Il rene regola l’escrezione dei diversi soluti indipendentemente l’uno dall’altro, controllandone la velocità di riassorbimento. Lungo i tubuli renali.

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2 Il rene regola l’escrezione dei diversi soluti indipendentemente l’uno dall’altro, controllandone la velocità di riassorbimento. Lungo i tubuli renali viene riassorbita la maggior parte dei soluti e il 99% dell’acqua. VFG = 125 ml/min Riassorbimento = 123.5 - 124 ml/min Escrezione = 1 -1.5ml/min In condizioni normali il 67% del carico filtrato di acqua e sodio viene riassorbito dal tubulo prossimale. In condizioni fisiologiche le eventuali variazioni di VFG e riassorbimento sono regolate e coordinate per impedire variazioni significative dell’escrezione urinaria.

3 Quali sono le forze che entrano in gioco nel riassorbimento tubulare? Le forze che governano il riassorbimento a livello dei capillari peritubulari sono forze osmotiche ed idrostatiche. Nel passaggio lungo il tubulo renale viene riassorbito più del 99% di acqua e soluti. Il riassorbito passa nell’interstizio e da qui nei capillari peritubulari con una rate di 124 ml/min circa.

4 Riassorbimento = K f x Pressione netta di riassorbimento Pressione netta di riassorbimento= P is - P c + π c – π is = 6 -13 +32 – 15 = 10mmHg Molto inferiore rispetto alla pressione idrostatica della rete glomerulare (45mmHg)

5 P c 13mmHg π c 32mmHg Capillare peritubulare P is 6mmHg π is 15mmHg P netta 10mmHg Cellule tubulari H2OH2O Na + ATP Riassorbimento

6 Le due grandezze che sono regolate nel riassorbimento peritubulare sono la pressione idrostatica del capillare peritubulare (P c ) e la pressione colloido-osmotica del plasma (π c ).

7 P c è influenzata da: Pressione arteriosa: quando questa aumenta, il riassorbimento è rallentato per aumento della pressione idrostatica del capillare e viceversa. Questo meccanismo è in parte compensato dalla capacità di autoregolazione che tende a mantenere costante il flusso sanguigno a livello renale e nei vari vasi della rete renale Resistenza afferente e resistenza efferente: un aumento di una o entrambe le resistenze riduce la pressione idrostatica nei capillari peritubulari e quindi aumenta la rate di riassorbimento.

8 π c è influenzata da: Pressione colloido-osmotica sistemica: che aumenta per aumento delle proteine plasmatiche. Questo determina un aumento della rate di riassorbimento tubulare Frazione di filtrazione: se VFG / FPR aumenta, il sangue che arriva a livello dei capillari peritubulari ha una concentrazione proteica maggiore causando un aumento nel riassorbimento.

9 Cominciamo a vedere come differenti ormoni regolano il riassorbimento selettivo in varie parti del tubulo renale, cioè modificano il riassorbimento di certe sostanze lasciando inalterato quello di altre.

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11 Va detto che nell’AH e nel DC una parte di sodio viene riassorbita in maniera indipendente dal carico. Nella parte distale del TCD una piccola percentuale del sodio filtrato è soggetta a regolazione ormonale. L’azione è sulle cellule principali del nefrone distale. Quando succede?

12 La quantità totale di sodio nei liquidi corporei è in stretta associazione con il volume del LEC perché sodio e cloro (NaCl) sono i maggiori determinanti della pressione osmotica del LEC. Se Na + è superiore al valore normale viene trattenuta più acqua per osmosi e il volume del LEC aumenta. Viceversa se il carico di sodio è inferiore alla norma. Queste variazioni del LEC e quindi del volume plasmatico si ripercuotono sulla pressione arteriosa

