alterato ricambio idrosalino Ipoglicemia Psicosomatismo Modificazioni cicliche degli oppioidi endogeni

Terapia: Pillola estroprogestinica Bromocriptina se mastodinia Diuretici Inibitori prostaglandine Agonisti Gn-RH Antagonisti degli oppiodi

Dismenorrea Primaria o essenziale Secondaria: Endometriosi Adenomiosi
Infiammazioni pelviche Varicocele

Dismenorrea Indagini diagnostiche: Esame pelvico Ecografia Isteroscopia laparoscopia

Dismenorrea primaria Sintomi: Dolore inizia con il flusso, dura ore Nausea, vomito Diarrea Cefalea Vertigini Spossatezza

Dismenorrea primaria Cause: Abnorme aumento dell’attività contrattile del miometrio dovuto ad un eccessivo rilascio di prostaglandine PGF2a Ischemia uterina Sensibilizzazione delle terminazioni nervose all’attività delle prostaglandine

Dismenorrea primaria Terapia: Inibitori delle prostaglandine:
Ketoprofen: 50 mgx3/die Naproxen: 275 mgx4/die Ibuprofen: 400 mgx4/die Pillola estroprogestinica: abbassa i livelli di PG mediante Riduzione del flusso Ambiente endocrino simile alla fase proliferativa iniziale (blocco ovuazione)

Dismenorrea secondaria
Endometriosi Adenomiosi Infiammazioni pelviche Fibromiomi uterini Malformazioni ostruttive IUD Stenosi del canale cervicale Varicocele pelvico

Alterazioni del ciclo mestruale
Inquadramento clinico

Amenorrea Ipogonadotropa Ipergonadotropa Eugonadotropa
Malattie sistemiche Ovaio policistico Iperplasia surrenalica congenita Malattie endocrine Ovaio resistente Tumori ipofisari Menopausa precoce Sinechie uterine Reversibile Disgenesie gonadiche Rokitansky Ipogonadotropa Ipergonadotropa Eugonadotropa

Polimenorrea e oligomenorrea
Ci sono cause organiche ? (miomi, polipi, neoplasie maligne) I cicli sono ovulatori? Temperatura basale Dosaggio progesterone plasmatico tra il 20°-25° giorno di un ciclo di 28 giorni (>10 ng/ml) Biopsia endometriale (2-3 giorni prima della mestruazione: endometrio secretivo)

Anovulazione ipoestrogenismo (amenorrea primaria)
Ritardo costituzionale di crescita e sviluppo Deficit isolato di gonadotropine Immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi Disgenesia gonadica Sindrome adreno-genitale Pubertà-adolescenza

Anovulazione iperestrogenismo (amenorrea primaria o secondaria, oligomenorrea, irregolarità mestruali) Tipica dell’età adolescenziale È dovuta a secrezione tonica di FSH-LH in assenza di ciclicità È la regola, non l’eccezione Non richiede terapia, se non in caso di anemia grave Pubertà-adolescenza

Anovulazione ipoestrogenismo (amenorrea secondaria, ipomenorrea, oligomenorrea)
Stato postgravidico, allattamento Anoressia nervosa, dimagrimento Stress psichici Jatrogena: pillola contraccettiva Iperandrogenismo Iperprolattinemia Menopausa precoce Età riproduttiva

Anovulazione eu o iperestrogenismo (ipermenorrea, menorragie, polimenorrea, menometrorragie)
Stato postgravidico, allattamento Obesità: conversione periferica di androstenedione ad estrone Stress psichici Jatrogena: progesterone,pillola Policistosi ovarica, tumori a cellule della granulosa Endocrinopatie Perimenopausa Età riproduttiva

Polimenorrea e oligomenorrea con cicli ovulatori
Alterazione della fase follicolare Alterazione della fase luteinica Alterazione di entrambe

Possibili cause di alterazioni della fase follicolare o proliferativa
Ipofisi-ipotalamo Alterazione del feed-back negativo: mancato rialzo di FSH in fase premestruale Alterato feed-back positivo: ritardo del picco LH Alterato rapporto FSH:LH Iperprolattinemia: blocca l’azione delle Gonadotropine;interferisce con il feed-back positivo Ovaio Alterata sintesi dei recettori per le gonadotropine

Possibili cause di alterazioni della fase luteinica o secretiva
Insufficienza del corpo luteo Precoce soppressione del corpo luteo (perimenopausa) Persistenza del corpo luteo :cisti luteinica (inibire LH con Gn-RH o estroprogestinici)

Ipermenorrea, menorragie e metrorragie disfunzionali
Adolescenza (cicli anovulatori) Pre-menopausa (cicli anovulatori, iperestrogenismo, iperplasia endometriale) Età riproduttiva: cicli ovulatori, livelli normali di LH, FSH, estrogeni e progesterone; endometrio di aspetto secretivo. Alterazione dei recettori degli estrogeni e del progesterone: aumento del rilascio locale di prostaglandine F2 alfa con vasospasmo., ischemia e sanguinamento.

