Arteriarenale Capillareperitubulare Capsula di Bowman X = A - B + C Escreto Escreto Filtrato Filtrato Riassorbito Riassorbito Secreto Secreto A B C Urina.

Presentazione sul tema: "Arteriarenale Capillareperitubulare Capsula di Bowman X = A - B + C Escreto Escreto Filtrato Filtrato Riassorbito Riassorbito Secreto Secreto A B C Urina."— Transcript della presentazione:

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2 Arteriarenale Capillareperitubulare Capsula di Bowman X = A - B + C Escreto Escreto Filtrato Filtrato Riassorbito Riassorbito Secreto Secreto A B C Urina

3 Funzioni del rene: FiltrazioneRiassorbimentoSecrezione

4 1.Filtration, no reabsorption or secretion (inulin) 2. Filtration & secretion, no reabsorption (PAI) 3. Filtration & reabsorption, no secretion (Na + ) 4. Filtration followed by complete reabsorption (glucose)

5 Per potere quantificare i processi A, B e C bisogna parlare di CLEARANCE RENALE. Ci occupiamo in particolare di tre sostanze:  INULINA solo filtrata (solo A)  GLUCOSIO filtrato e riassorbito (A e B)  Ac. p-AMMINOIPPURICO filtrato e secreto (A e C). Consideriamo come via di ingresso l’arteria renale e come via di uscita la vena renale e l’uretere.

6 Definiamo: P x A = concentrazione plasmatica della sostanza x nell’arteria renale (mg/ml) P x V = concentrazione plasmatica della sostanza x nella vena renale (mg/ml) FPR A,V = flusso plasmatico renale arterioso o venoso (ml/min) U x = concentrazione della sostanza x nelle urine V = velocitá di flusso urinario al minuto

7 P x A · FPR A = P x V · FPR V + U x · V Il principio della clearance renale considera solo la capacitá del rene di eliminare le sostanze e non considera la via rappresentata dalla vena. Quindi: C x · P X A = U x · V C x = U x ·V / P x ml/min = (mg/ml · ml/min) / mg/ml

8 La clearance renale rappresenta un volume di plasma che nel suo passaggio attraverso il rene viene depurato da una certa sostanza in 1 minuto

9 Questo parametro viene utilizzato per valutare l’eliminazione di una sostanza farmacologica dall’organismo per via renale

10 L’inulina è un polisaccaride esogeno liberamente filtrabile. Non viene riassorbito e non viene secreto. Questo significa che la clearance corrisponde a tutto quello che viene ultrafiltrato (C=VFG): VFG · P in = V · U in VFG = U in · V / P in La clerance dell’inulina permette di valutare la velocitá di filtrazione glomerulare. Ovviamente viene filtrata solo l’inulina che era contenuta nella frazione di plasma filtrata.

11 La frazione di plasma filtrato è detto FRAZIONE di FILTRAZIONE e si determina come: Frazione di filtrazione = VFG / FPR dove FPR è il flusso plasmatico renale. In media i reni filtrano circa il 15-20% del plasma che li perfonde.

12 Sia P inulina = 1 mg/ml VFG = C inulina = U inulina · V / P inulina = 125 ml/min* P inulina · FPR U inulina · V = 125 mg/min * 125ml/min corrispondono a 180l/die. Il plasma è ca 3 l e quindi i reni filtrano giornalmente l’intero volume plasmatico per 60 volte cioè 2.5 volte ogni ora. Se la maggior parte del filtrato no fosse riassorbito, si rimarrebbe senza plasma dopo 24 minuti di filtrazione!

13 Il carico filtrato del glucosio si ottiene come VFG · P glucosio = carico filtrato per minuto Si definisce trasporto tubulare massimo T m la velocitá massima di trasporto per il riassorbimento del glucosio. T m di norma è 375 mg/min ed è un valore medio di tutti i nefroni.

14 Se VFG· P glucosio ≤ 375 mg/min riassorbimento totale Se VFG · P glucosio ≥ 375 mg/min presenza di glucosio nelle urine

15 800 mg/min Sia P glucosio = 1 mg/ml Sia FPR = 800 ml/min P glucosio · VFG = 125 mg/min Riassorbimento 125 mg/min 125 mg/min U glucosio · V = 0 mg/min C glucosio = U glucosio · V / P glucosio = 0 ml/min P glucosio · FPR

16 4000 mg/min Sia P glucosio = 5 mg/ml Sia FPR = 800 ml/min P glucosio · VFG = 625 mg/min 625 mg/min Riassorbimento max 375 mg/min (625-250) U glucosio · V = 250 mg/min P glucosio · FPR C glucosio = U glucosio · V / P glucosio = 50 ml/min

17 L’acido PAI, come l’inulina non è prodotto dall’organismo. Viene escreto con le urine mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La secrezione avviene con un meccanismo a trasporto massimo. T m è circa 80mg/min (la variabile che limita il processo è il PAI presente nei capillari peritubulari).