13 1. Diminuzione del Na + (iponatriemia)Diminuzione del Na + (iponatriemia) 2. Diminuzione dell’osmolaritàDiminuzione dell’osmolarità 3. Escrezione di più acquaEscrezione di più acqua 4. Diminuzione del volume del LEC (ipovolemia)Diminuzione del volume del LEC (ipovolemia) 5. Riduzione della pressione arteriosaRiduzione della pressione arteriosa 6. Riduzione di VFG e del filtrato tubulareRiduzione di VFG e del filtrato tubulare 7. Attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosteroneAttivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

14 Cosa fa l’aldosterone quando viene rilasciato dalla corticale del surrene? L’ormone, steroideo e quindi lipofilico, stimola il riassorbimento del Na + nel tubulo distale e nel dotto collettore aumentando il numero di Na-K ATPasi basolaterale e la permeabilità apicale al sodio. In caso di mancanza di aldosterone per mancato funzionamento delle ghiandole surrenali (morbo di Addison), si ha massiva perdita di sodio e accumulo di potassio (cellule principali di TCD). Al contrario nella sindrome di Conn (eccessiva produzione di aldosterone) si ha accumulo di sodio e mancanza di potassio.

15 Na + K+K+ ATP Na + K+K+ Sezione figurata di una ghiandola surrenale Midollare Corticale

16 Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è il sistema ormonale più importante e meglio noto che interviene nella regolazione dello ione Na +. Il rilascio di renina dalle cellule granulari secernenti dell’apparato iuxtaglomerulare è associato a situazioni di iponatriemia, ipovolemia e diminuzione della PAM. La sua azione promuove il ritorno a valori normali della pressione arteriosa e del volume extracellulare promuovendo riassorbimento di sodio e acqua.

17 La secrezione di renina viene aumentata da diversi input alle cellule granulari: 1)Stimolazione da parte delle cellule della macula densa in seguito al feedback tubulo glomerulare 2)Innervazione simpatica per effetto barocettivo (barocettori aortici e carotidei) e attivazione del simpatico 3)Effetto barocettivo delle cellule granulari stesse

18 La renina prodotta dal rene agisce sull’angiotensinogeno epatico convertendolo in angiotensina I. Questa a sua volta a livello polmonare grazie all’azione di un enzima convertasi viene trasformata in angiotensina II

19 L’angiotensina II: 1.Stimola la secrezione di aldosterone dalla corticale surrenalica 2.Induce vasocostrizione su ae aumentando la VFG 3.Stimola direttamente il riassorbimento di sodio soprattutto in TCP a cui azione è quella di permeabilizzare il nefrone distale all’acqua per risparmiarla in caso di necessità. Ha un ruolo fondamentale nella produzione di urine diluite o urine concentrate. 4.Stimola il rilascio in circolo di ADH la cui azione è quella di permeabilizzare il nefrone distale all’acqua per risparmiarla in caso di necessità. Ha un ruolo fondamentale nella produzione di urine diluite o urine concentrate.

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23 L’ipovolemia, conseguente a fatti più o meno traumatici, riduce il ritorno venoso al cuore generando i seguenti fatti: riduzione di ANP con conseguente aumento nel riassorbimento di Na + e acqua e rimozione dell’inibizione sull’aldosterone. produzione di ADH per riassorbire acqua nel nefrone distale (osmocettori) caduta di pressione arteriosa per riduzione della gittata cardiaca.

24 I barocettori del seno carotideo e dell’arco aortico, diminuiscono la loro frequenza di scarica e determinano una risposta autonoma con potenziamento della stimolazione simpatica che causa:  aumento della frequenza cardiaca, della gittata e della vasocostrizione periferica.  contemporaneamente a livello renale la combinazione di ipotensione e stimolazione simpatica (in caso di severa ipovolemia) porta a riduzione nella pressione di filtrazione glomerulare e a un decremento di VFG.

25 La diminuzione di NaCl tubulare è percepita dalle cellule della macula densa nel TCD e questo causa l’attivazione del sistema renina- angiotensina con produzione di angiotensina II che vasocostringe potentemente ae e favorisce il riassorbimento di acqua e sali.

