Funzione renale. A B C Arteriarenale Capillareperitubulare Capsula di Bowman X = A - B + C Escreto Escreto Filtrato Riassorbito Secreto Urina.

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1 Funzione renale

2 A B C Arteriarenale Capillareperitubulare Capsula di Bowman X = A - B + C Escreto Escreto Filtrato Riassorbito Secreto Urina

3 Funzioni del rene: FiltrazioneRiassorbimentoSecrezione

4 1. Filtration, no reabsorption or secretion 2. Filtration & secretion, no reabsorption 3. Filtration & reabsorption, no secretion 4. Filtration followed by complete reabsorption

5 Per potere quantificare i processi A, B e C bisogna parlare di CLEARANCE RENALE. Ci occupiamo in particolare di tre sostanze:  INULINA solo filtrata (solo A)  GLUCOSIO filtrato e riassorbito (A e B)  Ac. p-AMMINOIPPURICO filtrato e secreto (A e C). Consideriamo come via di ingresso l’arteria renale e come via di uscita la vena renale e l’uretere.

6 Definiamo: P x A = concentrazione plasmatica della sostanza x nell’arteria renale (mg/ml) P x V = concentrazione plasmatica della sostanza x nella vena renale (mg/ml) FPR A,V = flusso plasmatico renale arterioso o venoso (ml/min) U x = concentrazione della sostanza x nelle urine V = velocitá di flusso urinario al minuto

7 P x A · FPR A = P x V · FPR V + U x · V Il principio della clearance renale considera solo la capacitá del rene di rimuovere le sostanze e non considera la via rappresentata dalla vena. Quindi: C x · P X A = U x · V C x = U x ·V / P x ml/min=(mg/ml · ml/min) / mg/ml

8 La clearance renale rappresenta un volume di plasma che nel suo passaggio attraverso il rene viene depurato da quella sostanza nell’unità ddi tempo

9 Clearance renale = volume di sangue o plasma completamente purificato da una sostanza nell’unità di tempo. È molto utile per valutare l’eliminazione di una sostanza farmacologica dall’organismo per via renale

10 L’inulina è un polisaccaride esogeno liberamente filtrabile. Non viene riassorbito e non viene secreto. Questo significa che: VFG · P in = V · U in VFG = U in · V / P in La clerance dell’inulina permette di valutare la velocitá di filtrazione glomerulare. Ovviamente viene filtrata solo l’inulina che era contenuta nella frazione di plasma filtrata.

11 La frazione di plasma filtrato è detto FRAZIONE di FILTRAZIONE e si determina come: Frazione di filtrazione = VFG / FPR dove FPR è il flusso plasmatico renale. In media i reni filtrano circa il 15-20% del plasma che li perfonde.

12 800 mg/min Sia P inulina = 1 mg/ml Sia FPR = 800 ml/min C inulina = U inulina · V / P inulina = 125 ml/min P inulina · FPR U inulina · V = 125 mg/min P inulina · VFG = 125 mg/min 125 mg/min

13 Il carico filtrato del glucosio si ottiene come VFG · P glucosio = carico filtrato per minuto Si definisce trasporto tubulare massimo T m la velocitá massima di trasporto per il riassorbimento del glucosio. T m di norma è 375 mg/min ed è un valore medio di tutti i nefroni.

14 Se VFG· P glucosio ≤ 375 mg/min riassorbimento totale Se VFG · P glucosio ≥ 375 mg/min presenza di glucosio nelle urine

15 800 mg/min Sia P glucosio = 1 mg/ml Sia FPR = 800 ml/min P glucosio · VFG = 125 mg/min Riassorbimento 125 mg/min 125 mg/min U glucosio · V = 0 mg/min C glucosio = U glucosio · V / P glucosio = 0 ml/min P glucosio · FPR

16 4000 mg/min Sia P glucosio = 5 mg/ml Sia FPR = 800 ml/min P glucosio · VFG = 625 mg/min 625 mg/min Riassorbimento max 375 mg/min U glucosio · V = 250 mg/min P glucosio · FPR C glucosio = U glucosio · V / P glucosio = 50 ml/min

17 L’acido PAI, come l’inulina non è prodotto dall’organismo. Viene escreto con le urine mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La secrezione avviene con un meccanismo a trasporto massimo. T m è circa 80mg/min (la variabile che limita il processo è il PAI presente nei capillari peritubulari).

