Lettera del professor Rolf Stahel

Lettera del professor Rolf Stahel
Cari colleghi, è con immenso piacere che vi presento questo slide kit dell’ETOP, realizzato per evidenziare e riassumere i risultati più rilevanti nel settore dell’oncologia toracica presentati ai principali congressi del Nello specifico, questo lavoro si focalizza sulla 16th World Conference on Lung Cancer della IASLC ed è stato realizzato in 4 lingue: inglese, francese, italiano e giapponese. L’area della ricerca clinica oncologica si sviluppa in un ambito mutevole di sfida scientifica. In questo ambito noi tutti apprezziamo l’accesso ai dati scientifici e di ricerca che possono orientare e ispirare i futuri avanzamenti nel nostro ruolo di scenziati, clinici ed educatori. Spero che troviate utile alla vostra professione questa pubblicazione sugli sviluppi della ricerca nel campo dell’oncologia toracica. Qualora voleste condividere la vostra opinione con noi, i vostri commenti saranno graditi. Vi preghiamo di inviare la corrispondenza a Vorrei ringraziare i membri di ETOP, la Dott.ssa Solange Peters e il Dott. Martin Reck per aver provveduto, nel loro ruolo di Curatori, alla selezione degli abstract e alla revisione del contenuto delle slide, nonché la Dott.ssa Serena Ricciardi per la supervisione della traduzione in Italiano. Il presente slide kit non sarebbe stato realizzato senza il loro grande impegno. E infine, il nostro ringraziamento va anche a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e logistico nella realizzazione di questo complesso, ma gratificante progetto. Rolf Stahel Presidente, ETOP Foundation Council

Curatori dello Slide Deck ETOP Medical Oncology 2015
Focus: NSCLC avanzato (stadi III e IV, non trattabile radicalmente) ed evidenze sui relativi biomarcatori Dott.ssa Solange Peters Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Lausanne, Switzerland Focus: NSCLC precoce e localmente avanzato (stadi I–III) ed evidenze sui relativi biomarcatori / altre neoplasie maligne Dott. Martin Reck Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania

Indice Biomarcatori e screening
NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato – Stadi I, II e III NSCLC avanzato – Stadi III e IV, non trattabile radicalmente Prima linea Linee successive Altre neoplasie maligne SCLC e mesotelioma Tumori rari Metastasi cerebrali

Biomarcatori e screening

ORAL06.03: Analisi del numero di copie di geni estesa all’intero genoma mediante OncoScanTM FFPE in 976 NSCLC resecati nella biobanca LACE-Bio2 – Tsao M et al Obiettivo dello studio Identificare nuovi marcatori prognostici/predittivi mediante profilazione del numero di copie estesa all’intero genoma e valutare l’associazione tra aberrazioni del numero di copie e sopravvivenza, utilizzando la biobanca LACE-Bio Disegno dello studio Il DNA è stato estratto da campioni tumorali FFPE (n=1013) e profilato mediante Affymetrix OncoScanTM con > sonde (analisi primaria n=976) Principali risultati OS, DFS e LCSS risultavano simili nei pazienti con o senza alterazioni del numero di copie di geni 195 MCR aberranti differivano significativamente tra ADC e SCC Nell’SCC, più aumenti del numero di copie in 3q, 22q e 12; più perdite in 3p, 4, 5q Conclusioni In pazienti con NSCLC sono state identificate MCR cromosomiali che includono possibili aberrazioni del numero di copie di geni Sono state osservate forti differenze del numero di copie tra ADC e SCC e, pertanto, le aberrazioni del numero di copie possono essere specifiche di una particolare istologia FFPE, fissato con formalina, incorporato in paraffina; LCSS, sopravvivenza specifica per il carcinoma polmonare; MCR, regione minima comune; ADC, adenocarcinoma; SCC, carcinoma a cellule squamose Tsao et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL06.03

ORAL09.02: Risultati della quarta fase di screening del NELSON Lung Cancer Screening Study – Yousaf-Khan U et al Obiettivo dello studio Valutare se uno screening con tomografia computerizzata (TC) a bassa dose in pazienti ad alto rischio di sviluppare carcinoma polmonare possa ridurre la mortalità correlata a tale carcinoma di ≥25% vs. nessuno screening Quattro fasi di screening (R) con TC multistrato a bassa dose: R1 al basale; R2 a 1 anno, R2 a 3 anni e R4 a 5,5 anni L’analisi ha registrato la mortalità fino a 10 anni dopo la randomizzazione Braccio screening (n=7915) Principali criteri di inclusione Età 50–75 anni Ex- o attuali fumatori (≥15 sigarette/die per 25 anni o ≥10 sigarette/die per 30 anni) (n=15.822) PD R Braccio controllo (n=7907) PD Yousaf-Khan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL09.02

ORAL09.02: Risultati della quarta fase di screening del NELSON Lung Cancer Screening Study – Yousaf-Khan U et al Principali risultati Più pazienti sono passati a uno stadio più alto del carcinoma polmonare a R4 vs. R1–3 (p<0,001) Conclusioni Un intervallo di 2,5 anni tra R3 e R4 appare troppo lungo: Variazione sfavorevole della distribuzione degli stadi Rilevate tipologie più aggressive di carcinoma polmonare Risultati dello screening, % Negativo Indeterminato Positivo R1–3 87,2 10,8 2,0 R4 96,0 Istologia - R1–R3 4,3% Istologia - R4 8,7% 15,3% 6,5% 8,1% p=0,055 51,2% 8,7% 50,0% 3,8% 5,3% 21,7% Yousaf-Khan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL09.02

ORAL09.03: Studio Danish Lung Cancer Screening: risultati dopo 5 anni dall’ultima TC di screening – Pedersen JH et al Obiettivo dello studio Valutare l’effetto dello screening con tomografia computerizzata (TC) sulla mortalità, sulle cause di decesso, sull’individuazione di carcinomi polmonari e sulla stratificazione del rischio in pazienti seguiti fino a 5 anni dopo l’ultima TC di screening Screening 5 TC/anno a bassa dose (n=2052) Principali criteri di inclusione Fumatori/ex-fumatori Età 50–70 anni ≥20 pack-years FEV1 ≥30% del predetto (n=4104) PD R Controllo 5 visite/anno (n=2052) PD Pedersen et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL09.03

HR di morte per carcinoma polmonare
ORAL09.03: Studio Danish Lung Cancer Screening: risultati dopo 5 anni dall’ultima TC di screening – Pedersen JH et al Principali risultati Un numero significativamente maggiore di casi di carcinoma polmonare è stato osservato nel gruppo screening vs. il gruppo controllo In totale, vi sono stati 165 decessi nel gruppo TC e 163 in quello di controllo, dei quali 39 e 38, rispettivamente, erano dovuti al carcinoma polmonare Il rischio di morte per neoplasia polmonare aumenta con l’età: HR 2,4 (IC95% 1,5; 3,9); p<0,001 Conclusioni Lo screening con TC di fumatori o ex-fumatori di età ≥50 anni con storia di almeno 20 pack- years non riduce la mortalità correlata al carcinoma polmonare Selezionare i pazienti ad alto rischio in base a età, consumo di sigarette e presenza di BPCO può migliorare i risultati dello screening Nei pazienti a basso rischio (senza BPCO, <35 pack- years) si osservava il 13% di mortalità per carcinoma polmonare Nei pazienti ad alto rischio (con BPCO, >35 pack- years) si osservava il 49% di mortalità per carcinoma polmonare HR di morte per carcinoma polmonare Pack-years No BPCO BPCO Pedersen et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL09.03

Expressione di PD-L1 nella massa tumorale primaria
MINI02.02: Espressione del Programmed Cell Death Ligand (PD-L1) negli adenocarcinomi polmonari in stadio II e III e nelle metastasi linfonodali – Uruga H et al Obiettivo dello studio Confrontare l’espressione di PD-L1 nella massa primaria del tumore e nelle metastasi linfonodali di ADC in stadio II–III e correlarla con la sopravvivenza in pazienti trattati con chemioterapia adiuvante Disegno dello studio Sono stati valutati campioni di massa primaria del tumore e di metastasi linfonodali di 109 pazienti con ADC polmonare (PD-L1+, n=53; PD-L−, n=56) Principali risultati CD8 intratumorali 0/1/2/3: PD-L1+ 7/22/22/2 vs. PD-L1- 28/23/5/0 (p=0,039*) mRFS: 84 mesi (PD-L1+) vs. 41 mesi (PD-L1−); p=0,016 Conclusioni L’espressione di PD-L1 si associava a una marcata infiltrazione tumorale di linfociti CD8+ L’espressione di PD-L1 nelle metastasi linfonodali segue quella del tumore primario, ma non in modo identico L’espressione di PD-L1 nel tumore primario si associava a una prolungata RFS nei pazienti trattati con terapia adiuvante a base di platino Expressione di PD-L1 nella massa tumorale primaria Valore di p Positiva Negativa Espressione di PD-L1 nei linfonodi N1 30 4 <0,001 10 15 *Analisi multivariata Uruga et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI02.02

ORAL13.02: Caratterizzazione dell’espressione di PD-L1 correlata a geni specifici in campioni tissutali di NSCLC – Garon EB et al Obiettivo dello studio Valutare se l’espressione di PD-L1 in campioni da resezione tumorale possa potenzialmente orientare il disegno della terapia adiuvante basata su inibitori del checkpoint immunitario Disegno dello studio Sono state effettuate analisi con microarray per analizzare l’espressione genica su 320 campioni di NSCLC e 15 di polmone sano, profilati con piattaforma a 2 colori Agilent Whole Human Genome 4x44K Il Rosetta Similarity Tool (ROAST) ha permesso di rilevare i geni correlati all’espressione di PD-L1 Sono state realizzate con metodica di Kaplan-Meier analisi di sopravvivenza in funzione dell’espressione di PD-L1, confrontandole poi mediante log-rank test Principali risultati L’espressione di PD-L1 era maggiore nei NSCLC rispetto ai tumori mammari ed endometriali (p<0,01) Nei 320 campioni di NSCLC, 174 geni specifici sono altamente correlati con l’espressione di PD-L1 (r range= 0,692–0,904) 80 (25%) campioni di tessuto presentavano un rapporto logaritmico PD-L1 >0, e 63 possedevano ampi set di geni altamente correlati, noti per essere coinvolti nella risposta immunitaria e infiammatoria Non è stata osservata alcuna differenza significativa di OS (p=0,661), ma un’aumentata espressione di PD-L1 era evidentemente non associata ad outcome migliori Conclusione Nella coorte NSCLC, vi è un gruppo di pazienti con elevata espressione di PD-L1 e geni correlati; questo gruppo non ha una prognosi migliore rispetto a quello con espressione di PD-L1 tipica o ridotta Garon et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL13.02

ORAL16.07: Eterogeneità intratumorale delle mutazioni attivanti di EGFR analizzata in singole cellule neoplastiche di pazienti con NSCLC avanzato – Guo LH* et al Obiettivo dello studio Valutare l’eterogeneità intratumorale delle mutazioni attivanti di EGFR in pazienti con NSCLC Disegno dello studio Nella Parte 1, si è valutata la fattibilità di un’analisi dell’esone 21 di EGFR a livello di singole cellule Nella Parte 2, 6 pazienti con NSCLC esprimente mutazioni dell’esone 21 di EGFR identificate mediante sequenziamento diretto sono stati trattati con gefitinib; è stata utilizzata un’analisi a livello di singole cellule H1975 per rilevare lo stato dell’esone 21 di EGFR e confrontare il tasso di amplificazione di PCR nested con il tasso mutazionale di EGFR, in funzione della PFS >14 mesi (Gruppo A, n=3) e <6 mesi (Gruppo B, n=3) Principali risultati L’analisi di 104 singole cellule H1975 ha rilevato uno stato mutazionale dell’esone 21 EGFR con tasso di amplificazione del 96,2% e tasso di drop out allelico del 7,0% 135 cellule tumorali sono state prelevate dai campioni del gruppo di 6 pazienti Non vi era differenza tra i gruppi nel tasso di amplificazione (84,3% Gruppo A; 93.8% Gruppo B; p=0,077) Il tasso mutazionale totale era più alto nel Gruppo A rispetto al Gruppo B (86,4% vs. 68,9%; p=0,021) Conclusioni L’analisi mutazionale di EGFR su singole cellule neoplastiche è fattibile; con questa tecnica si rileva un’effettiva eterogeneità intratumorale Questi dati suggeriscono che l’abbondanza di mutazioni attivanti di EGFR è un parametro rilevante per i benefici ottenibili dal trattamento con EGFR-TKI *Presentato da Zhang Q Guo et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL16.07