26 PAMAutoregolazione Le cellule granulari funzionano come barocettori intrarenali a livello di aa Funzione delle cellule della macula densa Riflesso barocettivo aumenta l ’ attività simpatica che stimola le cellule granulari renina AII

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29 Ormone Sito d’azione EffettiAldosterone* TCD / DC ↑ riassorbimento Na + ↑ secrezione di K + Angiotensina II TCP ↑ riassorbimento di NaCl ADH TCD / DC ↑ riassorbimento di H 2 O ANP TCD / DC ↓ riassorbimento di NaCl PTH TCP, TAS, TCD ↓ riassorbimento di PO 4 3- ↑ riassorbimento di Ca 2+ Effetto di ormoni sul riassorbimento nelle diverse parti del nefrone *L’aldosterone regola quindi il riassorbimento di Na + in modo inversamente proporzionale al carico dell’organismo solo nella parte distale del nefrone. Questo ammonta a circa 8% del carico filtrato

30 ANP*: Secreto a livello dell’atrio destro ha una azione antagonista a quella dell’ADH. Viene secreto in caso di aumento della pressione venosa centrale. Inibisce il riassorbimento di sodio (limitando la produzione di aldosterone) provocando natriuresi e conseguente diuresi a livello del DC. L’escrezione urinaria aumenta e il volume ematico torna alla norma. * Peptide natriuretico atriale o atrina, auriculina, atriopeptina, cardiopeptina

31 PTH: Questo è il più importante ormone per il controllo del livello del calcio plasmatico. È secreto dalle ghiandole paratiroidee con funzione ipercalcemizzante. Induce il riassorbimento di calcio a livello del TAS e del TCD.

32 La concentrazione extracellulare di calcio deve rimanere costante a circa 2mM e deve quindi esistere un perfetto bilanciamento fra intake ed output. Tuttavia, differentemente da sodio e potassio, la maggior parte di escrezione di calcio avviene con le feci : il tratto gastrointestinale e tutti i meccanismi che influenzano l’assorbimento intestinale di calcio e la sua secrezione giocano il ruolo principale nell’omeostasi del calcio.

33 L’assorbimento di calcio dipende da processi attivi e passivi. Nel TCP e TAS è accoppiato al riassorbimento di Na + ed è un processo passivo attraverso la via paracellulare. Nel TCD il riassorbimento di calcio è indipendente da quello del sodio; questo è il sito principale d’azione di PTH, calcitonina e 1,25-(OH) 2 D 3

34 Il calcio a livello renale è filtrato e riassorbito, ma non secreto per cui vale: Escrezione renale di calcio = calcio filtrato – calcio riassorbito 45% legato a proteine (non filtrabile) 5% sotto forma di carbonati, solfati, fosfati e citrati (filtrabile) 50% è ionizzato (filtrabile) 99% del Ca 2+ filtrato è riassorbito dal nefrone (65% in TCP, 25-30% in AH e 4-9% in TCD-DC)

35  Riassorbimento di calcio  Riassorbimento di calcio  PTH  PTH  Volume del LEC  Volume del LEC  Pressione sanguigna  Pressione sanguigna  Fosfato plasmatico  Fosfato plasmatico Acidosi metabolica Alcalosi metabolica Vitamina D3

36 65% 25% 8% 1% 1% PTH

37 Durante un pasto ingeriamo 33 mEq di K + che diluiti nel LEC (14 l) porterebbero ad un aumento della [K + ] e di 2.4 mM producendo una potenziale pericolosa iperkaliemia. Il carico di K + è velocemente ridotto dall’azione dell’insulina, aldosterone e adrenalina che stimolano l’assorbimento veloce di K + in tutte le cellule. iperkaliemia normokaliemia ipokaliemia iperkaliemia normokaliemia ipokaliemia Definizione: 5.5mM 4 mM 3.5 mM Nel corpo ci sono: 50 mEq/Kg x 70 Kg = 3500 mEq K + Lo ione potassio è una delle poche sostanze che sono secrete lungo il tubulo renale. Le principali sono: Ioni H + Ioni K + Anioni e cationi organici molti dei quali estranei all’organismo