18 Inoltre il PAI può ragionevolmente essere assunto come sostanza test per misurare FPR in quanto è forse l’unica sostanza che viene totalmente secreta a livelo tubulare (>90%) e quindi totalmente eliminata dal plasma Inoltre il PAI può ragionevolmente essere assunto come sostanza test per misurare FPR in quanto è forse l’unica sostanza che viene totalmente secreta a livelo tubulare (>90%) e quindi totalmente eliminata dal plasma.

19 80 mg/min Sia P PAI = 0.1 mg/ml Sia FPR = 800 ml/min P PAI · VFG* = 12.5 mg/min Secrezione 67.5 mg/min U PAI · V = 80 mg/min P PAI · FPR *VFG= 14% FPR C PAI = U PAI · V / P PAI = 800 ml/min Bisogna notare che in questo caso la clearance renale consente una valutazione del FPR (800ml/min) in quanto il plasma è completamente “ripulito” dal PAI.

20 160 mg/min Sia P PAI = 0.2 mg/ml Sia FPR = 800 ml/min P PAI · VFG* = 25 mg/min 25 mg/min Secrezione 80 mg/min U PAI · V = 105 mg/min P PAI · FPR * VFG=14% FPR C PAI = U PAI · V / P PAI = 525 ml/min P PAI · FPR 55 mg/min

21 Abbiamo quindi detto che : Escrezione = Carico filtrato - Riassorbito + Secreto Gran parte delle sostanze sono filtrate e riassorbite o secrete. Fanno eccezione: K + Urea Acido urico oltre ad essere filtrate sono sia riassorbite che secrete in diverse parti del nefrone

22 Se C x < C inulina riassorbimento dal nefrone (v. glucosio) Se C x < C inulina riassorbimento dal nefrone (v. glucosio) Se C x > C inulina secreta dal nefrone (v. PAI) Se C x > C inulina secreta dal nefrone (v. PAI) Se C x = C inulina solo filtrata Se C x = C inulina solo filtrata Se una sostanza è liberamente filtrata a livello del glomerulo, il paragone tra la sua clearance e quella dell’inulina ci dice se e in che direzione quella sostanza viene trasportata a livello tubulare.

23 Il primo passo nella formazione delle urine è il processo di ultrafiltrazione a livello del glomerulo. Il prodotto detto ULTRAFILTRATO risulta privo di cellule e proteine. La sua composizione è determinata dalla barriera di filtrazione a livello del glomerulo e quindi da: Endotelio fenestrato Membrana basale Podociti

24 La filtrazione delle proteine plasmatiche è limitata non solo dalle dimensioni delle molecole, ma anche dal fatto che queste proteine sono in genere cariche negativamente.

25 Vediamo quali sono le forze che entrano in gioco nel meccanismo di ultrafiltrazione. L’ultrafiltrazione separa per raggio molecolare: r < 18Å (acqua, elettroliti, aminoacidi, glucosio) FILTRATI 18Å < r < 44Å (albumina) DIVERSI GRADI DI FILTRAZIONE r > 44Å (IgG, IgA) NON FILTRATE

26 P CG P SB π CG P CG = pressione idrostatica del capillare P SB = pressione idrostatica dello spazio di Bowman π CG = pressione oncotica del plasma π SB =pressione oncotica dello spazio di Bowman

27 L’ultrafiltrazione avviene perché le FORZE di STARLING spingono il liquido dal lume dei capillari glomerulari nello spazio di Bowman La pressione idrostatica del capillare é simile al capo afferente e al capo efferente ed é anche elevata (45mmHg). La pressione oncotica dello spazio di Bowman é 0 perchè non ci sono proteine.