18 Inoltre il PAI può ragionevolmente essere assunto come sostanza test per misurare FPR in quanto è forse l’unica sostanza che viene totalmente secreta a livelo tubulare (>95%) e quindi totalmente eliminata dal plasma.

19 80 mg/min Sia P PAI = 0.1 mg/ml Sia FPR = 800 ml/min P PAI · VFG* = 12.5 mg/min Secrezione 67.5 mg/min U PAI · V = 80 mg/min P PAI · FPR *VFG= 14% FPR FPR = C PAI = U PAI · V / P PAI = 800 ml/min Bisogna notare che in questo caso la clearance renale consente una valutazione del FPR (800ml/min) in quanto il plasma è completamente “ripulito” dal PAI.

20 160 mg/min Sia P PAI = 0.2 mg/ml Sia FPR = 800 ml/min P PAI · VFG* = 25 mg/min 25 mg/min Secrezione 80 mg/min U PAI · V = 105 mg/min P PAI · FPR * VFG=14% FPR C PAI = U PAI · V / P PAI = 525 ml/min P PAI · FPR 55 mg/min

21 Abbiamo quindi detto che : Escrezione = Carico filtrato - Riassorbito + Secreto Gran parte delle sostanze sono filtrate e riassorbite o secrete. Fanno eccezione: K + Urea Acido urico oltre ad essere filtrate sono sia riassorbite che secrete in diverse parti del nefrone

22  Se C x < C inulina riassorbimento dal nefrone (v. glucosio)  Se C x > C inulina secreta dal nefrone (v. PAI)  Se C x = C inulina solo filtrata Se una sostanza è liberamente filtrata a livello del glomerulo, il paragone tra la sua clearance e quella dell’inulina ci dice se e in che direzione quella sostanza viene trasportata a livello tubulare.

23 Il primo passo nella formazione delle urine è il processo di ultrafiltrazione a livello del glomerulo. Il prodotto detto ULTRAFILTRATO risulta privo di cellule e proteine. La sua composizione è determinata dalla barriera di filtrazione a livello del glomerulo e quindi da: Endotelio fenestrato Membrana basale Podociti

24 La filtrazione delle proteine plasmatiche è limitata non solo dalle dimensioni delle molecole, ma anche dal fatto che queste proteine sono in genere cariche negativamente.

25 Raggio molecolare Esempi r < 18 Å FILTRATO Acqua, elettroliti, glucosio, aa 18Å < r < 44Å DIVERSI GRADI DI FILTRAZIONE albumina r > 44Å NON FILTRATO IgG, IgA

26 P CG P SB π CG P CG = pressione idrostatica del capillare P SB = pressione idrostatica dello spazio di Bowman π CG = pressione oncotica del plasma π SB = pressione oncotica dello spazio di Bowman

27 L’ultrafiltrazione avviene perché le FORZE nette di STARLING spingono il liquido dal lume dei capillari glomerulari nello spazio di Bowman La pressione idrostatica del capillare é simile al capo afferente e al capo efferente ed é anche elevata (45mmHg). La pressione oncotica dello spazio di Bowman é 0 perché non ci sono proteine.

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30 La solo forza che cambia é π CG che aumenta durante il processo di filtrazione perché è filtrata soltanto acqua. Quindi possiamo scrivere: P uf = (P CG -P SB ) – (π CG -π SB ) VFG=K f · P uf La costante K f dipende dalla permeabilitá propria del capillare e dalla superficie disponibile per l’ultrafiltrazione.