38 Rene 90-95 mEq di K + al giorno Feci 5-10 mEq di K + al giorno Dieta 100 mEq di K + al giorno Liquido extracellulare 65 mEq di K + [K+] Plasmatica ADHAldosterone ADHAldosterone InsulinaAdrenalinaAldosteroneInsulinaAdrenalinaAldosterone Depositi tissutali 3435 mEq di K + Assorbimento intestinale 90-95 mEq di K + al giorno

39 L’escrezione è proporzionale alla quantità di K + ingeritaL’escrezione è proporzionale alla quantità di K + ingerita [K + ] ridotta Il riassorbimento del potassio nel tubulo prossimale avviene in maniera non regolata, mentre la secrezione è un processo regolato nelle parti distali del nefrone

40 [K + ] normale o aumentata La secrezione avviene prevalentemente nel TCD e nel DC ed è la secrezione che viene variata per mantenere costante la concentrazione plasmatica dello ioneLa secrezione avviene prevalentemente nel TCD e nel DC ed è la secrezione che viene variata per mantenere costante la concentrazione plasmatica dello ione La secrezione del potassio avviene solo nel nefrone distale perché solo quì ci sono i canali passivi per la diffusione verso il lume tubulare a livello di membrana apicale

41 Quali sono i fattori che controllano la secrezione del potassio? ▄ Il più importante è l’aldosterone il cui rilascio dalla corticale del surrene è regolato in maniera diretta e preponderante dall’iperkaliemia plasmatica. L’iponatriemia ricordiamo che agisce attraverso la via indiretta del sistema renina-angiotensina. L’aumento di aldosterone provoca però SEMPRE il riassorbimento di Na + e la secrezione di K +

42 Ecco perché una deplezione di Na + che implichi un aumento della produzione di aldosterone, può determinare come conseguenza una secrezione eccessiva di K + e quindi un’ipokaliemia

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44 La nostra dieta è generalmente ricca di ione fosfato PO 4 3-. Poiché i tubuli renali sono capaci di riassorbire una quantità di fosfato corrispondente alla concentrazione plasmatica normale e non di più, la quantità in eccesso viene eliminata con le urine. Maggior è la quantità ingerita, maggiore è la quantità escreta

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47 Escrezione di urine diluite Escrezione di urine concentrate Riassorbimento di soluti dalla parte distale del nefrone senza riassorbimento di acqua Elevati livelli plasmatici di ADH Formazione di un gradiente midollare per formare un gradiente osmotico necessario al riassorbimento di acqua in presenza di elevati livelli di ADH Min=50mOsm/l Fino a 20 l/die Fino a 20 l/die Max=1200mOsm/l Non meno di 0.5l/die N.B.: Esiste quindi la possibilità di modificare il volume di acqua escreto indipendentemente dall’escrezione di soluti.

48 Stato dell’organismo Volume prodotto Osmolarità Equilibrio idrico ideale 1ml/min290mOsm/l IperidratatoFino a 25ml/min100mOsm/l Disidratato0.3ml/min1200mOsm/l

49 Affinché le cellule dell’organismo funzionino bene è necessario che siano immerse in un fluido con una composizione ed una osmolarità costanti. I meccanismi di controllo omeostatici del bilancio idro-elettrolitico sono finalizzati al mantenimento di 4 parametri:  Volume del LEC  Osmolarità (importante perché sue variazioni determinano ipotonia o ipertonia cellulare)  Concentrazione dei singoli ioni (importante nei fenomeni di eccitabilità)  pH

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52 A livello renale esiste un potentissimo feed-back che regola l’osmolarità del plasma e la concentrazione di Na + : questo opera alterando l’escrezione di acqua senza alterare l’escrezione di soluti. L’effettore principale di questo feed-back è l’ormone ADH o vasopressina. Se l’osmolarità del plasma aumenta sopra i livelli normali, la neuroipofisi rilascia ADH che aumenta la permeabilità all’acqua nel TCD e nel DC. L’acqua riassorbita diluisce il plasma facendo scendere l’osmolarità al livello normale. Al contrario nel caso in cui l’osmolarità diminuisca o ci sia ipervolemia.