ORAL17.03: Biomarcatori d’efficacia nello studio JO25567 in pazienti con NSCLC avanzato e mutazione di EGFR, trattati con erlotinib + bevacizumab vs. erlotinib – Atagi S et al Obiettivo dello studio Valutare biomarcatori preliminari d’efficacia di bevacizumab + erlotinib nello studio JO25567 Disegno dello studio Pazienti naïve alla chemioterapia, con NSCLC non squamoso avanzato o in recidiva, mutazione di EGFR ed ECOG PS ≤1 sono stati randomizzati (1:1) a ricevere bevacizumab 15 mg/kg q3w + erlotinib 150 mg/die (n=75) o solo erlotinib 150 mg/die (n=77) I biomarcatori d’efficacia analizzati erano: VEFG-A plasmatico; polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) o numeri variabili di ripetizioni tandem (VNTR) Principali risultati Bevacizumab + erlotinib si associavano a una PFS significativamente maggiore vs. erlotinib da solo nei pazienti con VEGF-A sotto la mediana (HR 0,23; IC95% 0,09; 0,60), ma non in quelli con VEGF-A sopra la mediana (HR 0,56; IC95% 0,26; 1,25); p=0,033 Non sono state rilevate interrelazioni clinicamente significative tra SNP o VNTR Elevati livelli di follistatina (p=0,0168) e bassi livelli di leptina (p=0,0049) sono risultati significativamente correlati alla PFS Conclusioni Bassi livelli plasmatici di VEGR-A (ma non SNP o VNTR) si associano ad outcome migliori con bevacizumab + erlotinib Follistatina e leptina sieriche sono potenziali biomarcatori Atagi et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL17.03

ORAL17.07: Meccanismi di resistenza acquisita ad AZD9291 nel carcinoma polmonare EGFR T790M+ – Oxnard GR et al Obiettivo dello studio Indagare i meccanismi molecolari alla base della resistenza acquisita ad AZD9291 Disegno dello studio Nello studio AURA (componenti di fase 1 e 2), in pazienti con carcinoma polmonare T790 positivo, la resistenza acquisita ad AZD9291 è stata studiata utilizzando 3 strategie complementari: la genotipizzazioone del DNA su cellule libere (cfDNA) con PCR digitale droplet (ddPCR), il sequenziamento next-generation (NGS) su cfDNA e l’analisi molecolare della progressione di malattia dopo AZD9291, su materiale bioptico Principali risultati Dei 67 pazienti che soddisfacevano ai criteri di elegibilità per resistenza,15 (22%) avevano C797S rilevabili alla ddPCR, tutti con T790M rilevabile C797S era più comune con delezione dell’esone 19 di EFGR (13/43 [30%] rispetto a quelli con L858R (2/24 [8%]; p=0,06) 32/67 (48%) non avevano T790M rilevabile nel plasma, nonostante la presenza della mutazione sensibilizzante a EGFR-TKI, il che suggerisce la sovrapposizione di un meccanismo alternativo di resistenza Conclusioni Alla resistenza, la maggior parte dei pazienti con resistenza ad AZD9291 mantiene T790M, acquisendo talvolta una nuova mutazione di C797S; ciò si verifica in particolare in quelli con delezione dell’esone 19 del gene EGFR Alla progressione, la perdita di T790M può essere mediata dalla sovrapposizione di un meccanismo di resistenza in competizione (es. MET, o amplificazione di HER2 o di BRAF V600E) Oxnard et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL17.07

ORAL28.05: Mesotelina e MUC16 (CA125) sono antigeni target per la terapia con linfociti T CAR nell’adenocarcinoma polmonare primario e metastatico – Eguchi T et al Obiettivo dello studio Indagare se la sovraespressione di mesotelina e/o di MUC16 (CA125) influisca sull’aggressività tumorale nei pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio I Disegno dello studio Microarray tissutali di tessuto polmonare sano o neoplastico, prelevato da 912 pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio I, sono stati esaminati per individuarne le caratteristiche di espressione antigenica e l’associazione con l’incidenza cumulativa di recidiva Principali risultati L’analisi univariata ha rilevato che un’elevata espressione della sola MUC16, della sola mesotelina o di entrambi gli antigeni era associata a un rischio significativamente aumentato di recidiva rispetto alla bassa espressione L’analisi multivariata ha inoltre mostrato che l’aumentata espressione di MUC16-mesotelina era associata a recidiva (HR 2,57, IC95% 1,41; 4,68; p=0,002) anche dopo aggiustamento per i marcatori noti di aggressività tumorale Conclusioni L’espressione di MUC16-mesotelina è un marcatore di aggressività tumorale nell’adenocarcinoma polmonare primario Questi antigeni potrebbero essere possibili target della terapia con linfociti T CAR nell’adenocarcinoma polmonare Eguchi et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL28.05

Obiettivo dello studio
PLEN04.05: Il sequenziamento esomico completo multisettoriale e il sequenziamento trascrittomico definiscono lo spettro genomico del NSCLC EGFR+ e rivelano nuovi meccanismi di resistenza ai TKI – Tan DSW et al Obiettivo dello studio Determinare l’architettura clonale attraverso sequenziamento multisettoriale (Obiettivo1) e chiarire i meccanismi di resistenza agli EGFR TKI mediante le scienze omiche integrative (Obiettivo 2) Disegno dello studio Obiettivo 1 Sequenziamento multisettoriale su regioni spazialmente separate da adenocarcinoma polmonare EGFR M+ resecato (9 pazienti originari dell’Asia Orientale, 47 settori) Obiettivo 2 30 campioni EGFR M+ TKI resistenti da 25 pazienti Su tutti i campioni Sequenziamento esomico/trascrittomico appaiato tumore-tessuto sano e array SNP Le alterazioni genomiche sono state validate mediante ri-sequenziamento mirato Tan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.05

Carico mutazionale (n=8) (46 settori)
PLEN04.05: Il sequenziamento esomico completo multisettoriale e il sequenziamento trascrittomico definiscono lo spettro genomico del NSCLC EGFR+ e rivelano nuovi meccanismi di resistenza ai TKI – Tan DSW et al Principali risultati Obiettivo 1 Carico mutazionale (n=8) (46 settori) Per settore: mediana (range) 48 (9–98) Per tumore: mediana (range) 77 (32–146) Tutte le mutazioni di EGFR sono avvenute nel trunk I sequenziamenti ad ultra profondità (2000x) non hanno rivelato T790M in alcun settore Tan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.05

Principali risultati (cont.) Obiettivo 2
PLEN04.05: Il sequenziamento esomico completo multisettoriale e il sequenziamento trascrittomico definiscono lo spettro genomico del NSCLC EGFR+ e rivelano nuovi meccanismi di resistenza ai TKI – Tan DSW et al Principali risultati (cont.) Obiettivo 2 Carico mutazionale più elevato nel NSCLC EGFR M+ TKI-resistente TKI naïve vs. TKI resistente (SNV mediana 48 vs. 83; p=0,003) Il fumo e la sequenza enzimatica APOBEC si associavano a un elevato carico mutazionale I geni ricorrenti di potenziale rilevanza comprendevano MED12 La resistenza EGFR è modulata attraverso TGFβR Tan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.05

Le mutazioni di EGFR insorgono nel trunk Basso carico mutazionale
PLEN04.05: Il sequenziamento esomico completo multisettoriale e il sequenziamento trascrittomico definiscono lo spettro genomico del NSCLC EGFR+ e rivelano nuovi meccanismi di resistenza ai TKI – Tan DSW et al Conclusioni Architettura genomica del NSCLC EGFR M+ TKI naïve, pazienti dell’Asia Orientale: Le mutazioni di EGFR insorgono nel trunk Basso carico mutazionale Maggiore diversità clonale (branch/private>trunk) Il carico mutazionale è relativamente più elevato nei campioni TKI-resistenti Associazione di tabagismo con la sequenza enzimatica APOBEC in un sottogruppo di NSCLC EGFR M+ Coesistono molteplici meccanismi potenziali di resistenza ai TKI Per esempio, le alterazioni di MED12 possono essere mediatori subclonali di resistenza Un paziente con coesistenti trunk drivers mostrava resistenza primaria ai TKI Tan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.05

PLEN04.07: La cessazione del fumo riduce la mortalità in volontari sottoposti a screening mediante tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT) – Pastorino U et al Obiettivo dello studio Indagare gli effetti della cessazione del fumo sulla mortalità globale in volontari sottoposti a screening con tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT) Disegno dello studio Analisi di follow-up di forti fumatori di età >50 anni (n=3381) arruolati in due programmi di screening con LDCT tra il 2000 e il 2010 I soggetti sono stati divisi in tre gruppi: Fumatori attivi: soggetti che hanno continuato a fumare per tutto il periodo dello screening o hanno smesso di fumare ˂1 anno prima del termine del follow-up o del decesso Ex fumatori: soggetti che avevano smesso di fumare al momento dell’arruolamento/randomizzazione Quitter: soggetti che erano fumatori attivi al momento dell’arruolamento/randomizzazione, ma hanno smesso di fumare almeno 1 anno prima del termine del follow-up o del decesso Gli effetti del fumo sulla mortalità sono stati aggiustati per sesso, età, BMI, funzionalità respiratoria (FEV1 %) e consumo di sigarette (pack-year) al basale Pastorino et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.07

Mortalità / 100.000 anni-persona
PLEN04.07: La cessazione del fumo riduce la mortalità in volontari sottoposti a screening mediante tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT) – Pastorino U et al Principali risultati Tra i 1801 fumatori attivi, 872 ex fumatori e 708 quitter, ci sono stati, rispettivamente, 151, 50 e 59 decessi Rispetto ai fumatori attivi, l’RR di mortalità degli ex fumatori è stato pari a 0,74 (IC95% 0,58; 0,95), corrispondente al 26% di riduzione della mortalità globale Escludendo i 239 soggetti che avevano smesso di fumare <2 anni prima del termine del follow-up, la RR è risultata pari a 0,61 (IC95% 0,46; 0,80), con una riduzione del 39% della mortalità Tabagismo e mortalità Mortalità / anni-persona RR, aggiustato IC95% Attivi vs. ex fumatori/quitter 846 vs. 726 0,74 0,58; 0,95 Attivi vs. ex fumatori/quitter da >2 anni* 846 vs. 613 0,61 0,46; 0,80 Attivi vs. quitter da >2 anni* 846 vs. 565 0,57 0,38; 0,85 Attivi vs. ex fumatori da >2 anni* 0,63 0,46; 0,88 *escludendo 239 quitter che hanno smesso di fumare <2 anni prima del termine del follow-up o del decesso Pastorino et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.07

Mortalità cumulativa a 9 anni
PLEN04.07: La cessazione del fumo riduce la mortalità in volontari sottoposti a screening mediante tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT) – Pastorino U et al Principali risultati (cont.) Curve di sopravvivenza separate per tutto il periodo di follow-up con valore di p 0,0572 a 9 anni Mortalità cumulativa a 9 anni 0,12 Valore di p al log-rank test: 0,0572 0,10 0,08 0,06 Rischio di mortalità 0,04 0,02 Attivi Ex fumatori/quitter 0,00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Anni Pastorino et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.07

PLEN04.07: La cessazione del fumo riduce la mortalità in volontari sottoposti a screening mediante tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT) – Pastorino U et al Conclusioni La cessazione del fumo è associata ad una significativa riduzione della mortalità globale dei forti fumatori arruolati nei programmi di screening con LDCT Il beneficio dello smettere di fumare sembra da 3 a 5 volte superiore rispetto a quello raggiunto nella precedente rilevazione dello studio NLST Pastorino et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.07

NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato Stadi I, II e III

Chemio-immunoterapia*
ORAL04.01: Risultati finali di uno studio di fase III sulla chemio-immunoterapia adiuvante nel carcinoma polmonare – Kimura H et al Obiettivo dello studio Determinare se l’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia aumenti la sopravvivenza Chemio-immunoterapia* (n=50) PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IB–IV ECOG PS 0, 1 Età <76 anni (n=556) R Chemioterapia (n=51) PD Endpoint primario OS (a 5 anni) Endpoint secondario RFS *Trasferimento adottivo di linfociti T killer e di cellule dendritiche autologhi attivati (AKT-DC) prelevati dai linfonodi regionali del paziente q8w per 10–14 cicli Kimura et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.01

Chemio-immunoterapia
ORAL04.01: Risultati finali di uno studio di fase III sulla chemio-immunoterapia adiuvante nel carcinoma polmonare – Kimura H et al Principali risultati Analisi di sottogruppo ha determinato che i pazienti maschi, con adenocarcinoma, in stadio III o senza chemioterapia preoperatoria sono quelli con prognosi peggiore e HR più basso Il rapporto CD8/CD4 era significativamente aumentato nei sopravvissuti Conclusioni L’immunoterapia nel trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza Sarà necessario uno studio multicentrico su ampia scala per validare questi risultati Chemio-immunoterapia Chemioterapia OS a 2 anni, % 96,0 64,7 OS a 5 anni, % 74,6 40,9 OS, HR (IC95%); valore di p 0,321 (1,64; 0,631); p=0,001 RFS a 2 anni, % 68,0 41,2 RFS a 5 anni, % 57,2 29,2 RFS, HR (IC95%); valore di p 0,435 (0,253; 0,749); p=0,0027 Kimura et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.01

ORAL04.03: Risultati preliminari dell’International Tailored Chemotherapy Adjuvant Trial: studio ITACA – Novello S et al Obiettivo dello studio Confrontare la chemioterapia adiuvante farmacogenomicamente guidata (personalizzata), basata su timidilato sintetasi (TS) ed espressione genica excision- repair cross-complementing-1 (ERCC1) vs. chemioterapia adiuvante standard Cis/pem Profilo 1: ERCC1 basso, TS basso Controllo Principali criteri di inclusione NSCLC completamente resecato Stadio II–IIIA ECOG PS 0–1 (n=761) Cis/gem Profilo 2: ERCC1 basso, TS alto Controllo Pemetrexed Profilo 3: ERCC1 alto, TS basso Controllo Tassani Stratificazione Stadio II vs. III e stato di fumatore Profilo 4: ERCC1 alto, TS, alto Controllo Endpoint primario OS (a 5 anni) Endpoint secondari Intervallo libero da malattia (DFI), tossicità Novello et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.03