31 VFG può variare fisiologicamente perché:  aumenta o diminuisce P CG per variazioni della pressione arteriosa  varia FPR. Se FPR aumenta, π CG incrementa più lentamente e quindi aumenta P uf

32 VFG può variare patologicamente perchè:  P SB aumenta per presenza di calcoli nelle vie urinarie dovuti a precipitazione di acido urico o calcio. VFG diminuisce.  K f diminuisce per motivi patologici legati a ipertensione e diabete mellito  varia π CG per alterazioni del metabolismo proteico

33 Quindi riassumendo la filtrazione glomerulare è determinata da: Equilibrio fra forze idrostatiche e forze osmotiche Coefficiente di filtrazione glomerulare K f. Quantitativamente la filtrazione glomerulare corrisponde a circa 125 ml/min cioè 180 l/die. Questo corrisponde ad un FPR di circa 800 ml/min.

34 Bisogna ricordare che il coefficiente di filtrazione a livello renale è molto più elevato che in ogni altro distretto corporeo e proprio questa è la ragione di una così efficiente filtrazione renale. K f renale ~ 100 K f sistemico Il coefficiente di filtrazione glomerulare non viene misurato direttamente, ma si misura come rapporto fra filtrazione glomerulare e pressione netta di ultrafiltrazione. Poiché la filtrazione glomerulare vale circa 125ml/min e la pressione di ultrafiltrazione è 10mmHg si ricava che K f vale 12.5ml/min/mmHg.

35 Alterazioni patologiche di K f legate ad ipertensione cronica o a diabete mellito, progressivamente riducono il lume dei capillari alterando il coefficiente di filtrazione e quindi la filtrazione glomerulare. Variazioni di K f non forniscono un meccanismo di regolazione nella filtrazione glomerulare.

36 Il flusso plasmatico renale è circa il 20% della gittata cardiaca per i due reni. Il FPR determina:  il valore di VFG che è circa il 20% del FPR  la velocità di riassorbimento di H 2 O e soluti da parte del tubulo renale  la concentrazione e diluizione delle urine  la quantità di O 2, sostanze nutrienti, ormoni alle cellule e il prelievo di CO 2.

37 I principali vasi di resistenza vascolare a livello renale sono arteriola afferente, arteriola efferente e arteria interlobulare la cui resistenza è sotto controllo simpatico, ormonale e locale. Il FPR rimane costante per variazioni di pressione arteriosa comprese fra 80 e 180mmHg: questo meccanismo di controllo è detto autoregolazione ed avviene grazie a meccanismi intrinseci al rene. Q (flusso sanguigno all’organo)=(P a – P v ) / R organo

38 Bisogna ricordare che la maggior parte di sangue che arriva al rene è destinata alla corticale, mentre la parte midollare riceve solo 1-2% del FPR. Il flusso sanguigno a livello della midollare è assicurato dal sistema dei vasa recta. Questi si approfondano nella midollare parallelamente all’ansa di Henle, poi si riavvolgono lungo l’ansa per risalire alla corticale, prima di svuotarsi nel sistema venoso.

39 Vaso % della resistenza totale Arteria renale 0% Arterie * interlobari, arciformi, interlobulari 16% Arteriola afferente 26% Capillari glomerulari 1% Arteriola efferente 43% Capillari peritubulari 10% Vene (come sopra)* 4% Vena renale 0%

40 I due parametri principali di controllo per VFG e FPR sono: P CG π CG Queste variabili sono a loro volta controllate dal sistema autonomo, da ormoni, da sostanze vasoattive di origine renale (autacoidi) e da meccanismi renali intrinseci. Tutti i vasi sanguigni renali e in particolare aa sono riccamente innervate da nervi simpatici che determinano vasocostrizione.

41 La vasocostrizione dell’arteriola afferente riduce il flusso sanguigno al rene e quindi la filtrazione glomerulare. Questo effetto è scarso nei casi di transitoria attivazione del sistema simpatico ( per esempio in seguito a stimolo da barocettori del seno carotideo). L’effetto invece risulta notevole nella regolazione di FPR e VFG nei casi di severe ed acute alterazioni, quali emorragia, ischemia cerebrale e reazioni di difesaIn una persona normale il tono simpatico renale è generalmente basso. La vasocostrizione dell’arteriola afferente riduce il flusso sanguigno al rene e quindi la filtrazione glomerulare. Questo effetto è scarso nei casi di transitoria attivazione del sistema simpatico ( per esempio in seguito a stimolo da barocettori del seno carotideo). L’effetto invece risulta notevole nella regolazione di FPR e VFG nei casi di severe ed acute alterazioni, quali emorragia, ischemia cerebrale e reazioni di difesa. In una persona normale il tono simpatico renale è generalmente basso.