53 Viene facilitato il riassorbimento di acqua dal TCD e dal DC

54 1.Filtrato a 300mOsm/l come il plasma. 2.In TCP acqua e soluti sono riassorbiti nelle stesse proporzioni. 3.In TDs l’acqua è riassorbita per osmosi e il filtrato diviene iper-osmotico 4.In TAS sono riassorbiti i soluti, ma non acqua e l’osmolarità scende fino a 100 mOsm/l

55 5.Quindi, INDIPENDENTEMENTE dal fatto che vi sia o no ADH, il liquido che lascia la primissima parte del TCD è ipo-osmotica rispetto al plasma. 6.Nella seconda parte del TCD e nel DC in assenza di ADH sono riassorbiti soltanto soluti, ma non acqua e quindi saranno prodotti grossi volumi di urine diluite.

56 In assenza di ADH il DC è totalmente impermeabile all’acqua. Il riassorbimento di sodio continua nel DC ed il fluido tubulare diviene via via più diluito mano a mano che prosegue nel dotto. Il volume di urine prodotto può essere molto grande. Un individuo che elimini grandi volumi di urine diluite si dice che sia in condizione di diuresi acquosa.

57 Diuresi acquosa in un uomo dopo ingestione di 1 l di acqua. Si ha aumento del volume di urine escrete, diminuzione dell’osmolarità delle urine e escrezione di soluti più o meno costante

58 La capacità massima di concentrazione del rene determina quanto volume di urine deve essere escreto al giorno per bilanciare i prodotti del metabolismo e gli ioni ingeriti. Un uomo di 70Kg deve eliminare ogni giorno circa 600mOsm. La capacità massima di concentrazione è di 1200mOsm/l e quindi il volume minimo di urine che deve essere prodotto è: 600mOsm/die / 1200mOsm/l = 0.5 l/die

59 I requisiti fondamentali per la produzione di urine concentrate sono: 1. Elevati livelli di ADH che permeabilizzano il nefrone distale all’acqua permettendo che essa venga riassorbita

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61 2. Elevata osmolarità dell’interstizio midollare che fornisce il gradiente osmotico necessario per richiamare e riassorbire acqua

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63 1. Quali sono i fattori che stimolano la liberazione di ADH dalla neuroipofisi? Sono sostanzialmente tre: i. Aumento dell’osmolarità del plasma in seguito all’attivazione di osmocettori ipotalamici che aumentano il loro firing ii. Diminuzione del volume ematico iii. Diminuzione della pressione arteriosa

64 i. – ii. Lo stimolo più potente nell’evocare rilascio di ADH è una variazione dell’osmolarità. Una variazione dell’1% è sufficiente ad evocare una risposta, mentre occorre circa un 10% di variazione per quanto riguarda il volume ematico. Nonostante questo le variazioni di volume sono quelle che determinano i livelli plasmatici di ADH più elevati. Altre sostanze che controllano la secrezione di ADH sono: -Nicotina e morfina: stimolano la secrezione di ADH - Alcool: inibisce la secrezione di ADH

65 Gli osmocettori sono localizzati vicino al nucleo sopraottico

66 Mancanza di acqua ↑ osmolarità extracellulare ↑ secrezione di ADH dalla neuroipofisi ↑ ADH plasmatico ↑ permeabilità all’acqua in TCD e DC ↑ riassorbimento di acqua ↓ escrezione di acqua Osmocettori ipotalamici attivati -