Il profilo di distribuzione era correlato con lo status di fumatore
ORAL04.03: Risultati preliminari dell’International Tailored Chemotherapy Adjuvant Trial: studio ITACA – Novello S et al Principali risultati In totale, 386 pazienti hanno ricevuto terapia adiuvante standard e 375 hanno ricevuto terapia adiuvante personalizzata Percentuali in ciascun braccio: Profilo 1, 37,5%; Profilo 2, 11,6%; Profilo 3, 26,8% e Profilo 4 24,2% Gli EA osservati erano simili a quelli rilevati in altri studi sulla terapia adiuvante Per il Profilo 1 (ERCC1 basso e TS basso), la percentuale di interruzione per EA gravi era significativamente maggiore nei pazienti con terapia adiuvante standard vs. quelli con terapia personalizzata Conclusioni Il profilo di distribuzione era correlato con lo status di fumatore Vi era una correlazione tra il tipo di terapia (standard vs. personalizzata) e il profilo di tossicità Quelli qui riportati sono risultati ad interim, i dati di efficacia saranno pubblicati in seguito Novello et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.03

ORAL04.05: Risultati del trial di fase III sulla CT adiuvante personalizzata dopo resezione di NSCLC con metastasi ai linfonodi SCAT: studio dello Spanish Lung Cancer Group – Massuti B et al Obiettivo dello studio Valutare la sopravvivenza globale in pazienti trattati con chemioterapia adiuvante in funzione di BRCA1 dopo resezione chirurgica del NSCLC in stadio II–IIIA con metastasi linfonodali Disegno dello studio Pazienti con NSCLC resecato R0, pN1, pN2 (n=591) sono stati randomizzati (1:3) al trattamento di controllo (docetaxel, n=102) e, secondo I livelli di BRCA1: T1 (basso) hanno ricevuto cisplatino/gemcitabina (n=155), T2 (intermedio) hanno ricevuto cisplatino/docetaxel (n=99) e T3 (alto) hanno ricevuto docetaxel (n=100) Principali risultati Nella popolazione globale, è stata osservata una tendenza nella OS in favore dei gruppi sperimentali (HR 0,86 [IC95% 0,59; 1,27]) Basso vs. alto BRCA1: HR 0,84. Intermedio vs. alto: HR 0,95 Nel gruppo BRCA1 alto: OS HR 1,24 e DFS HR 1,87. Nel gruppo BRCA1 basso: HR 0,50 e 0,64, rispettivamente Nei pazienti con carcinoma squamoso, gruppi sperimentali vs. controllo: HR 1,02 (IC95% 0,58; 1,80). Nei pazienti con adenocarcinoma: HR 0,66 (IC95% 0,39; 1,11) Conclusioni Nella popolazione globale con NSCLC resecato N+, la chemioterapia adiuvante personalizzata secondo i livelli di BRCA1 è associata a una tendenza verso una sopravvivenza maggiore I livelli di espressione di BRCA1 si associavano all’istologia ed erano più elevati nei tumori squamosi Nel gruppo BRCA1 alto, la terapia senza platino era inferiore a cisplatino/docetaxel Nel gruppo BRCA1 basso, la terapia senza taxani,cisplatino/gemcitabina, era superiore a cisplatino/docetaxel Nei pazienti con adenocarcinoma vi era una tendenza verso una maggiore sopravvivenza nei bracci sperimentali Massuti et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.05

ORAL04.07: Chemioterapia adiuvante in pazienti con NSCLC resecato trattato con carboplatino e vinorelbina orale: Studio SWITCH I – Kolek V et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di carboplatino e vinorelbina, somministrata prima e.v. e in seguito per via orale, vs. chemioterapia adiuvante standard nel NSCLC radicalmente resecato Disegno dello studio Pazienti (n=74) di età 18–75 anni con NSCLC completamente resecato, in stadio IB (n=19), II (n=30) o IIIA (n=25) ed ECOG PS 0–1 hanno ricevuto carboplatino (D1, AUC5) e vinorelbina 25 mg/m2 G1 e.v., poi per via orale 60 mg/m2 G8 per 4 cicli q3w Principali risultati L’intensità della dose relativa media era 83,2% per vinorelbina orale, 93,1% per vinorelbina e.v. e 88,9% per carboplatino Gli EA di grado 3–4 includevano: neutropenia (25,6%), leucopenia (16,2%), alopecia (12,1%), anemia (8,1%), nausea (4,1%), piastrinopenia (2,7%), nefrotossicità (1,4%) e diarrea (1,4%) L’OS mediana era pari a 5,90 anni (IC95% 3,7; NR) e la sopravvivenza mediana malattia- specifica era di 7,63 anni (IC95% 4,57; NR) L’OS a 5 anni era 56,2% e la DSS a 5 anni 48,4% Conclusione La chemioterapia adiuvante carboplatino+vinorelbina nel NSCLC radicalmente resecato si è rivelata ben tollerata ed efficace e comparabile alla terapia a base di cisplatino Kolek et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.07

RT conformale post-operatoria (54 Gy)
ORAL05.02: Qualità della resezione del NSCLC N2 nello studio di fase III Lung Adjuvant Radiotherapy Trial (Lung ART): un fattore importante – Edwards J et al Obiettivo dello studio Valutare l’impatto della radioterapia conformazionale post-operatoria sulla sopravvivenza libera da malattia in pazienti con NSCLC completamente resecato e documentazione patologica di stato N2 con o senza induzione o chemioterapia adiuvante Principali criteri di inclusione NSCLC totalmente resecato Coinvolgimento linfonodale N2 documentato isto-/citologicamente Nessuna metastasi Nessuna RT precedente Età >18 anni WHO PS ≤1 (n=116) RT conformale post-operatoria (54 Gy) PD Fattori di stratificazione Istituzione, chemioterapia adiuvante, istologia, coinvolgimento linfonodale mediastinico, PET prima della terapia R Controllo PD Endpoint primario DFS Edwards et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL05.02

ORAL05.02: Qualità della resezione del NSCLC N2 nello studio di fase III Lung Adjuvant Radiotherapy Trial (Lung ART): un fattore importante – Edwards J et al Principali risultati La dissezione linfonodale è stata praticata nel 71% dei pazienti, come da raccomandazioni Oltre l’80% dei pazienti aveva >2 stazioni mediastiniche esplorate; la stazione 7 è stata esplorata in 106/116 (91%) Conclusione Lo studio suggerisce che la valutazione della qualità della resezione nel NSCLC in stadio IIIA-N2 da parte di un comitato esterno è importante e che questi risultati saranno utili per l’interpretazione degli esiti dello studio Valutazione linfonodale n (%) Campionamento 18 (16) Dissezione selettiva 26 (22) Dissezione sistematica 72 (62) Qualità della resezione n (%) R0 50 (43) R incerta 49 (42) R1 a causa di estensione extra-capsulare 16 (14) R2 (il paziente non avrebbe dovuto essere incluso) 1 (1) Motivi di R incerta (n=49) Incompleto staging linfonodale 9 (18) N2 rimosso in frammenti 7 (14) N2 maggiore positivo 30 (61) + N2 maggiore positivo 3 (6) Edwards et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL05.02

ORAL05.05: Terapia trimodale nel trattamento del NSCLC in stadio IIIA: analisi del National Cancer Database – Behera M et al Obiettivo dello studio Confrontare risultati e fattori predittivi associati alla terapia trimodale vs. sola chemioradioterapia nei pazienti con NSCLC del National Cancer Database CRT + lobectomia PD Principali criteri di inclusione Stadio IIIA-N2 (n=29.584) CRT + pneumonectomia PD Sola CRT PD Endpoint primario OS Behera et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL05.05

ORAL05.05: Terapia trimodale nel trattamento del NSCLC in stadio IIIA: analisi del National Cancer Database – Behera M et al Principali risultati L’OS mediana era rispettivamente di 44,5, 25,6 e 15,7 mesi per CRT + lobectomia, CRT + pneumonectomia e sola CRT (p<0,0001), con una sopravvivenza a 5 anni del 44%, 33% e 14%, rispettivamente La mortalità a 30 giorni era maggiore nei pneumonectomizzati vs. lobectomizzati (7% vs. 2 6%; OR 0,26 [IC95% 0,16; 0,45]; p<0,001) Conclusione La terapia trimodale ha evidenziato risultati migliori vs. sola CRT in pazienti con NSCLC in stadio IIIA-Ns HR IC95% Valore di p CRT + lobectomia vs. CRT 0,43 0,38; 0,48 <0,001 CRT + pneumonectomia vs. CRT 0,57 0,46; 0,71 Maschi vs. femmine 1,19 1,13; 1,25 Centri oncologici accademici vs. comunitari 1,14 1,05; 1,24 Pneumonectomia destra vs. sinistra 0,84 0,55; 1,27 0,4 CRT + lobectomia vs. CRT con <2 LN 0,35; 0,46 CRT + lobectomia vs. CRT con ≥2 LN 0,56 0,46; 0,69 Behera et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL05.05

ORAL19.05: Studio multicentrico giapponese sulla radioterapia corporea stereotassica in 661 pazienti con NSCLC in stadio I, trattabili con terapia medica – Komiyama T et al Obiettivo dello studio Valutare gli esiti della radioterapia corporea stereotassica (SBRT) in 661 pazienti con NSCLC in stadio I, trattabili con terapia medica Disegno dello studio Analisi retrospettiva di 661 pazienti in un ampio database multicentrico giapponese; 486 pazienti avevano un NSCLC istologicamente documentato I pazienti hanno ricevuto una dose totale di 32–70 Gy, somministrata in frazioni di 4–15 Gy La dose biologicamente efficace mediana calcolata era pari a 107 Gy Principali risultati Il follow-up mediano dell’intero gruppo di pazienti era di 35 mesi L’OS a 3 mesi e i tassi di sopravvivenza malattia-specifica erano 79% e 89%, rispettivamente L’analisi multivariata ha dimostrato che solo la presenza di alterazioni interstiziali polmonari si associava a una minore sopravvivenza Komiyama et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL19.05

ORAL19.05: Studio multicentrico giapponese sulla radioterapia corporea stereotassica in 661 pazienti con NSCLC in stadio I, trattabili con terapia medica – Komiyama T et al Principali risultati La sopravvivenza libera da progressione locale a 3 anni era migliore per T1 (89%) rispetto a T2 (79%), ma non vi erano differenze per l’OS Conclusione La SBRT può essere un’alternativa promettente alla chirurgia nei pazienti con NSCLC in stadio I, trattabili con terapia medica OS Controllo locale 1,0 1,0 T1 (n=506) T2 (n=155) T1 (n=506) T2 (n=155) 0,8 0,8 0,6 0,6 Sopravvivenza Sopravvivenza 0,4 0,4 0,2 0,2 p=0,55 p=0,004 2 4 6 8 10 12 14 2 4 6 8 10 12 Anni Anni Komiyama et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL19.05

ORAL20.01: Review sistematica di carboplatino-paclitaxel vs. cisplatino- etoposide in associazione alla radioterapia toracica in pazienti con NSCLC in stadio III – Steuer C et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di carboplatino-paclitaxel (CP) vs. cisplatino- etoposide (CE) in pazienti con NSCLC in stadio III che ricevono radioterapia toracica concomitante Disegno dello studio È stata condotta una revisione sistematica degli studi che confrontavano l’efficacia e la tossicità di CP e CE Gli studi di fase I, quelli con un numero di pazienti inferiore a 10 e quelli che prevedevano la resezione chirurgica sono stati esclusi Dei 2111 studi identificati, sono stati inclusi nell’analisi 84 studi: 51 che hanno valutato CP (3789 pazienti) e 32 studi riguardanti CE (2887 pazienti) Steuer et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL20.01

Carboplatino-paclitaxel Cisplatino-etoposide
ORAL20.01: Review sistematica di carboplatino-paclitaxel vs. cisplatino- etoposide in associazione alla radioterapia toracica in pazienti con NSCLC in stadio III – Steuer C et al Principali risultati Anemia (8% vs. 16%; p=0,06), piastrinopenia (6% vs. 14%; p=0,001) e neutropenia (23% vs. 54%; p<0,0001) erano tutti più bassi nel braccio CP rispetto a quello CE Conclusioni Per l’efficacia non si rilevano differenze tra i bracci CP e CE Per stabilire lo schema terapeutico ottimale sono necessari dati prospettici Carboplatino-paclitaxel Cisplatino-etoposide Valore di p ORR, % 56 58 0,28 PFS, mesi 9,3 11,2 0,15 Sopravvivenza a 3 anni, % 25 30 0,5 OS, mesi 18,4 19,4 0,35 Steuer et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL20.01

RT (24 x 2,75 Gy) + cisplatino* + cetuximab†
ORAL20.03: Incremento di dose della radioterapia in pazienti con NSCLC localmente avanzato; follow-up a 60 mesi di uno studio randomizzato di fase II – Walraven I* et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia di dosi incrementate con ipofrazionamento in pazienti con NSCLC localmente avanzato, contemporaneamente trattati con cisplatino ± cetuximab RT (24 x 2,75 Gy) + cisplatino* (n=51) PD Principali criteri di inclusione NSCLC inoperabile in stadio II e IIIA/B WHO PS 0–1 (n=102) R RT (24 x 2,75 Gy) + cisplatino* + cetuximab† (n=51) PD Endpoint primario OS *Presentato da Belderbos J Walraven et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL20.03 *6 mg/m2 qd; †dose di carico 400 mg/m2, quindi 250 mg/m2 qw