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29 Capo afferente Capo efferente P CG 45mmHg45mmHg π SB 0mmHg0mmHg P SB -10mmHg-10mmHg π CG -25mmHg-35mmHg P uf (netta) 10mmHg0mmHg

30 La solo forza che cambia é π CG che aumenta durante il processo di filtrazione perchè é filtrata soltanto acqua. Quindi possiamo scrivere: P uf = (P CG -P SB ) – (π CG -π SB ) VFG=K f · P uf La costante K f dipende dalla permeabilitá propria del capillare e dalla superficie disponibile per l’ultrafiltrazione.

31 VFG può variare fisiologicamente perché: aumenta o diminuisce P CG per variazioni della pressione arteriosa aumenta o diminuisce P CG per variazioni della pressione arteriosa varia FPR. Se FPR aumenta, π CG incrementa più lentamente e quindi aumenta P uf varia FPR. Se FPR aumenta, π CG incrementa più lentamente e quindi aumenta P uf

32 VFG può variare patologicamente perchè:  P SB aumenta per presenza di calcoli nelle vie urinarie dovuti a precipitazione di acido urico o calcio. VFG diminuisce.  K f diminuisce per motivi patologici legati a ipertensione e diabete mellito  varia π CG per alterazioni del metabolismo proteico

33 Quindi riassumendo la filtrazione glomerulare è determinata da: Equilibrio fra forze idrostatiche e forze osmotiche Coefficiente di filtrazione glomerulare K f. Quantitativamente la filtrazione glomerulare corrisponde a circa 125 ml/min cioè 180 l/die. Questo corrisponde ad un FPR di circa 800 ml/min.

34 Bisogna ricordare che il coefficiente di filtrazione a livello renale è molto più elevato che in ogni altro distretto corporeo e proprio questa è la ragione di una così efficiente filtrazione renale. K f renale ~ 100 K f sistemico Il coefficiente di filtrazione glomerulare non viene misurato direttamente ma si misura come rapporto fra filtrazione glomerulare e pressione netta di ultrafiltrazione. Poiché la filtrazione glomerulare vale circa 125ml/min e la pressione di ultrafiltrazione è 10mmHg si ricava che K f vale 12.5ml/min/mmHg.

35 Alterazioni patologiche di K f legate ad ipertensione cronica o a diabete mellito, progressivamente riducono il lume dei capillari alterando il coefficiente di filtrazione e quindi la filtrazione glomerulare. Variazioni di K f non forniscono un meccanismo di regolazione nella filtrazione glomerulare.

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37 I parametri che principalmente controllano VFG in modo fisiologico sono: P CG e π CG che sono soggetti a controllo del sistema nervoso autonomo simpatico. Normalmente il tono simpatico è piuttosto basso, ma viene potenziato in caso di reazioni di difesa, ischemia cerebrale e severe emorragie. Inoltre alcuni fattori vasoattivi quali endotelina, angiotensina II e prostaglandine regolano VFG attraverso un meccanismo di controllo a feed-back.

38 Il flusso plasmatico renale è circa il 25% della gittata cardiaca per i due reni. Il FPR regola:  il valore di VFG  la velocità di riassorbimento di H 2 O e soluti da parte del tubulo renale  la concentrazione e diluizione delle urine  la quantità di O 2, sostanze nutrienti, ormoni alle cellule e il prelievo di CO 2.