67 ii.- iii. Il rilascio di ADH è stimolato, attraverso afferenze vagali e del glossofaringeo dalla diminuzione della pressione arteriosa e del volume ematico in seguito ad attivazione dei: barocettori arteriosi di arco aortico e seno carotideo (compartimento ad alta pressione) e recettori di stiramento delle camere atriali (compartimento a bassa pressione)

68 Nel caso quindi in cui l’organismo debba risparmiare acqua verranno prodotte urine concentrate e al tempo stesso attivato il sistema renina-angiotensina e stimolato il centro della sete (localizzato a livello ipotalamico in una regione antero-laterale rispetto al nucleo sopraottico)

69 Aumento della seteDiminuzione della sete ↑ osmolarità ↓ osmolarità ↓ volume ematico ↑ volume ematico ↓ pressione sanguigna ↑ pressione sanguigna ↑ angiotensina II ↓ angiotensina II Secchezza delle fauci Distensione gastrica

70 2. Dobbiamo vedere come viene formato questo interstizio iper-osmotico. Il processo prevede un meccanismo di moltiplicazione in controcorrente. Questo meccanismo produce un interstizio midollare che da 300 mOsm/l arriva a 1200mOsm/l all’apice della papilla renale, grazie all’accumulo di grandi quantità di soluto rispetto ad acqua. Una volta che questo interstizio si è formato, esso viene mantenuto (cioè l’ambiente interstiziale non si diluisce con l’acqua riassorbita in DC) grazie ad un continuo scambio di acqua e soluti con i vasa recta (scambio in controcorrente).

71 i. Trasporto attivo di ioni Na + e co-trasporto di K +, Cl - dal TAS all’interstizio midollare (motore del meccanismo). ii. Permeabilità all’acqua del TDs dell’ansa iii. Permeabilità all’H 2 O e urea del dotto collettore (azione dell’ADH) Quali sono i meccanismi che formano questo gradiente? formano questo gradiente? Quali sono i meccanismi che formano questo gradiente? formano questo gradiente?

72 La causa più importante per la formazione del gradiente midollare è il trasporto attivo di Na + e co-trasporto di K +, Cl - dal TAS dell’ansa nell’interstizio. La pompa riesce a stabilire un gradiente di 200mOsm/l fra il lume tubulare e l’interstizio midollare. Essendo impermeabile all’acqua il movimento di soluti NON è accompagnato da acqua e quindi si aggiungono grandi quantità di soluti all’interstizio.

73 TAS I soluti passano nell’interstizio che si concentra sempre più verso la papilla fino ad arrivare a 1200mOsm/Kg Il liquido tubulare si diluisce mano a mano che si risale perché trattiene acqua

74 Al contrario il TDs è permeabile all’acqua e l’osmolarità del liquido tubulare diviene rapidamente simile a quello dell’interstizio. All’apice della papilla troviamo quindi un’osmolarità di 1200mOsm/l nel liquido tubulare che deve immettersi nel TAs e nell’interstizio midollare.

75 La base di tutto il meccanismo risiede nella struttura anatomica a forcina dell’AH e dei vasa recta

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77 Cold water (0 o C) runs through the tube. If the cold water runs slowly through the tube, then, ignoring inevitable then, ignoring inevitable imperfections, the water will enter the container at 0 o C, and leave it at 100 o C. This removes heat from the container.

78 Cold water in the tube is heated temporarily during its passage through the U-loop. That heat is, however, short-circuited back into the descending tube, so that THE WATER EMERGES FROM THE COUNTERCURRENT SYSTEM IN THE STATE THAT IT ENTERED IT.

79 I sistemi che lavorano in controcorrente tendono quindi a isolare ambienti differenti nonostante il fatto che questi possano temporaneamente venire a contatto

80 Sherwood, FISIOLOGIA UMANA Dalle cellule ai sistemi. Zanichelli editore s.p.a. 2008

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84 http://www.cellphys.ubc.ca/undergrad_files/urine.swf Moltiplicazione in controcorrente

85 Il meccanismo di moltiplicazione in controcorrente gradualmente intrappola soluti nella midollare e moltiplica il gradiente di concentrazione singolo stabilito dal trasporto attivo di ioni al di fuori del TAS dell’ansa di Henle, portando l’osmolaritá dell’interstizio fino a 1200mOsm/l. Quindi il continuo riassorbimento di Na-Cl-K dal TAS e il continuo influsso di nuovo NaCl nel TCP prende il nome di moltiplicazione in controcorrente.