ORAL20.03: Incremento di dose della radioterapia in pazienti con NSCLC localmente avanzato; follow-up a 60 mesi di uno studio randomizzato di fase II – Walraven I* et al Principali risultati L’OS mediana era simile nei due gruppi (33 mesi nel gruppo RT+ cisplatino e 30 mesi nel gruppo RT+ cisplatino + cetuximab; p=0,722) L’OS a 5 anni era pari a 36,6% L’istologia squamosa e le comorbilità si associavano a peggiori risultati e la WHO PS si associava a migliori risultati Conclusioni L’OS è risultata eccezionalmente elevata con l’utilizzo concomitante di chemioradioterapia e ipofrazionamento (66 Gy /24 fx) sebbene l’aggiunta di cetuximab non abbia prodotto ulteriori benefici Questo trattamento è sicuro ed efficace, e lo studio è paragonabile al trial RTOG-0167 *Presentato da Belderbos J Walraven et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL20.03

Chemioterapia* x 4 cicli (n=749)
PLEN04.03: Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al Obiettivo dello studio Valutare l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia adiuvante nel NSCLC in stadio precoce, resecato Chemioterapia* x 4 cicli (n=749) Principali criteri di inclusione Resezione Stadio IB (≥4cm)–IIIA 6–12 settimane post-operatorie Nessuna chemioterapia precedente ECOG PS 0–1 (n=1501) R 1:1 Stratificazione Doppietta con cisplatino, stadio, istologia, sesso Chemioterapia* per 4 cicli+ bevacizumab 15 mg/kg q3w per 1 anno (n=752) *Regimi di chemioterapia q3w Cisplatino 75 mg/m2 G1 associato con uno dei seguenti: vinorelbina 30 mg/m2 G1, 8 docetaxel 75 mg/m2 G1 gemcitabina 1200 mg/m2 G1, 8 pemetrexed 500 mg/m2 G1 Endpoint primario: OS Endpoint secondari: DFS, tollerabilità Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03

PLEN04.03 Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al Principali risultati OS DFS 1,0 1,0 OS HR 0,99 IC95% 0,81; 1,21 p=0,93 DFS HR 0,98 IC95% 0,84; 1,14 p=0,75 0,8 0,8 0,6 0,6 Probabiltà di sopravvivenza globale Probabilità di sopravvivenza libera da malattia 0,4 0,4 0,2 Chemio (208 eventi/749 casi) Chemio + bevacizumab (204 eventi/752 casi) 0,2 Chemio (338 eventi/749 casi) Chemio + bevacizumab (334 eventi/752 casi) 12 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 84 Mesi dalla registrazione Mesi dalla registrazione Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03

Chemioterapia + bevacizumab
PLEN04.03 Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al Principali risultati (cont.) A 3 mesi, il 61% dei pazienti proseguiva la chemioterapia + bevacizumab I tassi di interruzione a 3 mesi per la chemioterapia erano: 17% per EA, 16% per abbandono/rifiuto e 6% per decesso/progressione/altro Motivi di interruzione, % Chemioterapia Chemioterapia + bevacizumab Completamento del trattamento per protocollo 82 37 EA 8 28 Abbandono/rifiuto 7 24 Decesso durante lo studio 1 Progressione 5 Altro 2 6 Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03

Chemioterapia + bevacizumab
PLEN04.03: Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al Principali risultati (cont.) EA, % Chemioterapia Chemioterapia + bevacizumab G3 G4 G5 Anemia 8 7 <1 Neutropenia febbrile 4 5 1 Infarto del miocardio Fatigue 10 14 Dolore addominale Diarrea 3 Nausea Vomito Infezione polmonare 2 Deiscenza della ferita Diminuita conta dei neutrofili* 16 17 18 20 Diminuita conta priastrinica Disidratazione 6 Iponatriemia Emorragia intracranica Ischemia cerebrovascolare - Fistola broncopleurica Emorragia broncopolmonare Ipertensione* 28 Ischemia periferica Evento tromboembolico Peggiore grado globale 3–5* 42 23 51 30 *Differenza significativa tra i gruppi di trattamento Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03

PLEN04.03: Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al Conclusione L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia adiuvante non ottiene un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con NSCLC in stadio precoce chirurgicamente resecato Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03

ORAL35.01: Approccio chirurgico e recidive nei pazienti con NSCLC dello Studio MAGRIT – Vallieres E et al Obiettivo dello studio Valutare l’approccio chirurgico e le recidive con MAGE-A vs. placebo in pazienti con NSCLC sottoposti a resezione R0 MAGE-A (n=1515) Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IB–IIIA, MAGE-A3 positivo, istologicamente documentato (AJCC 6,0) Resezione anatomica R0 ECOG PS 0–2 (n=2272) PD Stratificazione Numero di cicli di chemioterapia; stadio AJCC; campionamento linfonodale; ECOG PS; tabagismo R 2:1 Placebo (n=757) PD Analisi descrittive Utilizzo del campionamento linfonodale mediastinico (MLNS) vs. dissezione linfonodale mediastinica (MLND) come standard di cura Profili di recidiva per tipo di linfadenectomia Modello di Cox per valutare il valore prognostico della linfadenectomia su DFS e OS Vallieres et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL35.01

ORAL35.01: Approccio chirurgico e recidive nei pazienti con NSCLC dello Studio MAGRIT – Vallieres E et al Principali risultati L’85% dei pazienti è stato sottoposto a lobectomia (incluse la bi-lobectomia e la lobectomia sleeve), mentre nel 14% dei pazienti si è resa necessaria la pneumonectomia Il MLNS è stato eseguito nel 53% dei pazienti e la MLND nel 47% La percentuale dei pazienti sottoposti a MLNS variava in base alla sede geografica: 36% in Europa, 65% nell’Asia Orientale, 94% nel Nord America e 59% nel resto del mondo La percentuale di pazienti con recidiva dopo MLNS e MLND era, rispettivamente Qualsiasi recidiva: 37% e 36% Loco-regionale: 40% e 31% A distanza: 55% e 64% Non si rilevavano effetti prognostici del tipo di linfadenectomia sulla DFS (HR 0,93; IC95% 0,81; 1,06; p=0,2609) e sulla OS (HR 1,00; IC95% 0,84; 1,19; p=0,9767) Conclusioni La lobectomia è stato il trattamento maggiormente utilizzato nello studio MAGRIT Sono state osservate differenze regionali nel trattamento impiegato Sebbene vi fossero alcune variazioni nei profili di recidiva in funzione del tipo di linfadenectomia utilizzata, questo fattore non aveva influenza sulla prognosi. Vallieres et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL35.01

ORAL35.02: Resezione a cuneo vs. segmentectomia in pazienti con NSCLC T1A N0 – Yang CFJ DR et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia e la tollerabilità della resezione a cuneo vs. la segmentectomia in pazienti con NSCLC T1a N0 I pazienti sono stati identificati utilizzando il National Cancer Data Base statunitense Dopo propensity score matching, le covariate al basale risultavano bilanciate tra i gruppi resezione a cuneo (n=1231) e segmentectomia (n=1231) Resezione a cuneo (n=7517) PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio T1a N0 Sottoposti a resezione a cuneo o segmentectomia nel periodo 2003–2011 (n=8785) Segmentectomia (n=1268) PD Yang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL35.02

Sopravvivenza mediana (mesi) Sopravvivenza a 5 anni (%)
ORAL35.02: Resezione a cuneo vs. segmentectomia in pazienti con NSCLC T1A N0 – Yang CFJ DR et al Principali risultati Non sono emerse significative differenze tra la resezione a cuneo e la segmentectomia riguardo alla mortalità a 30 giorni (rispettivamente, 1,6% vs. 1,5%; p=0,94) La segmentectomia è associata a una sopravvivenza a lungo termine significativamente maggiore rispetto alla resezione a cuneo (sopravvivenza mediana 88,1 mesi e sopravvivenza a 5 anni 64,9%) Risultati simili sono stati osservati nei sottogruppi di pazienti con tumori ≤1 cm, senza comorbilitià e in stadio T1a pN0 Conclusione La segmentectomia è associata a una mortalità a 30 giorni simile alla resezione a cuneo , ma ha migliorato la sopravvivenza a lungo termine di tutti i gruppi in studio 1,00 Valore di p al test Log-rank <0,01 0,75 Sopravvivenza globale (probabilità) 0,50 Sopravvivenza mediana (mesi) Sopravvivenza a 5 anni (%) 0,25 Resezione a cuneo Segmentectomia 75,4 88,1 58,6 64,9 0,00 12 24 36 48 60 Tempo (mesi) Yang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL35.02

NSCLC avanzato Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
Prima linea

ORAL03.05: Risultati clinici della terapia sistemica con pemetrexed nei carcinomi polmonari con riarrangiamento di RET – Drilon A et al Obiettivo dello studio Valutare i benefici del trattamento con pemetrexed nei carcinomi polmonari con riarrangiamento di RET rispetto ad altri sottogruppi identificati su base genomica Disegno dello studio I dati di 104 pazienti con NSCLC avanzato in stadio IIIB–IV sono stati esaminati retrospettivamente per confrontare PFS, ORR (RECIST v1.1), TTP e OS nei gruppi carcinoma polmonare con riarrangiamento di RET (n=18) e controllo (riarrangiamento di ROS1 [n=10], riarrangiamento di ALK [n=36] e mutazione di KRAS [n=41]) Principali risultati La storia di tabagismo, misurata come mediana di pack-year, differiva significativamente tra i gruppi (p<0,001): RET 0 (0–48), ROS1 0 (0–48), ALK 0 (0–74) e KRAS 38 (0–93) La linea di trattemento con pemetrexed (prima vs. altre, p=0,119), il tipo di terapia (associazione con platino, associazione senza platino vs. monoterapia, p=0,144) e la necessità di riduzione della dose (p=0,977) non sono risultati differenti tra i gruppi Conclusione I carcinomi polmonari con riarrangiamento di RET sono sensibili alla terapia con pemetrexed, con benefici prolungati confrontabili ai carcinomi polmonari con riarrangiamento di ALK e ROS1 e migliori rispetto a quelli con mutazione di KRAS ORR, % DCR, % mPFS, mesi mOS, mesi mTTP, mesi Riarrang. RET 45 91 20 NR Riarrang. ROS1 78 90 23 32 Riarrang. ALK 50 93 24 37 Mutaz. KRAS 26 83 6a 16b 7a aKRAS significativamente differente rispetto ad ALK, ROS1 e RET; bKRAS significativamente differente rispetto ad ALK e RET Drilon et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL03.05

NSCLC avanzato Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
Linee successive

ORAL01.02: Terapia del carcinoma polmonare avanzato metastatico con IMMU-132, un coniugato anticorpo-farmaco anti-Trop-2-SN-38: risultati clinici ad interim, di fase II – Camidge DR et al Obiettivo dello studio Valutare la tollerabilità e l’efficacia di sacituzumab govitecan (IMMU-132), un nuovo coniugato anticorpo-farmaco (ADC), nel carcinoma polmonare avanzato metastatico IMMU mg/kg G1, G8 q3w (n=23) PD Principali criteri di inclusione Pazienti con NSCLC o SCLC Precedentemente trattati (n=54) R IMMU mg/kg G1, G8 q3w (n=31) PD Endpoint primario ORR per RECIST v1.1, tollerabilità Endpoint secondari PFS Camidge et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL01.02

ORAL01.02: Terapia del carcinoma polmonare avanzato metastatico con IMMU-132, un coniugato anticorpo-farmaco anti-Trop-2-SN-38: risultati clinici ad interim, di fase II – Camidge DR et al Principali risultati Conclusione La monoterapia con IMMU-132 è ben tollerata in pazienti con NSCLC e SCLC fortemente pretrattati Tipo di tumore Precedenti linee terapeutiche: mediana (range) ORR, % DCR, % PFS mediana, mesi (maturità, %) 8 mg/kg 10 mg/kg NSCLC (n=19) 3 (1–8) 32 74 3,4 (62) 5,4 (56) SCLC (n=20) 2,5 (1–7) 30 55 2,0 (87) 4,6 (83) EA di grado 3–4 in >2% dei pazienti, % 8 mg/kg (n=23) 10 mg/kg (n=31) 8 e 10 mg/kg (n=54) Neutropenia 22 10 15 Diarrea 9 4 Leucopenia 6 Anemia 3 Fibrillazione atriale Iperglicemia Iponatriemia Linfocitopenia Neutropenia febbrile 2 Camidge et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL01.02