39 I principali vasi di resistenza vascolare a livello renale sono arteriola afferente, arteriola efferente e arteria interlobulare la cui resistenza è sotto controllo simpatico, ormonale e locale. Il FPR rimane costante per variazioni di pressione arteriosa comprese fra 80 e 180mmHg: questo meccanismo di controllo è detto autoregolazione ed avviene grazie a meccanismiintrinseci al rene. Il FPR rimane costante per variazioni di pressione arteriosa comprese fra 80 e 180mmHg: questo meccanismo di controllo è detto autoregolazione ed avviene grazie a meccanismi intrinseci al rene. Q (flusso sanguigno all’organo)=(P a – P v ) / R organo

40 Bisogna ricordare che la maggior parte di sangue che arriva al rene è destinata alla corticale, mentre la parte midollare riceve solo 1-2% del FPR. Il flusso sanguigno a livello della midollare è assicurato dal sistema dei vasa recta. Questi si approfondano nella midollare parallelamente all’ansa di Henle, poi si riavvolgono lungo l’ansa per risalire alla corticale, prima di svuotarsi nel sistema venoso.

41 Vaso % della resistenza totale Arteria renale 0% Arterie * interlobari, arciformi, interlobulari 16% Arteriola afferente 26% Capillari glomerulari 1% Arteriola efferente 43% Capillari peritubulari 10% Vene (come sopra)* 4% Vena renale 0%

42 Abbiamo detto che i due parametri principali di controllo per VFG e FPR sono: P CG π CG Queste variabili sono a loro volta controllate dal sistema autonomo, da ormoni, da sostanze vasoattive di origine renale (autacoidi) e da meccanismi renali intrinseci. Tutti i vasi sanguigni renali e in particolare aa e ae sono riccamente innervate da nervi simpatici che determinano vasocostrizione.

43 La vasocostrizione dell’arteriola afferente riduce il flusso sanguigno al rene e quindi la filtrazione glomerulare. Questo effetto è scarso nei casi di transitoria attivazione del sistema simpatico in seguito a stimolo da barocettori del seno carotideo. L’effetto invece risulta notevole nella regolazione di FPR e VFG nei casi di severe ed acute alterazioni, quali emorragia, ischemia cerebrale e reazioni di difesa. In una persona normale il tono simpatico renale è generalmente basso.

44 Sostanze con funzione vasocostrittrice determinano una riduzione di VFG. La noradrenalina e l’adrenalina messe in circolo dalla midollare del surrene determinano vasocostrizione di aa e ae con riduzione del FPR e VFG. La loro azione è parallela a quella del sistema simpatico ed entrano quindi in gioco in situazioni estreme (emorragia, ischemia etc.).

45 Un’altra sostanza vasocostrittrice è l’endotelina rilasciato da vasi lesionati che può determinare vasocostrizione per limitare la perdita di sangue dal vaso. Sembra che questo fattore entri in gioco in certe patologie quali blocco renale acuto e uremia cronica. Una sostanza con funzione opposta e che quindi tende a far aumentare VFG è l’ossido nitrico di origine endoteliale e quindi rilasciato dall’endotelio dei vasi. Sembra che abbia il ruolo di impedire un’eccessiva vasocostrizione mantenendo comunque un’escrezione normale di acqua e sodio.

46 L’angiotensina II è un potentissimo vasocostrittore che può essere considerato un ormone come pure un autacoide perché viene formato nel rene come pure in circolazione. L’azione dell’angiotensina II si esplica soprattutto sull’arteriola efferente. Quando si ha forte vasocostrizione su ae, la P CG aumenta moltissimo.

47 La produzione di angiotensina II vedremo che viene indotta da: ipovolemiaiponatriemia ridotta pressione arteriosa che riducono VFG. Vedremo inoltre che aumentando la vasocostrizione a livello di ae, si riduce il flusso ai capillari peritubulari favorendo il riassorbimento di soluti e acqua.

48 VFG e FPR sono mantenuti abbastanza costanti al variare della pressione arteriosa grazie a meccanismi intrinseci di feed-back, che funzionano cioè anche in un rene perfuso isolato dal resto del corpo. L’insieme di questi meccanismi prende il nome di autoregolazione. Abbiamo già visto il concetto di autoregolazione a livello sistemico, dove si intende un mantenimento costante del flusso sanguigno al variare della pressione, in condizioni di metabolismo costante.