86 Quando il fluido tubulare lascia l’AH per immettersi nel nefrone distale, è diluito con un’osmolaritá di circa 100mOsm/l. Questo corrisponde al fatto che l’ansa ha rimosso più soluti (depositati nell’interstizio) che acqua, riducendo la sua osmolarità. L’osmolarità elevata dell’interstizio richiama acqua dal DC nella midollare. Quando il fluido passa nella seconda metá del TCD e nel DC la quantitá di acqua che viene riassorbita dipende dall’ADH presente*. * Questo corrisponde circa al 20% dell’acqua filtrata giornalmente cioè a 20% x 180l/die = 36l/die da riassorbire in misura variabile a seconda dello stato di idratazione dell’organismo.

87 Sempre presenti sulla membrana basolaterale

88 A questo punto bisogna dire una cosa importante. Il liquido tubulare ipo-osmotico che esce dall’ansa cede acqua nel nefrone distale, sotto azione di ADH, soprattutto nella porzione corticale. L’acqua che lascia il tubulo renale in questa fase rientra nella circolazione sistemica e DILUISCE il sangue di ritorno. Il liquido tubulare si immette nel DC midollare quasi iso-osmotico con il plasma.

89 Il target dell’effetto finale del meccanismo di moltiplicazione in controcorrente è il DC midollare Mano a mano che il liquido scende nel DC midollare, incontra un interstizio via via più concentrato. In presenza di ADH viene riassorbita acqua e il liquido tubulare si concentra. L’effetto finale è quindi il rientro di acqua nella circolazione e la formazione di un’urina concentrata

90 IL FATTO CHE LA MAGGIOR PARTE DEL RIASSORBIMENTO AVVENGA NELLA PARTE CORTICALE AIUTA A PRESERVARE L’OSMOLARITÁ DELL’INTERSTIZIO MIDOLLARE. All’uscita del DC l’urina può arrivare ad una osmolaritá di 1200mOsm/l. Quindi, riassorbendo piú acqua possibile i reni formano urine concentrate, eliminando normali quantitá di soluti.

91 Sherwood, FISIOLOGIA UMANA Dalle cellule ai sistemi. Zanichelli editore s.p.a. 2008

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93 Il gradiente midollare sarebbe rapidamente dissipato dall’acqua che esce dal TDs dell’ansa se non esistesse un meccanismo che continua ad alimentarlo. Questo è possibile grazie al sistema dei vasa recta, vasi sanguigni che scorrono parallelamente al tubulo renale funzionando come scambiatori in controcorrente. I vasa recta entrano nella midollare e formano una specie di forcina per poi risalire nella corticale.

94 Alla vena renale Da ae Sherwood, FISIOLOGIA UMANA Dalle cellule ai sistemi. Zanichelli editore s.p.a. 2008

95 I vasa recta funzionano come scambiatori in controcorrente e mantengono l’osmolarità dell’interstizio fornendo nutrienti alle cellule. Va inoltre detto che il flusso sanguigno all’interno dei vasa recta è molto più lento che nella corticale e, unitamente alla forma a forcina, questo fa sì che il sangue fluisca nella midollare senza causare alterazioni del gradiente osmotico.