ORAL02.01: Studio randomizzato di fase III (CheckMate 017) di nivolumab (NIVO) vs. docetaxel nel NSCLC squamoso (SQ) avanzato – Reckamp K et al Obiettivo dello studio Valutare i risultati aggiornati di efficacia e tollerabilità del confronto tra nivolumab e docetaxel nel NSCLC squamoso avanzato Disegno dello studio Pazienti trattati con un precedente regime di chemioterapia a base di platino, con ECOG PS 0–1 e con campioni pre-trattamento disponibili per l’analisi di PD-L1 sono stati randomizzati a nivolumab 3 mg/kg q2w (n=135) o docetaxel 75 mg/m2 q3w (n=137) fino a progressione di malattia o tossicità Principali risultati Outcome Nivolumab Docetaxel HR (IC95%); valore di p OS, mesi 9,2 6,0 0,62 (0,48; 0,81); p=0,0004 OS a 12 mesi, % 42 24 OS a 18 mesi, % 28 13 PFS, mesi 3,5 2,8 0,63 (0,48; 0,83); p=0,0008 ORR, % 20 9 p=0,0083 EA di grado 3–5 correlati alla terapia, % 8 58 Reckamp et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL02.01

ORAL02.01: Studio randomizzato di fase III (CheckMate 017) di nivolumab (NIVO) vs. docetaxel nel NSCLC squamoso (SQ) avanzato – Reckamp K et al Principali risultati (cont.) La maggior parte degli EA correlati alla terapia si è manifestata nei primi 3 mesi di trattamento: Conclusioni Nel follow-up più prolungato, nivolumab ha continuato a dimostrare benefici sulla sopravvivenza rispetto a docetaxel in pazienti precedentemente trattati con NSCLC squamoso avanzato I benefici di nivolumab sono risultati indipendenti dall’espressione di PD-L1 e sono stati osservati in tutti i sottogruppi clinici Il profilo di tollerabilità di nivolumab continua ad essere favorevole rispetto a docetaxel e coerente con gli studi precedenti Reckamp et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL02.01

ORAL02.03: Follow-up a più lungo termine di uno studio di fase II (CheckMate 063) che ha valutato nivolumab in pazienti con NSCLC squamoso avanzato refrattario – Horn L et al Obiettivo dello studio Valutare i dati aggiornati di tollerabilità e sopravvivenza della terapia con nivolumab in pazienti con NSCLC squamoso, in progressione durante o dopo la precedente chemioterapia con doppietta a base di platino e ≥1 terapia sistemica aggiuntiva Disegno dello studio I pazienti, con NSCLC squamoso in stadio IIIB/IV ed ECOG PS 0–1, hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg q2w fino a PD o tossicità Principali risultati I TEAE di qualsiasi grado rilevati in ≥10% dei pazienti erano: fatigue, inappetenza, nausea, astenia, rash e diarrea Conclusione Nivolumab continua a fornire dati di efficacia clinicamente significativi in pazienti con NSCLC squamoso avanzato, senza alcun nuovo segnale relativo alla tollerabilità Nivolumab 3 mg/kg OS mediana, mesi (IC95%) 8,1 (6,1; 10,9) PD-L1 <1% 8,3 (5,6; 15,6) PD-L1 ≥1% 10,1 (5,5; 16,8) OS a 1 anno, % (IC95%) 39 (30; 48) OS a 18 mesi, % (IC95%) 27 (19; 35) Horn et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL02.03

ORAL02.05: Tollerabilità ed efficacia della terapia di prima linea con nivolumab (NIVO; Anti-Programmed Death-1 [PD-1]) + ipilimumab nel NSCLC – Rizvi NA et al Obiettivo dello studio Valutare la tollerabilità e l’efficacia della terapia di prima linea con nivolumab + ipilimumab in pazienti con NSCLC avanzato naïve alla chemioterapia Disegno dello studio I pazienti, con NSCLC in stadio IIIB/IV (di qualsiasi tipo istologico), che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per malattia avanzata e con ECOG PS 0 o 1, sono stati randomizzati a: nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg, entrambi q3w; nivolumab 1 mg/kg q2w + ipilimumab 1 mg/kg q6w; nivolumab 3 mg/kg q2w + ipilimumab 1 mg/kg q12w; o nivolumab 3 mg/kg q2w + ipilimumab 1 mg/kg q6w Principali risultati Conclusioni La terapia di prima linea con nivolumab + ipilimumab ha dimostrato un elevato livello di attività clinica con risposte durevoli Nivolumab + ipilimumab mostra un profilo di tollerabilità gestibile Risultato NIVO 1 + IPI 1 q3w NIVO 1 q2w + IPI 1 q6w NIVO 3 q2w + IPI 1 q12w NIVO 3 q2w + IPI 1 q6w EA trattamento-correlati causanti interruzione, di qualsiasi grado, % 13 8 5 10 EA trattamento-correlati causanti interruzione, di grado 3–4, % 3 Risposta globale confermata, % 25 39 31 PFS mediana, mesi 10,6 4,9 8,0 8,3 PFS a 24 settimane, % 55 NC 63 Rizvi et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL02.05

ORAL03.01: Anlotinib quale trattamento di terza linea nel NSCLC avanzato refrattario: studio multicentrico di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo – Han B et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di anlotinib in pazienti con NSCLC refrattario Disegno dello studio Pazienti ≥18 anni con NSCLC avanzato metastatico o in recidiva ed ECOG PS 0–1 sono stati randomizzati (1:1) a ricevere anlotinib 12 mg/die per os G1–14 q3w (n=60) o placebo (n=57) fino a progressione, tossicità inaccettabile, abbandono o decesso Per valutare la risposta e la progressione sono stati utilizzati i criteri RECIST (versione 1.1) Endpoint primario: PFS; endpoint secondari: ORR, OS, biomarcatori e tollerabilità Principali risultati Rispetto al placebo, anlotinib si è associato a una PFS prolungata (4,83 vs. 1,23 mesi, HR 0,32 [IC95% 0,20; 0,51]; p<0,0001) Anlotinib ha migliorato l’ORR vs. placebo (10% vs. 0%; p=0,03) La DCR era 83,33% con anlotinib vs. 31,58% con placebo (p<0,0001) Le analisi dei sottogruppi stratificati per età, sesso, tabagismo, numero di metastasi e stato di EGFR hanno confermato il beneficio sulla PFS nel gruppo anlotinib vs. placebo Anlotinib ha prolungato la mOS vs. placebo (10,33 vs. 6,3 mesi, HR 0,656; Log-rank p=0,0752) Gli EA di grado 3 più comuni erano: ipertensione, reazioni cutanee a mani e piedi e innalzamento dei trigliceridi Conclusione Anlotinib in terza linea sembra fornire significativi benefici sulla PFS in pazienti con NSCLC avanzato refrattario, senza rilevanti segnali di tollerabilità Han et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL03.01

ORAL03.06: Attività di crizotinib nel NSCLC con amplificazione di MET: risultati preliminari dello studio AcSé – Moro-Sibilot D et al Obiettivo dello studio Identificare, nell’ambito del programma AcSé dell’Istituto Nazionale Tumori (INCa) francese, i sottotipi di pazienti con NSCLC con amplificazione di MET (+) che possono beneficiare del trattamento con crizotinib 250 mg bid Disegno dello studio I centri partecipanti, su tutto il territorio francese, sono stati 170; le analisi di MET nei campioni di tessuto tumorale sono state effettuate nei 28 centri regionali INCa per la genetica molecolare La positività di MET è stata valutata mediante test FISH nei campioni tumorali con punteggio IHC 2+ o 3+ I pazienti con ECOG 0–2 e tumore con >6 copie di MET erano considerati eligibili (purché non eligibili per altri studi che valutassero un MET-inibitore) ORR e DCR erano valutate q8w, secondo i criteri RECIST v1.1 Principali risultati L’età mediana dei pazienti (n=25) era di 59 anni (range 30–92) e la durata mediana del trattamento era 2,8 mesi (range 12 giorni–14 mesi); l’84% era affetto da adenocarcinoma e il 100% presentava metastasi all’ingresso nello studio Alla migliore risposta, l’ORR era 32% [8/25] (IC95% 9; 45) e la DCR 60% [15/25] (IC95% 41; 79) Non sono state osservate correlazioni tra il numero di copie di MET e la risposta a 2 cicli (p=0,19) o alla migliore risposta (p=0,10) Crizotinib è risultato ben tollerato; gli EA più comuni, prevalentemente di grado 1 o 2, erano: disturbi visivi, nausea, anemia, vomito, fatigue e innalzamento delle transaminasi Conclusioni L’accesso a livello nazionale a crizotinib, quale terapia guidata da biomarcatori in pazienti con tumori MET+, è fattibile Crizotinib è risultato ben tollerato e ha indotto risposte nei carcinomi polmonari MET+ pretrattati Moro-Sibilot et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL03.06

ORAL03.07: Risposta a crizotinib e cabozantinib in pazienti con NSCLC in stadio IV e mutazioni causanti lo skipping dell’esone 14 di MET – Paik P et al Obiettivo dello studio Valutare le risposte a crizotinib e cabozantinib nei pazienti con adenocacinoma polmonare in stadio IV con mutazioni che provocano lo skipping dell’esone 14 di MET e determinare le caratteristiche cliniche associate a questo genotipo Disegno dello studio I pazienti, con NSCLC in stadio IV recante mutazioni del sito di splicing dell’esone 14 di MET (n=26) o una mutazione che porta alla delezione di Y1003 nell’esone 14 (n=1), sono stati identificati attraverso un test di sequenziamento a cattura ibrida/next generation di 341 oncogeni e oncosoppressori (MSK-IMPACT) La risposta radiografica all’inibizione di MET era valutata mediante I criteri RECIST 1.1 e PERCIST Principali risultati Complessivamente, il 56% dei pazienti aveva anamnesi di tabagismo e il 70% presentava adenocarcinoma I pazienti erano trattati con crizotinib off-label (n=7), crizotinib in uno studio clinico (n=8; NCT ) o cabozantinib (n=1; NCT ) A oggi, 5 pazienti sono stati trattati con crizotinib off-label e 1 con cabozantinib e crizotinib Quattro dei sei pazienti (66,7%) hanno sviluppato PR al trattamento con crizotinib, incluso un paziente che aveva in precedenza assunto cabozantinib e aveva evidenziato SD secondo I criteri RECIST e alla PET, con una risposta completa PERCIST all’inizio del trattamento I due rimamenti pazienti trattati con crizotinib off-label non sono stati ancora sottoposti a TC Conclusioni Lo skipping dell’esone 14 di MET rappresenta un nuovo target oncogenico predittivo della risposta ai MET- inibitori I pazienti con queste mutazioni del sito di splicing dovrebbero essere arruolati in uno studio clinico con un MET-inibitore Paik et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL03.07

MINI03.01: La precedente terapia con TKI in pazienti con NSCLC e mutazione di EGFR si associa a mancata risposta al trattamento anti-PD-1 – Garon EB et al Obiettivo dello studio Determinare la relazione tra la precedente terapia con TKI e la risposta alla terapia anti- PD-1 in pazienti con NSCLC e mutazione di EGFR (EGFRm) Disegno dello studio In vitro Analisi mediante Western blot dell’espressione di PD-L1 in linee cellulari di NSCLC in risposta a erlotinib e afatinib Clinico Analisi retrospettiva dei pazienti dello studio clinico KEYNOTE-001, nel quale i soggetti arruolati erano trattati con pembrolizumab 2 mg/kg q3w o 10 mg/kg q2–3w Pazienti Nelle prime fasi dello studio erano stati esclusi i pazienti con EGFRm; in un successivo emendamento si è stabilito che potessero essere inclusi solo pazienti con stato di EGFR noto I pazienti con mutazioni di EGFR sensibilizzanti dovevano avere progressione documentata dopo erlotinib, gefitinib o afatinib, nonché dopo successiva chemioterapia con doppietta a base di platino Garon et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.01

MINI03.01: La precedente terapia con TKI in pazienti con NSCLC e mutazione di EGFR si associa a mancata risposta al trattamento anti-PD-1 – Garon EB et al Principali risultati In vitro I livelli di PD-L1 si riducono in risposta agli EGFR TKI nelle linee cellulari sensibili ai TKI Clinici Nei 29 pazienti EGFRm dello studio KEYNOTE-001, 2 dei 3 pazienti EGFR-naïve hanno mostrato PR vs. 1 di 26 con precedente terapia con EGFR TKI (p<0,001) 18 di questi pazienti avevano effettuato una TC di follow-up alla settimana 9 Entrambi i pazienti EGFR TKI-naïve ottenevano una PR, in confronto a solo 1 su 16 con precedente terapia con EGFR TKI (p<0,001) Il paziente con precedente terapia con EGFR TKI che ha ottenuto la PR presentava un’inserzione nell’esone 20 Nei pazienti EGFR wild-type, la precedente terapia con TKI non aveva effetto sulla RR (p<0,601) La percentuale di pazienti EGFRm che hanno continuato lo studio fino alla TC della settimana 9 (62% [18/29]) era più bassa rispetto a quella dei pazienti con EGFR wild-type (87% [60/69]) Conclusioni Esisteva una forte correlazione tra la risposta e l’assenza di precedente trattamento con EGFR TKI, specialmente nei soggetti con mutazione sensibilizzante I livelli di PD-L1 diminuivano in risposta a EGFR nelle linee cellulari sensibili ai TKI L’inibizione di PD-1/PD-L1 precedente all’EGFR TKI può essere più efficace rispetto ad una strategia nella quale l’inibizione di PD-1/PD-L1 segue o è simultanea all’EGFR TKI Garon et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.01