49 A livello renale la funzione principale dell’autoregolazione è quella di assicurare una VFG relativamente costante per permettere un controllo preciso dell’escrezione renale di acqua e soluti.

50 Normalmente VFG=180l/die, il riassorbimento tubulare è circa 178.5l/die e l’escrezione 1.5l/die. In assenza di autoregolazione un aumento della pressione media da 100 a 125mmHg determina un 25% di aumento di VFG, cioè 225l/die. Se il riassorbimento rimanesse costante questo porterebbe ad un’escrezione di 46.5l/die!!!

51 Per variazioni di pressione comprese fra 50- 60mmHg e 160-170mmHg VFG e FPR restano praticamente costanti.

52 Fortunatamente: i.il meccanismo di autoregolazione impedisce grandi cambiamenti di VFG. ii.esistono meccanismi adattativi che permettono di adattare il riassorbimento alla variazione di VFG: questo meccanismo prende il nome di bilancio tubulo-glomerulare.

53 Il meccanismo di autoregolazione è possibile grazie a due fenomeni:  meccanismo miogenico che ad un aumento della pressione arteriosa, determina una contrazione dei vasi, mantenendo costante VFG  feed-back tubulo-glomerulare che fa capo alla macula densa del sistema iuxtaglomerulare In sostanza si può dire che l’autoregolazione è un meccanismo per disaccoppiare la funzione renale dalla pressione arteriosa ed assicurare che escrezione e riassorbimento di acqua e soluti restino in equilibrio.

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55 In questo meccanismo le due variabili in gioco sono la concentrazione di NaCl nel filtrato tubulare e la resistenza arteriolare. Il meccanismo mantiene una concentrazione di NaCl abbastanza costante nel liquido del tubulo in modo da evitare eccessive variazioni nell’escrezione renale. Il meccanismo è volto alla regolazione di VFG.

56 Il feed-back tubulo-glomerulare ha due componenti che agiscono insieme nel controllo di VFG:  un meccanismo di feed-back sull’arteriola afferente (diminuisce la resistenza)  un meccanismo di feed-back sull’arteriola efferente (aumenta la resistenza) Ricordiamo che l’apparato iuxta-glomerulare ha: macula densa a livello del TAS cellule iuxtaglomeruari renina secrenenti nelle pareti dell’aa e dell’ae.

57 I segnali che indicano alle cellule della macula densa la riduzione del volume filtrato e/o l’iponatriemia, sono ancora parzialmente sconosciuti. In ogni caso, quando questa situazione si verifica le cellule della macula densa e le cellule renina secernenti hanno una risposta che innesca i seguenti fatti:

58 Decremento della resistenza arteriolare in aa con aumento di VFG e aumento di P CG. Decremento della resistenza arteriolare in aa con aumento di VFG e aumento di P CG. Aumento nel rilascio di renina dalle cellule renina-secernenti di aa e ae. La renina agisce sull’angiotensina I che viene convertita in angiotensina II. Questa vasocostringe ae aumentando P CG e VFG Aumento nel rilascio di renina dalle cellule renina-secernenti di aa e ae. La renina agisce sull’angiotensina I che viene convertita in angiotensina II. Questa vasocostringe ae aumentando P CG e VFG.

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61 Vedremo poi, come il sistema renina-angiotensina abbia anche un ruolo fondamentale nel rilascio di aldosterone dalla corticale del surrene e nel rilascio di ADH a livello ipotalamico.

62 Questo è il meccanismo di feed-back tubulo- glomerulare propriamente detto.

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64 Il ruolo dell’angiotensina II è quindi quello di agire su ae per vaso-costringere ed impedire che VFG raggiunga livelli troppo bassi. Alcuni farmaci, usati in alcuni pazienti ipertesi, che inibiscono la formazione di angiotensina II bloccando l’enzima convertasi (farmaci ACE-inibitori), causano abbassamenti molto pericolosi di VFG.

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66 angiotensinogenangiotensin Iangiotensin IIaldosterone Liver renin Kidney (JGA) Adrenal cortex ACE Lungs