42 Similmente accade per noradrenalina e adrenalina messe in circolo dalla midollare del surrene: la loro azione è parallela a quella del sistema simpatico ed entrano quindi in gioco in situazioni estreme (emorragia, ischemia etc.).

43 Esistono invece sostanze che controllano VFG in seguito a situazioni differenti. L’endotelina è rilasciata da vasi lesionati e determina vasocostrizione per limitare la perdita di sangue. Sembra che questo fattore entri in gioco in certe patologie quali blocco renale acuto e uremia cronica.

44 Al contrario l’ossido nitrico di origine endoteliale (EDRF) ha effetti vasodilatanti. Sembra che abbia il ruolo di impedire un’eccessiva vasocostrizione mantenendo comunque un’escrezione normale di acqua e sodio.

45 Infine un potentissimo vasocostrittore è l’angiotensina II, una sostanza la cui attivazione dipende dal rilascio di renina prodotta dal rene. L’azione dell’angiotensina II si esplica soprattutto sull’arteriola efferente. Quando si ha forte vasocostrizione su ae, la P CG aumenta moltissimo.

46 La produzione di angiotensina II viene indotta da: ipovolemiaiponatriemia ridotta pressione arteriosa tutti fattori che riducono VFG. Vedremo inoltre che aumentando la vasocostrizione a livello di ae, si riduce il flusso ai capillari peritubulari favorendo il riassorbimento di soluti e acqua.

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48 VFG e FPR sono mantenuti abbastanza costanti al variare della pressione arteriosa grazie a meccanismi intrinseci di feed-back, che funzionano cioè anche in un rene perfuso isolato dal resto del corpo. L’insieme di questi meccanismi prende il nome di autoregolazione. Abbiamo già visto il concetto di autoregolazione a livello sistemico, dove si intende un mantenimento costante del flusso sanguigno al variare della pressione, in condizioni di metabolismo costante.

49 Variazioni di pressione arteriosa Flusso sanguigno costante Variazioni di pressione arteriosa VFG e FPR costanti Quindi la risposta miogena è simile a quella delle arteriole sistemiche con vasocostrizione determinata dall’attivazione di canali stretch in seguito ad un aumento della pressione sanguigna.

50 I N SOSTANZA SI PUÒ DIRE CHE L ’ AUTOREGOLAZIONE È UN MECCANISMO PER DISACCOPPIARE LA FUNZIONE RENALE DALLA PRESSIONE ARTERIOSA ED ASSICURARE CHE ESCREZIONE E RIASSORBIMENTO DI ACQUA E SOLUTI RESTINO IN EQUILIBRIO.

51 Quindi a livello renale la funzione principale dell’autoregolazione è assicurare una VFG relativamente costante per permettere un controllo preciso dell’escrezione renale di acqua e soluti a fronte delle normali fluttuazioni di pressione arteriosa.

52 Per variazioni di pressione fra 60-70mmHg fino a 200mmHg VFG e FPR restano praticamente costanti in assenza di variazioni di stimolazione simpatica e di sostanze vasoattive circolanti

53 Normalmente VFG=180l/die, il riassorbimento tubulare è circa 178.5l/die e l’escrezione 1.5l/die. In assenza di autoregolazione un aumento della pressione media da 100 a 125mmHg determina un 25% di aumento di VFG, cioè 225l/die. Se il riassorbimento rimanesse costante questo porterebbe ad un’escrezione di 46.5l/die!!!

54 Fortunatamente: i.il meccanismo di autoregolazione impedisce grandi cambiamenti di VFG. L’autoregolazione è cioè un controllo locale mediante il quale il rene mantiene relativamente costante VFG al variare della pressione arteriosa ii.esistono meccanismi adattativi che permettono di adattare il riassorbimento alla variazione di VFG: questo meccanismo prende il nome di bilancio tubulo-glomerulare.

55 i. Il meccanismo di autoregolazione è possibile grazie a due fatti:  meccanismo miogenico (1-3 sec): in seguito allo stiramento dei vasi causato da un aumento della pressione arteriosa (che tende ad aumentare VFG), il muscolo liscio vascolare si contrae determinando una riduzione del flusso e quindi mantenendo costante VFG per riduzione di P CG. Il meccanismo è molto efficiente per aumenti transitori della pressione arteriosa.