MINI03.05: Efficacia di pembrolizumab in importanti sottogruppi di pazienti con NSCLC avanzato – Hellmann MD et al Obiettivo dello studio Valutare la relazione tra l’attività antitumorale e i livelli di espressione di PD-L1 in importanti sottogruppi di pazienti con NSCLC avanzato Disegno dello studio (KEYNOTE-001) Trattamento: pembrolizumab 2 mg/kg q3w, 10 mg/kg q3w o 10 mg/kg q2w fino a progressione confermata, tossicità intollerabile o decisione dei ricercatori Espressione di PD-L1: valutata con IHC mediante test clinico e anticorpo 22C3 Pazienti (n=550) I pazienti valutabili per PD-L1 avevano vetrini preparati nei 6 mesi precedenti e ai quali poteva essere assegnato un TPS (Total Proportion Score) Sottogruppi analizzati Istologia, tabagismo, stato mutazionale Hellmann et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.05

MINI03.05: Efficacia di pembrolizumab in importanti sottogruppi di pazienti con NSCLC avanzato – Hellmann MD et al Principali risultati In tutti i sottogruppi, un aumento del TPS (≥50% vs. 1–49% e <1%) si associava a un outcome migliore (ORR, PFS e OS) EGFR wild-type si associava a una ORR superiore rispetto a EGFRm per TPS ≥50% (39,8% vs. 20,0%), TPS 1–49% (12,2% vs. 8,7%) e TPS <1% (12,7% vs. 0%) La mutazione di KRAS non aveva effetto significativo sull’ORR Conclusioni In tutti i sottogruppi esaminati, è stato osservato un miglioramento della risposta nei pazienti con TPS di PD-L1 ≥50%, rispetto a quelli con minore espressione di PD-L1 L’interdipendenza tra lo stato di PD-L1, lo stato mutazionale e il tabagismo sarà ulteriormente esaminata in altri studi randomizzati in corso, tra cui KEYNOTE-010 Odds Ratio (IC95%) Valore di p Val. di p interazione Istologia Squamoso — 0,63 0,81 Non squamoso 1,16 (0,62; 2,08) Fumatore Mai 0,009 0,27 Sì o nel passato 2,50 (1,27; 4,89) TPS di PD-L1 <50% <0,0001 ≥50% 4,45 (2,27; 7,13) Hellmann et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.05

ORAL31.02: Pembrolizumab nel NSCLC: eventi avversi immunomediati e uso di corticosteroidi – Leighl N et al Obiettivo dello studio Esaminare, nello studio KEYNOTE-001, l’incidenza di EA immunomediati e l’uso di corticosteroidi nella gestione dei pazienti con NSCLC (n=550) Disegno dello studio I pazienti ricevevano pembrolizumab 2 mg/kg q3w (n=61), 10 mg/kg q3w (n=287) o 10 mg/kg q2w (n=202) Principali risultati Gli EA immunomediati più comuni erano: ipotiroidismo (7,6%), polmonite (3,8%) e reazioni all’infusione (3,5%), con esordio soprattutto nei primi 2–4 mesi Conclusioni L’interruzione di pembrolizumab e l’utilizzo di corticosteroidi per trattare gli eventi avversi più gravi hanno ottenuto un esito positivo Questi dati limitati suggeriscono che non vi sia una chiara relazione tra l’efficacia dell’uso continuato di pembrolizumab e l’impiego di corticosteroidi Uso di steroidi Non uso di steroidi ORR, % (IC95%) 32,1 (15,9; 52,4) 19,5 (16,2; 23,2) DCR, % (IC95%) 64,3 (44,1; 81,4) 49,6 (45,2; 54,0) PFS, mesi (IC95%) 4,6 (2,1; 6,2) 3,4 (2,6; 4,1) OS, mesi (IC95%) 11,4 (5,0; NR) 13,5 (10,6; 15,5) Leighl et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL31.02

MINI03.09: Ruolo della mutazione T790M sul ritrattamento con EGFR-TKI in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR – Zhang Q-Y et al Obiettivo dello studio Valutare retrospettivamente il ruolo della mutazione T790M sul ritrattamento con EGFR-TKI dopo fallimento di un iniziale EGFR-TKI in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR Disegno dello studio I dati di 515 pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV e mutazioni di EGFR che avevano ricevuto gefitinib o erlotinib sono stati analizzati retrospettivamente Di questi, 51 pazienti avevano mutazioni L858R dell’esone 19 o 21 di EGFR e sono stati sottoposti a nuova biopsia dopo il fallimento (per resistenza) a iniziale EGFR-TKI, seguito da un rechallenge con un altro EGFR-TKI L’analisi di EGFR è stata eseguita mediante sequenziamento Sanger o metodi di Amplification Refractory Mutation System I dati di PFS e OS sono stati analizzati con metodo Kaplan-Meier e log-rank test Tutti i 51 pazienti sottoposti a re-biopsia evidenziavano ancora mutazioni attivanti di EGFR 18 pazienti presentavano mutazione T790M, mentre 33 non la evidenziavano Zhang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.09

MINI03.09: Ruolo della mutazione T790M sul ritrattamento con EGFR-TKI in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR – Zhang Q-Y et al Principali risultati Conclusioni La mutazione T790M di EGFR non risulta correlata ai risultati clinici del ritrattamento con EGFR-TKI in pazienti con NSCLC avanzato e mutazione di EGFR È auspicabile uno studio prospettico più ampio basato su biomarcatori PFS OS 1,0 1,0 Gruppo N Mediana in mesi IC95% T790M− 33 2,0 1,1; 2,9 T790M+ 18 1,8 1,2; 2,4 Gruppo N Mediana in mesi IC95% T790M− 33 6,8 3,3; 10,3 T790M+ 18 7,7 4,9; 10,5 0,8 0,8 0,6 0,6 PFS (%) OS (%) p=0,261 + p=0,754 0,4 0,4 0,2 0,2 + 0,0 0,0 2 4 6 8 10 12 10 20 30 40 50 60 Tempo (mesi) Tempo (mesi) Zhang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.09

MINI05.08: Confronto dell’efficacia di dacomitinib vs. erlotinib in pazienti cpn NSCLC e Del 19/L858R – Ramalingam SS et al Obiettivo dello studio Confrontare l’attività clinica di dacomitinib vs. erlotinib in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni di EGFR, incluse le comuni mutazioni attivanti (CAM) Disegno dello studio Lo stato mutazionale di EGFR è stato determinato usando un database combinato di due RCT* (dacomitinib 45 mg/die, n=119; erlotinib 150 mg/die, n=103) Principali risultati Conclusione Questa analisi di sottogruppo suggerisce un favorevole profilo d’efficacia di dacomitinib vs. erlotinib in pazienti con NSCLC e comuni mutazioni attivanti di EGFR, sebbene siano richieste ulteriori validazioni prospettiche mPFS, mesi Dacomitinib Erlotinib HR† (IC95%) Valore di p Mutazioni di EGFR (n=121) 10,9 9,6 0,815 (0,542; 1,224) 0,160 EGFR CAM nell’esone 19 o 21 (n=101) 14,6 0,717 (0,458; 1,124) 0,073 EGFR CAM nell’esone 19 (n=78) 10,0 0,585 (0,335; 1,024) 0,029 EGFR CAM nell’esone 21 (n=33) 9,0 0,955 (0,421; 2,168) 0,458 *ARCHER 1009 e A ; †non stratificato Ramalingam et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI05.08

ORAL18.02: Immunoterapia vaccinale basata su cellule dendritiche MUC1- mirate in pazienti con NSCLC refrattario ai trattamenti standard – Teramoto K et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia dell’immunoterapia vaccinale basata su cellule dendritiche MUC1- mirate, in pazienti con NSCLC refrattario ai trattamenti standard Disegno dello studio Ai pazienti (n=41), con NSCLC istologicamente o citologicamente confermato, ECOG PS 0–2, è stata somministrata per via s.c. ogni 2 settimane, l’immunoterapia vaccinale basata su cellule dendritiche MUC1- mirate Le risposte tumorali sono state valutate in 29 pazienti Principali risultati Il numero mediano di vaccinazioni era 6 (range 1–42) Su tutti I pazienti, l’OS mediana dalla prima vaccinazione era di 7,4 mesi (IC95% 4,5; 10,3); la sopravvivenza a 1 anno era del 29,3% (IC95% 15,3; 41,2) Nei pazienti che avevano ricevuto >6 vaccinazioni (n=29), l’OS mediana era 10,1 mesi (IC95% 8,3; 11,9) dalla prima vaccinazione e la sopravvivenza a 1 anno era del 41,4% (IC95% 23,5; 59,3) I pazienti con EA immuno-correlati o con leucociti periferici >20% avevano la prognosi migliore Conclusione L’immunoterapia vaccinale basata su cellule dendritiche MUC1- mirate ha dimostrato un’interessante attività precoce in pazienti con NSCLC refrattario ai trattamenti standard Teramoto et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL18.02

Paclitaxel + carboplatino +
PLEN04.01: Studio randomizzato di fase III che ha confrontato carboplatino/paclitaxel o carboplatino/paclitaxel/bevacizumab con o senza cetuximab in pazienti con NSCLC avanzato: SWOG S081 – Herbst R et al Obiettivo dello studio Valutare l’effetto dell’aggiunta di cetuximab a carboplatino/paclitaxel o a carboplatino/paclitaxel/bevacizumab in pazienti con NSCLC avanzato Paclitaxel + carboplatino + bevacizumab* (n=657) Bevacizumab* Principali criteri di inclusione NSCLC di nuova diagnosi o in recidiva, stadio IV (n=1333) Stratificazione Uso appropriato di bevacizumab, tabagismo, stadio M1a vs. M1b R 1:1 Paclitaxel + carboplatino + bevacizumab* + cetuximab (n=656) Bevacizumab* + cetuximab Endpoint primari OS (intero studio), PFS (EGFR FISH) Endpoint secondari OS e PFS per appropriatezza di bevacizumab, tollerabilità *In pazienti appropriati Herbst et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.01

PLEN04.01: Studio randomizzato di fase III che ha confrontato carboplatino/paclitaxel o carboplatino/paclitaxel/bevacizumab con o senza cetuximab in pazienti con NSCLC avanzato: SWOG S081 – Herbst R et al Principali risultati OS PFS 100 100 N Eventi Mediana, mesi IC95% 656 536 10,9 9,6; 12,0 657 558 9,4 8,7; 10,3 N Eventi Mediana, mesi IC95% 656 629 4,6 4,2; 5,2 657 632 4,5 4,2; 4,9 80 80 60 60 Probabilità di sopravvivenza (%) HR 0,94 IC95% 0,84, 1,06 p=0,34 HR 0,98 IC95% 0,87, 1,09 p=0,68 40 40 20 20 12 24 36 48 60 12 24 36 48 60 Mesi dalla registrazione Mesi dalla registrazione Pazienti a rischio: Pazienti a rischio: Cetuximab Controllo 656 657 446 448 287 246 153 141 76 94 48 50 28 36 11 13 5 6 2 1 Cetuximab Controllo 656 657 217 215 66 56 29 30 11 19 5 11 4 8 2 4 1 1 Herbst et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.01

Principali risultati (cont.)
PLEN04.01: Studio randomizzato di fase III che ha confrontato carboplatino/paclitaxel o carboplatino/paclitaxel/bevacizumab con o senza cetuximab in pazienti con NSCLC avanzato: SWOG S081 – Herbst R et al Principali risultati (cont.) Gli EA di grado 3–4 con frequenza >10% in tutti i gruppi erano: ematici/midollo osseo, metabolici/di laboratorio, gastrointestinali, infettivi e dermatologici Gli EA di grado 5 erano gastrointestinali, infettivi e polmonari/vie aeree superiori Gruppi PFS, HR (IC95%) OS, HR (IC95%); valore di p Tutti i pazienti FISH+ Tutti I pazienti (n=1313) 0,98 (0,87; 1,09) p=0,68 0,91 (0,74; 1,12) p=0,37 0,94 (0,84; 1,06) p=0,34 0,83 (0,67; 1,04) p=0,10 Bevacizumab appropriato (n=554) 1,05 (0,88; 1,25) p=0,57 1,07 (0,77; 1,47) p=0,70 1,04 (0,86; 1,25) 0,97 (0,69; 1,38) p=0,88 Bevacizumab inappropriato (n=759) 0,93 (0,80; 1,07) p=0,31 0,82 (0,63; 1,07) p=0,14 0,88 (0,76; 1,03) p=0,12 0,75 (0,57; 1,00) p=0,048 Carcinoma squamoso (n=321) 0,88 (0,70; 1,11) p=0,29 0,68 (0,46; 1,01) p=0,06 0,85 (0,67; 1,08) p=0,18 0,56 (0,37; 0,84) p=0,006 Herbst et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.01

PLEN04.01: Studio randomizzato di fase III che ha confrontato carboplatino/paclitaxel o carboplatino/paclitaxel/bevacizumab con o senza cetuximab in pazienti con NSCLC avanzato: SWOG S081 – Herbst R et al Conclusioni Nella popolazione generale dello studio, l’aggiunta di cetuximab non ha comportato benefici sull’OS Nella popolazione EGFR+, l’aggiunta di cetuximab non ha comportato benefici sulla PFS Vi era un’indicazione di beneficio sull’OS nella popolazione EGFR FISH+, ma senza significatività statistica Vi era un’indicazione di beneficio sull’OS nei pazienti EGFR FISH+ bevacizumab inappropriato Nei pazienti FISH+ con carcinoma a cellule squamose, è stato osservato un significativo miglioramento dell’OS, sebbene questo fosse un obiettivo esplorativo Herbst et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.01