Ipermenorrea, menorragie e metrorragie
Cause organiche Fibromi, polipi Adenomiosi Tumori dell’endometrio e della portio Emopatie, epatopatie

Ipomenorrea Cicli ovulatori:
Fattori locali: sinechie o ridotta capacità di risposta agli stimoli ormonali Rassicurare la paziente che non significa menopausa precoce Cicli anovulatori: Identificare cause

Disturbi del ciclo mestruale Esame clinico
Peso e altezza distribuzione dei peli o irsutismo mammelle esoftalmo genitali esterni esame pelvico: imene imperforato, aplasia uterina o vaginale, setti vaginali tumori cervicovaginali, fibromiomi uterini, carcinoma dell’endometrio, infezioni Esame del muco cervicale

Disturbi del ciclo mestruale Esame clinico
Segni di pubertà Anomalie di crescita e sviluppo Dieta Esercizio fisico Modifiche del peso Uso di farmaci malattie sistemiche galattorrea anomalie genetiche evidenza di altre endocrinopatie

Dosaggi ormonali: Gonadotropine: FSH e LH TSH Prolattina 17-beta estradiolo Progesterone HCG

Tropine dell’ipofisi anteriore
FSH e LH, che regolano la secrezione degli steroidi sessuali da parte dell’ovaio TSH e ACTH: che regolano la secrezione dei glucocorticoidi da parte della corteccia surrenalica. GH e prolattina Le tropine ipofisraie sono poi rilasciate nel circolo sistemico attraverso cui stimolano le ghiandole periferiche

Stimolano la funzione ovarica (steroidogenica e gametogenica)
FSH LH Stimolano la funzione ovarica (steroidogenica e gametogenica) Secrezione pulsatile sincrona con GnRH FSH: stimola lo sviluppo del follicolo e la produzione di estrogeni LH: induce la maturazione dell’ovocita al momento dell’ovulazione, la sintesi di androgeni nella fase follicolare e di progesterone nella fase luteale.

Comprendono diverse molecole:
Estrogeni Comprendono diverse molecole: 17-beta estradiolo (E2): principale estrogeno dell’età riproduttiva. Prodotto soprattutto dal follicolo a partire dal progesterone. Raggiunge un picco in fase preovulatoria Estrone (E1): principale della menopausa. Sintesi periferica dall’E2 o dall’ androstenedione Estriolo ( E3): principale della gravidanza . Prodotto dall’unità feto-placentare.

Prodotto dal corpo luteo dopo l’ovulazione
Progesterone Prodotto dal corpo luteo dopo l’ovulazione Modificazione dell’endometrio che consentono l’annidamento dell’embrione e le prime fasi di sviluppo della gravidanza Modificazioni secretorie delle tube e della vagina Riduzione contrattilità del miometrio Proliferazione della ghiandola mammaria Effetto termogenico: stimola i centri ipotalamici aumentando la temperatura corporea.

Altri esami: Valutazione ecografica dell’ovulazione Valutazione ecografica dell’endometrio MR o TAC della sella turcica Analisi del cariotipo

Fig. 3.10

Fig 3.11

Effetti fisiologici degli estrogeni
Fig. 2.25

Prolattina Responsabile della sintesi del latte da parte della ghiandola mammaria. La produzione della prolattina è sotto il controllo inibitorio tonico da parte del fattore inibente la prolattina (prolactin inhibiting factor PIF), probabilmente la dopamina, prodotta dall’ipotalamo.

Irregolarità mestruali
Menorragia: mestruazione severa e prolungato Metrorragia: sanguinamento a metà ciclo Menometrorragia: mestruazione severa ed irregolare Polimenorrea: Intervallo mestruale < 21 giorni Oligomenorrea: intervallo mestruale > 35 giorni Amenorrea: assenza di mestruazioni

Valutazione Irregolarità mestruali
Anamnesi: Età descrivere il sanguinamento: tempo, durata, flusso, coaguli, numero di assorbenti Storia mestruale e ostetrica storia sessuale assunzione di farmaci storia di disordini familiari uso di contraccettivi sanguinamento postcoitale galattorrea, cefalea sintomi menopausa cambiamenti di peso, dieta, esercizi, stress

Esame clinico: Obesità o magrezza Acne , irsutismo, Cushing Tiroide Petecchie, ecchimosi esame ginecologico per lesioni cervicali o vaginali dimensioni e forma dell’utero masse annessiali escludere cause rettali di sanguinamento Pap test

Test di laboratorio: Test di gravidanza emocromo (anemia) funzionalità tiroidea PT,PTT FSH, LH Prolattina androgeni( testosteroone, DHEA-S) Cortisolo libero nelle urine

Esami strumentali : Ecografia Biopsia endometriale se > 35 anni obese con > 12 mesi di sanguinamneto anovulatorio

Emorragie uterine disfunzionali
Assenza di patologie o cause mediche Legate ad un sovvertimeno del normale ciclo di stimolazione ormonale dell’endometrio Il sanguinamneto può essere forte o lieve, prolungato, frequente o random Livelli costanti, non ciclici di estrogeni la proliferazione endometriale senza periodico sfaldamento causa una crescita esagerata dell’endometrio in rapporto al l’apporto sanguineo. Il tessuto si rompe e distacca dall’utero I successivi fenomeni di riparo dell’endometrio sono irregolari e dissincroni

Adolescenti e donne in perimenopausa (cicli anovulatori) 20% adolescenti 50% anni

Emorragie uterine disfunzionali Diagnosi
Anamnesi: Escludere gravidanza Chiedere sulla presenza di segni di ovulazione Escludere malattie locali o sistemiche Escludere cause jatrogene (pillola contraccettiva. HRT Escludere altre cause di anovulazione: PCO, obesità, iperprolattinemia, malattie tiroidee Età

Emorragie uterine disfunzionali Diagnosi
Esame fisico: Obesità Segni di iperandrogenismo Tiroide Galattorrea Ecchimosi Porpora Esame ginecologico

Esami di laboratorio: Test di gravidanza (minaccia d’aborto, gravidanza ectopica) Emocromo:( anemia, malattie ematologiche) Pap test (carcinoma della cervice) Biopsia endometriale Funzionalità tiroidea Prolattina Funzionalità epatica ( etilismo ) Coagulazione Test ormonali

Esami strumentali: Ecografia PCO spessore endometriale polipi

Fisiologia del ciclo mestruale

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