56 Aumento di PAM e tendenza all’aumento di VFG per aumento di pressione in aa e qd nei capillari glomerulari Stiramento del vaso e conseguente risposta miogenica con contrazione del muscolo liscio vascolare di aa Diminuzione della P CG a valle di aa e riduzione della VFG Riduzione di PAM e tendenza alla riduzione di VFG Totale rilassamento del muscolo vascolare in aa e conseguente aumento di pressione nei capillari glomerulari Aumento della P CG e infine di VFG Va detto che la vasodilatazione NON è efficace come la vasocostrizione per mantenere VFG perché, di norma, la aa è già piuttosto dilatata. Quindi quando VFG scende sotto a 80mmHg, VFG diminuisce effettivamente e questo è un meccanismo protettivo per filtrare meno ed eliminare meno acqua nell’organismo

57  feed-back tubulo-glomerulare (10-15 sec) è un meccanismo di segnalazione paracrino che fa capo alla macula densa (sensore) del sistema iuxtaglomerulare e gioca sulla stretta relazione anatomica fra macula densa, glomerulo e arteriole dello stesso nefrone. Modifiche del liquido tubulare influenzano VFG

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59 In questo meccanismo le due variabili in gioco sono la concentrazione di NaCl nel filtrato tubulare e la resistenza arteriolare. Il meccanismo mantiene una concentrazione di NaCl abbastanza costante nel liquido del tubulo in modo da evitare eccessive variazioni nell’escrezione renale. Il meccanismo è volto alla regolazione di VFG

60 PAM aumenta VFG aumenta Maggior carico filtrato e maggior quantità di NaCl alla macula densa Rilascio di adenosina (??) dalle cellule della macula densa L’adenosina (??), mediatore paracrino, agisce da vasocostrittore sull’aa facendo ridurre VFG PAM diminuisce VFG diminuisce Minor carico filtrato e minor quantità di NaCl alla macula densa Rilascio di meno adenosina basale dalle cellule della macula densa Vasodilatazione di aa e aumento di VFG

61 Oltre al controllo paracrino entra in gioco anche l’attivazione, da parte dei sensori della macula densa, delle cellule granulari renina secernenti dell’apparato iuxtaglomerulare allineate lungo l’aa. L’attivazione del più importante sistema ormonale renale porta, come ultimo passo, all’attivazione da parte della renina dell’angiotensina II che è il più potente vasocostrittore conosciuto sia a livello renale che sistemico.

62 Quindi riassumendo, in seguito a diminuzione della PAM, abbiamo Decremento della resistenza arteriolare in aa con aumento di VFG e aumento di P CG.Decremento della resistenza arteriolare in aa con aumento di VFG e aumento di P CG. Aumento nel rilascio di renina dalle cellule renina-secernenti di aa. La renina agisce sull’angiotensinogeno epatico che viene convertito in angiotensina I che, a sua volta viene convertita in angiotensina II da un enzima convertasi polmonare. Angiotensina II vasocostringe ae aumentando P CG e VFG.Aumento nel rilascio di renina dalle cellule renina-secernenti di aa. La renina agisce sull’angiotensinogeno epatico che viene convertito in angiotensina I che, a sua volta viene convertita in angiotensina II da un enzima convertasi polmonare. Angiotensina II vasocostringe ae aumentando P CG e VFG.

63 ↑ Renina ↑ Angiotensina II ↑ R ae ↓ R aa ↓ R aa ↓ Pressione arteriosa ↓ pressione idrostatica del capillare ↓ pressione idrostatica del capillare ↓ VFG ↓ NaCl alla macula densa ↓ NaCl alla macula densa -

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65 Vedremo poi, come il sistema renina-angiotensina abbia anche un ruolo fondamentale nel rilascio di aldosterone dalla corticale del surrene e nel rilascio di ADH a livello ipotalamico.

66 Questo è il meccanismo di feed-back tubulo- glomerulare propriamente detto.

67 Una brusca riduzione della pressione arteriosa in seguito ad una emorragia innesca il sistema renina-angiotensina anche con una stimolazione simpatica diretta sulle cellule G-secernenti. Inoltre vi è forte vasocostrizione su aa

68 Il ruolo dell’angiotensina II è quindi quello di agire su ae per vaso-costringere ed impedire che VFG raggiunga livelli troppo bassi. Alcuni farmaci, usati in alcuni pazienti ipertesi, che inibiscono la formazione di angiotensina II bloccando l’enzima convertasi (farmaci ACE-inibitori), causano abbassamenti molto pericolosi di VFG.

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70 angiotensinogenangiotensin Iangiotensin IIaldosterone Liver renin Kidney (JGA) Adrenal cortex ACE Lungs