Mediana mesi dal mese 3,5 (IC95%)
ORAL31.06: Analisi esplorativa della migliore risposta RECIST e della sopravvivenza in pazienti con NSCLC squamoso metastatico trattati con nivolumab – Kazandjian D et al Obiettivo dello studio Valutare l’associazione tra risposta e OS in pazienti con NSCLC squamoso metastatico trattati con l’anti-PD1 nivolumab Disegno dello studio Pazienti con NSCLC squamoso metastatico (n=117) hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg e.v. q2w fino a PD o tossicità I pazienti sono stati suddivisi secondo risposta RECIST in responder e non responder Principali risultati Conclusioni Esiste una correlazione tra risposta e sopravvivenza, ma i risultati devono essere interpretati con cautela a causa della natura retrospettiva di questa analisi Risposta OS mediana, mesi (IC95%) SD 12,7 (8,0; 15,7) PD con terapia anche dopo progressione 10,9 (6,6; NR) PD con interruzione della terapia 4,6 (3,5; 6,5) Risposta a 3,5 mesi Mediana mesi dal mese 3,5 (IC95%) Responder NR Non responder 7,4 (4,5; 10,1) Kazandjian et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL31.06

Altre neoplasie maligne
SCLC e mesotelioma

ORAL10.01: In uno studio di fase I, un ADC DLL3-mirato, rovalpituzumab tesirine, dimostra una marcata attività sul SCLC in recidiva e refrattario – Rudin CM et al Obiettivo dello studio Riportare i risultati preliminari di un primo studio nell’uomo, di fase 1, in pazienti con SCLC in recidiva trattati con rovalpituzumab tesirine (un coniugato anticorpo-farmaco DLL3-mirato) in monoterapia Rovalpituzumab tesirine* q3w (n=34) PD Principali criteri di inclusione SCLC in PD dopo 1–2 precedenti linee di terapia DLL3+ positivo (n=52) R 2:1 Rovalpituzumab tesirine* q6w (n=18) PD *Dosi incrementali: 0,05, 0,1, 0,2, 0,4 e 0,8 mg/kg Rudin et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.01

È in programma uno studio pivotal
ORAL10.01: In uno studio di fase I, un ADC DLL3-mirato, rovalpituzumab tesirine, dimostra una marcata attività sul SCLC in recidiva e refrattario – Rudin CM et al Principali risultati Dose massima tollerata: 0,2 mg/kg q3w x 3 cicli; 0,3 mg/kg q6w x 2 cicli Dei 16 pazienti DLL3+ confermati, 7 (44%) mostravano PR e 8 (50%) SD, con un beneficio clinico cumulato del 94% In tutti i pazienti valutabili (n=32), l’ORR era 22% (n=7 PR) e la SD 53% (n=17), con un beneficio clinico cumulato del 75% Tassi di risposta simili sono stati rilevati nei pazienti sensibili e refrattari alla terapia di prima linea e nel setting di terza linea I più frequenti EA correlabili erano: fatigue (40%), rash (39%), nausea (29%), dispnea (23%), inappetenza (21%) e vomito (21%) Conclusioni La monoterapia con rovalpituzumab tesirine ha evidenziato una significativa attività antitumorale e una tossicità maneggevole in pazienti con SCLC in recidiva, DLL3+ È in programma uno studio pivotal Rudin et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.01

ORAL10.04: Pembrolizumab nel SCLC esteso: efficacia e rapporto con l’espressione di PD-L1– Ott PA et al Obiettivo dello studio Valutare la tollerabilità e l’efficacia di pembrolizumab in pazienti con SCLC PD-L1-positivo nello studio in corso, multicoorte, di fase 1b KEYNOTE-028 Principali criteri di inclusione SCLC Fallimento o non fattibilità della terapia standard ≥1 lesione misurabile Positività PD-L1 ECOG PS 0–1 (n=24) Terapia per 24 mesi o fino a progressionea o tossicità intollerabile CR, PR, SD Pembrolizumab 10 mg/kg e.v. q2w Interruzione della terapia PDa/tossicità confermate Valutazione della risposta q8w nei primi 6 mesi; poi q12w Endpoint primari ORR secondo RECIST v1.1 e tollerabilità Endpoint secondari PFS, OS, durata della risposta aSe clinicamente stabili, I pazienti rimanevano in terapia fino a progressione confermata alla 2a TC ≥4 settimane dopo Ott et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.04

ORAL10.04: Pembrolizumab nel SCLC esteso: efficacia e rapporto con l’espressione di PD-L1 – Ott PA et al Principali risultati mDOR: 29,1 settimane (0,1; 29,1) PFS: 1,8 mesi (IC95% 1,6; 8,5); PFS a 6 mesi: 32,5% Non vi era rapporto tra l’elevata espressione tumorale di PD-L1 e le cellule infiammatorie o il tasso di risposta (p=0,235) Conclusioni Pembrolizumab ha mostrato una promettente attività antitumorale in pazienti con SCLC pretrattato, PD-L1-positivo Il profilo di tollerabilità era coerente con quello di precedenti studi in altri tipi di tumore L’elevata espressione di PD-L1 non è risultata correlata con il tasso di risposta Migliore risposta globale n (%) IC95% CR 0,0; 14,2 PR 7 (29,2) 12,6; 51,1 SD 1 (4,2) 0,1; 21,1 PD 10 (41,7) 22,1; 63,4 EA di grado 3–5 rilevati in ≥1 paziente, n (%) n=24 Qualsiasi 2 (8,3) Astenia 1 (4,2) Aumento bilirubinemia Colite Ischemia intestinale Ott et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.04

ORAL10.06: Sopravvivenza a lungo termine dopo chirurgia nel SCLC N1 e N2: confronto con la gestione non chirurgica – Yang C-F et al Obiettivo dello studio Valutare se la chirurgia, nella realtà delle moderne terapie adiuvanti, offra vantaggi sulla sopravvivenza nei pazienti con SCLC e positività linfonodale, in confronto alla gestione non chirurgica Disegno dello studio Pazienti identificati tra il 2003 e il 2011 nel National Cancer Data Base: Pazienti con SCLC pT1–2 N1–2 M0 Pazienti gestiti senza chirurgia (CT ± RT ≥45 Gy) o chirurgicamente (con CT ± RT ≥45 Gy in adiuvante) I pazienti con storia di neoplasia non correlata in terapia con intento palliativo sono stati esclusi Dati valutati con analisi di Kaplan-Meier e propensity score matching Yang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.06

Sopravvivenza mediana
ORAL10.06: Sopravvivenza a lungo termine dopo chirurgia nel SCLC N1 e N2: confronto con la gestione non chirurgica – Yang C-F et al Principali risultati Conclusioni La chirurgia + CT ± RT adiuvante si associava a una maggiore sopravvivenza vs. la gestione non chirurgica in pazienti con SCLC e positività linfonodale I risultati supportano la rivalutazione del ruolo della chirurgia in pazienti selezionati 1,00 OS 0,75 Valore di p log-rank <0,01 OS (probabilità) 0,50 Sopravvivenza mediana Sopravvivenza a 5 anni Chirurgia 26,3 mesi 28,5% No chirurgia 17,1 mesi 16,7% 0,25 0,00 12 24 36 48 60 Tempo (mesi) mOS, mesi Chirurgia No chirurgia Valore di p pN1 36,2 17,1 <0,01 pN2 22,6 13,3 Yang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.06

ORAL11.02: Studio di fase I di anetumab ravtansine, coniugato anticorpo-farmaco anti-mesotelina – Hassan R et al Obiettivo dello studio Valutare la tollerabilità, la farmacocinetica e la risposta tumorale in pazienti con tumori solidi avanzati trattati con anetumab, con focus particolare sui pazienti con mesotelioma Principali criteri di inclusione Tumori solidi istologicamente o citologicamente confermati Tumori ad elevata espressione di mesotelina (n=77) Coorte di dose-escalationa (n=45) PD Anetumab ravtansine e.v. q3w Coorte di espansione della MTD (n=32) PD 38 pazienti trattati con anetumab ravtansine alla MTD (6,5 mg/kg q3w): 16 con mesotelioma, 21 con carcinoma ovarico, 1 con carcinoma mammario aInclude 6 pazienti trattati alla MTD (6,5 mg/kg q3w) Endpoint primari Sicurezza, tollerabilità, PK e MTD Endpoint secondari Risposta tumorale MTD, massima dose tollerata Hassan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.02

ORAL11.02: Studio di fase I di anetumab ravtansine, coniugato anticorpo-farmaco anti-mesotelina – Hassan R et al Principali risultati Conclusione Anetumab ravtansine alla MTD (6,5 mg/kg q3w) mostra un’efficacia incoraggiante con prolungata risposta parziale in pazienti con mesotelioma avanzato n (%) Tutti i pazienti trattati alla MTD (n=38) Pazienti con mesotelioma trattati alla MTD Tutti i pazienti (n=16) 1 precedente terapia citotossica sistemica n=10) CR PR SD PD 7 (18,4) 18 (47,4) 10 (26,3) 5 (31,3) 7 (43,8) 4 (25,0) 5 (50,0) 4 (40,0) 1 (10,0) ORR (CR o PR) DCR (CR, PR o SD) 25 (65,8) 12 (75,0) 9 (90,0) EA correlati in ≥10% dei pazienti, n (%) 0,15–4,5 mg/kga q3w (n=26) 5,5 mg/kg q3w (n=9) 6,5 mg/kg q3w (n=6) 7,5 mg/kg q3w (n=4) Espansione MTD 6,5 mg/kg q3w (n=32) Grado Qualsiasi 3 o 4 Nausea 6 (23,1) 2 (22,2) 3 (50,0) 2 (50,0) 19 (59,4) 2 (6,3) Fatigue 4 (44,4) 2 (33,3) 1 (25,0) 16 (50,0) 4 (12,5) Visione offuscata/cheratite 4 (100) 17 (53,1) Diarrea 1 (11,1) 10 (31,3) 1 (3,1) Neuropatia 1 (3,8) 11 (34,4) Vomito 3 (11,5) 9 (28,1) Anoressia 4 (15,4) Aumento AST 1 (16,7) 7 (21,9) Aumento ALT 5 (15,6) aDati cumulati delle coorti 1 (0,15 mg/kg q3w) – 7 (4,5 mg/kg q3w) Hassan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.02

ORAL11.03: Pembrolizumab in monoterapia in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) – Alley EW et al Obiettivo dello studio Riportare dati aggiornati sulla tollerabilità, sull’efficacia e sulla sopravvivenza in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) trattati con pembrolizumab nello studio KEYNOTE-028 Principali criteri di inclusione MPM localmente avanzato o metastatico Fallimento o non fattibilità della terapia standard ECOG PS 0 o 1 ≥1 lesione misurabile Positività PD-L1 Non autoimmunità o ILD (n=25) Terapia per 24 mesi o fino a progressionea o tossicità intollerabile CR, PR, SD Pembrolizumab 10 mg/kg e.v. q2w Progressione confermataa o tossicità intollerabile Interruzione della terapia Valutazione della risposta q8w per I primi 6 mesi; poi q12w Endpoint primari ORR secondo RECIST v1.1, tollerabilità Endpoint secondari PFS, OS, DOR aSe clinicamente stabili, I pazienti rimanevano in terapia fino a progressione confermata alla 2a TC ≥4 settimane dopo Alley et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.03

ORAL11.03: Pembrolizumab in monoterapia in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) – Alley EW et al Principali risultati La PFS mediana era 5,8 mesi (IC95% 3,4; 8,2) e la PFS a 6 mesi era 50,0% Non vi era rapporto tra l’elevata espressione tumorale di PD-L1 e le cellule infiammatorie o il tasso di risposta Conclusione Pembrolizumab in monoterapia ha mostrato una significativa attività clinica in pazienti con MPM PD-L1–positivo, ma sono necessarie ulteriori valutazioni Migliore risposta globale n % IC95% Risposta completaa 0,0; 13,7 Risposta parzialea 7 28,0 12,1; 49,4 Stabilità di malattia 12 48,0 27,8; 68,7 Progressione 4 16,0 4,5; 36,1 Mancata valutazioneb 2 8,0 1,0; 26,0 Tasso di risposte obiettivea: 28,0% (IC95% 12,1; 49,4) Tasso di controllo della malattiaa: 76,0% (IC95% 54,9; 90,6) aIncluse risposte confermate e non bInclusi pazienti che hanno interrotto la terapia prima della prima TC post-trattamento a causa di progressione Alley et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.03

ORAL26.01: Analisi iniziali del database IASLC Malignant Pleural Mesothelioma (MPM): implicazioni per l’8a edizione dei manuali di stadiazione AJCC e UICC – Rusch V et al Obiettivo dello studio Determinare se gli outcome dal database MPM rendano necessarie revisioni della prossima 8a edizione dei manuali di stadiazione AJCC/UICC Disegno dello studio Acquisizione elettronica dei dati in una nuova raccolta usata per la sottomissione dei casi Requisiti minimi per la sottomissione dei casi: stadiazione TNM clinica e/o post- chirurgica completa con descrizione anatomica per supportare l’assegnazione dello stadio; accurate informazioni sulla sopravvivenza; nessun conflitto tra la descrizione e lo stadio riportato; positività linfonodale registrata per ciascuna stazione L’OS è stata valutata con metodo di Kaplan-Meier La significatività delle singole descrizioni T, N e M è stata valutata con log-rank e regressione di Cox AJCC, American Joint Committee on Cancer; UICC, Union for International Cancer Control Rusch et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL26.01

Sono stati sottomessi 3519 casi; 2450 sono stati inclusi
ORAL26.01: Analisi iniziali del database IASLC Malignant Pleural Mesothelioma (MPM): implicazioni per l’8a edizione dei manuali di stadiazione AJCC e UICC – Rusch V et al Principali risultati Sono stati sottomessi 3519 casi; 2450 sono stati inclusi Disponibilità dello stadio: solo clinico 34%; solo post-chirurgico 33%; entrambi 34% 1982 casi totali (81%) sono stati sottoposti a chirurgia L’OS a 5 anni per qualsiasi N, MO non ha mostrato differenze per T1a vs. T1b o per il post-chirurgico T2 vs. T3 L’OS a 5 anni per qualsiasi T, MO non ha mostrato differenze per N1 vs. N2 Conclusione Sebbene siano in corso ulteriori analisi, questi risultati iniziali suggeriscono l’opportunità di qualche variazione nell’attuale sistema di stadiazione del MPM, specialmente per le categorie T Rusch et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL26.01

ORAL26.02: Quali sono i rischi e i benefici della decorticazione mediante pleurectomia estesa per il mesotelioma? Revisione del più ampio database istituzionale del Regno Unito – Sharkey AJ et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità della decorticazione mediante pleurectomia estesa (EPD) in pazienti con mesotelioma Disegno dello studio Analisi retrospettiva della storia clinica e della documentazione patologica di 266 pazienti sottoposti a EPD nei precedenti 15 anni Sono state analizzate la durata dell’ospedalizzazione, la percentuale di complicanze e la sopravvivenza Principali risultati L’OS mediana della popolazione studiata è stata di 12,2 mesi Il mesotelioma epitelioide pNO era il sottogruppo con esiti migliori, con tassi di sopravvivenza maggiori a 1, 3 e 5 anni e sopravvivenza globale mediana più prolungata OS (%) OS mediana (mesi) 1 anno 3 anni 5 anni Tutti i pazienti 48,0 10,3 2,7 12,2 Epitelioide pNO 64,9 17,5 5,2 23,1 Sharkey et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL26.02

ORAL26.02: Quali sono i rischi e i benefici della decorticazione mediante pleurectomia estesa per il mesotelioma? Revisione del più ampio database istituzionale del Regno Unito – Sharkey AJ et al Principali risultati Le più frequenti complicanze post-operatorie erano le perdite aeree persistenti, occorse nel 31,0% dei pazienti, seguite dalla fibrillazione atriale nel 16,7% La durata del drenaggio intercostale era significativamente associata con lo sviluppo di empiema (p<0,001) e deiscenza del neo-diaframma (p=0,042) È stato necessario un re-intervento in 30 (11,3%) pazienti Le complicanze post-operatorie hanno prolungato significativamente il ricovero mediano di 26 giorni per empiema (p<0,001), di 7 giorni per la rimozione del patch protesico (p=0,003) e di 6 giorni per perdite aeree persistenti (p<0,001) e fibrillazione atriale (p=0,037) La mortalità a 90 giorni era significativamente maggiore nei pazienti con empiema pleurico (71,4% vs. 8,6%, p=0,001) Le complicanze hanno precluso la chemioterapia nel 28% dei pazienti con empiema e nel 22,7% di quelli con deiscenza del neo-diaframma Conclusioni In tutti i pazienti, tranne che in un sottogruppo selezionato, l’EPD rimane una procedura palliativa È fondamentale ridurre le perdite aeree persistenti, che aumentano la sepsi pleurica e il rischio peri-operatorio e spesso impediscono di intraprendere la chemioterapia adiuvante Sharkey et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL26.02

Tumori rari

ORAL06.01: Caratterizzazione genomica del carcinoma polmonare neuroendocrino a grandi cellule – Fernandez-Cuesta L et al Obiettivo dello studio Realizzare l’analisi genomica del carcinoma polmonare neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) utilizzando metodiche sviluppate internamente e tratte dalla letteratura Disegno dello studio Sono state effettuate analisi con matrici SNP 6.0 su 60 LCNEC, sequenziamento esomico di 55 coppie tessuto tumorale-tessuto sano, sequenziamento genomico di 11 coppie tessuto tumorale-tessuto sano, sequenziamento trascrizionale di 69 tumori e profilo di espressione di 60 tumori Principali risultati Analisi integrative del numero di copie, delle mutazioni e e dei profili di espressione hanno definito due gruppi principali di LCNEC Un gruppo SCLC-like, con amplificazioni di MYCL1 e IRS2, mutazioni concomitanti di RB1 (27%) e TP53 (75%) e inattivazione simultanea diTP53 e RB1, segno tipico del SCLC, nel 20% dei casi Un gruppo AD/SQ-like, con mutazioni di KEAP1 (22%) e STK11 (23%) Conclusioni Sebbene questi risultati suggeriscano che il LCNEC possa presentare un mix di sottotipi neoplastici diversi, la clonalità mutazionale e le analisi d’espressione dimostrano che possono esistere entità separate, con caratteristiche molecolari comuni agli altri sottotipi di tumore polmonare L’eterogeneità dei due gruppi suggerisce che il LCNEC possa rappresentare un tronco evolutivo correlato al SCLC o all’AD/SQ AD/SQ, carcinoma adenosquamoso Fernandez-Cuesta et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL06.01

Amrubicina* 40 mg/m2 e.v. G1, 2, 3 per cicli di 21 giorni
ORAL11.05: Studio di fase II di amrubicina in monoterapia in pazienti con tumori timici avanzati pre-trattati – Wakelee HA et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di amrubicina, antraciclina di terza generazione e inibitore della topoisomerasi II, in pazienti con tumori timici avanzati pre-trattati Principali criteri di inclusione Timoma invasivo inoperabile o carcinoma timico Midollo osseo adeguato, funzionalità epatica, renale e cardiaca (n=33) Amrubicina* 40 mg/m2 e.v. G1, 2, 3 per cicli di 21 giorni PD Endpoint primario ORR Endpoint secondari PFS, DCR, tossicità *Modificata a 35 mg/m2 per frequente neutropenia febbrile Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.05

mPFS: 8,5 mesi (IC95% 6,7; inf.); OS: 30,1 mesi (IC95% 21,6; inf.)
ORAL11.05: Studio di fase II di amrubicina in monoterapia in pazienti con tumori timici avanzati pre-trattati – Wakelee HA et al Principali risultati mPFS: 8,5 mesi (IC95% 6,7; inf.); OS: 30,1 mesi (IC95% 21,6; inf.) Conclusioni La monoterapia con amrubicina appare promettente in pazienti con tumori timici pre-trattati La tossicità era quella attesa, con elevata frequenza di neutropenia febbrile n (%) Tutti (n=33) Timoma (n=14) Carcinoma timico (n=19) PR 6 (18) 4 (29) 2 (11) SD 23 (70) 10 (71) 13 (68) PD 4 (12) 0 (0) 4 (21) DCR 29 (88) 14 (100) 15 (79) EA di grado 3–4 osservati in ≥10% dei pazienti, n (%) Tutti (n=33) Fatigue 7 (21) Neutropenia febbrile Anemia 4 (12) Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.05

ORAL11.06: Studio prospettico di fase II con cisplatino e paclitaxel senza cremoforo EL (Genexol-PM) in pazienti con tumori epiteliali timici non resecabili: quale ruolo per la 18F-FDG PET/CT? – Kim HS et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di cisplatino + paclitaxel senza cremoforo EL (Genexol- PM) in pazienti con tumori epiteliali timici (TET) non resecabili Principali criteri di inclusione TET non resecabile (timoma / carcinoma timico) Nessuna precedente chemioterapia palliativa Malattia misurabile (RECIST 1.1) Età ≥18 anni ECOG PS 0–1 (n=42) Trattamento fino a max 6 cicli, intolleranza o PD Cisplatino 70 mg/m2 + Genexol-PM 230 mg/m2 q3w Endpoint primario ORR Endpoint secondari PFS, tossicità, valore predittivo della risposta precoce utilizzando PET-CT Kim et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.06

ORAL11.06: Studio prospettico di fase II con cisplatino e paclitaxel senza cremoforo EL (Genexol-PM) in pazienti con tumori epiteliali timici non resecabili: quale ruolo per la 18F-FDG PET/CT? – Kim HS et al Principali risultati Non si sono registrati decessi correlati al trattamento; il più frequente EA di grado 3/4 correlato al trattamento era la neutropenia in 11 (26%) pazienti La risposta metabolica precoce valutata con PET CT non è risultata correlata con la PFS nei responder vs. i non responder (9,2 vs. 12,7 mesi; p=0,232) Conclusione L’associazione di cisplatino + Genexol-PM è altamente efficace e ben tollerata nel trattamento dei TET non resecabili, specialmente nei pazienti con carcinoma timico Pazienti, n (%); [IC95%] Tutti (n=40) Timoma (n=13) Carcinoma timico (n=27) OR* 25 (62,5); [47,6; 77,4] 6 (46); [23,3; 76,9] 19 (70); [52,0; 82,1] SD 13 (32,5); [17,6; 52,3] 7 (54); [23,1; 76,7] 6 (22); [3,8; 40,6] PD 2 (5,0); [0; 12,4] 0 (0) 2 (8); [0; 14,8] PFS OS 1,0 + Follow-up mediano: 15,7 mesi 1,0 + + 0,8 0,8 0,6 0,6 Sopravvivenza libera da progressione Sopravvivenza globale 0,4 0,4 0,2 0,2 mOS: non raggiunta OS a 2 anni: 71% mPFS: 9,8 mesi 0,0 0,0 6 12 18 24 30 6 12 18 24 30 36 Tempo (mesi) Tempo (mesi) *OR include solo le PR; non si sono osservate CR Kim et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.06

Metastasi cerebrali

ORAL16.01: Inibitori della tirosin-chinasi (TKI) nel trattamento delle metastasi cerebrali (BM) di carcinoma polmonare avanzato: un’ampia coorte retrospettiva – Bennati C et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia dei TKI nel trattamento delle metastasi cerebrali in pazienti con NSCLC avanzato Disegno dello studio Analisi retrospettiva di 89 pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali, e con mutazioni accertate: ALK+, 33 (37,1%); EGFR+, 38 (42,7%); controlli ALK/EGFR-, 18 (20,2%) Prima dei TKI è stata impiegata radioterapia standard (WBRT o radiochirurgia) in 40/71 (56,3%) pazienti, mentre i rimanenti hanno ricevuto subito un TKI: EGFR-inibitore (gefitinib/erlotinib/afatinib) in 13/38 (34,2%); ALK TKI (crizotinib/ceritinib/alectinib) in 18/33 (54,5%) Principali risultati L’OIRR è stata ottenuta nel 81,5% del gruppo EGFR+ e nel 84,8% del gruppo ALK+, con il TKI somministrato sia prima, che dopo la radioterapia Nei pazienti trattati in prima linea con TKI l’OIRR era 100%, con una risposta completa in 4/18 (22,2%) dei pazienti ALK+ Conclusioni I TKI sono molto attivi in pazienti con metastasi cerebrali da NSCLC e mutazioni di EGFR o ALK L’uso in prima linea dei TKI può essere giustificato nei pazienti asintomatici con aspettativa di vita prolungata, nei quali la WBRT possa essere rimandata a stadi più tardivi di malattia OIRR, tasso di risposte globali intracraniche Bennati et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL16.01

ORAL31.07: Studio di fase II di pembrolizumab su metastasi cerebrali da NSCLC non trattate – Goldberg SB et al Obiettivo dello studio Valutare la tollerabilità e l’efficacia di pembrolizumab in pazienti con NSCLC avanzato e metastasi cerebrali non trattate o in progressione Disegno dello studio Pazienti con NSCLC avanzato e almeno 1 metastasi cerebrale non trattata o in progressione (5–20 mm), ECOG PS 0–1, hanno ricevuto pembrolizumab 10 mg/kg q2w Principali risultati All’analisi ad interim, il tasso di risposta delle metastasi (CR + PR) era del 33% Dei 6 pazienti con risposta sistemica, 5 presentavano risposta nel SNC La durata della risposta delle metastasi era ~6 mesi 4 su 5 risposte confermate sono ancora in corso OS mediana: 7,7 mesi (IC95% 3,5; NR) Sono emersi 4 EA di grado ≥3 correlati al trattamento: fatigue, diarrea, polmonite e ipopotassiemia Conclusioni Pembrolizumab mostra attività nel SNC in pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali non trattate In pazienti selezionati con piccole metastasi cerebrali asintomatiche, l’immunoterapia sistemica può essere un’alternativa alla radioterapia e merita ulteriori studi Goldberg et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL31.07

Lettera del professor Rolf Stahel

Presentazioni simili

Presentazione sul tema: "Lettera del professor Rolf Stahel"— Transcript della presentazione:

Presentazioni simili

Sul progetto

Feed-back

Entrare

Autorizzarsi attraverso i social network:

Lettera del professor Rolf Stahel

Presentazioni simili

Presentazione sul tema: "Lettera del professor Rolf Stahel"— Transcript della presentazione:

Presentazioni simili

Sul progetto

Feed-back