96 Sherwood, FISIOLOGIA UMANA Dalle cellule ai sistemi. Zanichelli editore s.p.a. 2008

97 Sono altamente permeabili ai soluti, eccezione fatta per le proteine (assenti nell’interstizio). Mano a mano che il sangue scende nell’interstizio, esso: perde acqua che passa per osmosi nell’interstizio concentrato acquista soluti dall’ambiente interstiziale iperosmotico Quando il sangue arriva all’apice della papilla ha un’osmolarità di 1200mOsm/l come l’interstizio circostante (qui il contatto fra interstizio e plasma dura abbastanza da consentire il perfetto equilibrio)

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99 Quando il sangue risale nella branca ascendente verso la corticale, trova un fluido interstiziale che è più diluito. Quindi i soluti sono ceduti all’interstizio e l’acqua per osmosi passa dall’interstizio al sangue. In questo modo, nonostante vi sia un grosso movimento di acqua e soluti fra sangue e interstizio midollare, non si ha diluizione del gradiente proprio grazie a questa forma a U dei vasa recta e viene preservata l’elevata concentrazione di soluti

100 Si può quindi dire che :

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102 Il fluido tubulare che entra nel DC è sempre ipo-osmotico e la sua concentrazione o diluizione ulteriore dipende dalla permeabilità del dotto all’acqua. La permeabilità del DC all’acqua e all’urea è determinata dall’azione dell’ADH

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104 Segmento tubulare Riassorbimento di Na + Riassorbimento di H 2 O % riassorbimento nel segmento caratteristiche caratteristiche TCP67 Attivo; non regolato, ruolo essenziale per riassorbimento di glucosio, aa, Cl -, urea 67 Passivo; osmotico in seguito al riassorbimento di Na+ AH25 Attivo; non regolato. Formazione del gradiente midollare 15 Passivo; osmotico da TDs quando TAS estrude soluti TCD e DC 8 Attivo; soggetto a regolazione con aldosterone. Secrezione di K + e H + 20 Passivo; non collegato a riassorbimento di soluti. H 2 O libera soggetta ad ADH. Forza motrice data dal gradiente midollare

105 L’urea contribuisce alla formazione del gradiente osmotico della midollare per un 40% a livello del TAs dove la percentuale dei trasportatori Na-K-Cl è ridotta. Quando i livelli di ADH sono elevati, l’urea passa nell’interstizio a livello del DC midollare.

106 L’arginina che proviene dal catabolismo proteico è degradata dall’arginasi formando urea e ornitina. In reazioni successive l’urea viene aggiunta all’ornitina per formare nuova arginina. L’ornitina nel citosol è trasportata alla matrice mitocondriale dove l’ornitina transcarbamilasi catalizza la condensazione di ornitina con carbamil fosfato formando citrullina. The energy for the reaction is provided by the high-energy anhydride of carbamoyl phosphate. The product, citrulline, is then transported to the cytosol, where the remaining reactions of the cycle take place. The synthesis of citrulline requires a prior synthesis of carbamoyl phosphate (CP).

107 Rifiuti azotati da eliminare Prodotti del metabolismo proteico  Proteine  aa  Rimozione di gruppi aminici  Ammoniaca (NH 3 ) è altamente tossica  2NH 3 + CO 2  H 2 NCONH 2 (Urea). In questo senso l’uomo è UREOTELICO  Urea è meno tossica dell’ammoniaca, ma ha bisogno di acqua per poter essere eliminata  Urea costituisce circa il 50% dei prodotti di scarto azotati

108 Prodotti del metabolismo degli acidi nucleici  Acidi nucleici  NUCLEOTIDI  Basi azotate rimosse  Conversione ad acido urico In questo senso l’uomo è URICOTELICO  Meno tossico dell’ammoniaca  Meno abbondante dell’urea

109 Riassorbimento in TCP Rifiuti azotati  Urea i. Riassorbimento passivo con acqua ii. ~50% dell’ urea riassorbita  Acido urico i. Riassorbito quasi totalmente ii. Secreto successivamente  Uptake passivo dai capillari peritubulari

110 L’urea, normalmente, è liberamente permeabile attraverso le membrane. Il TAS, TCD, DC corticale sono: i.impermeabili all’urea ii.l’urea si concentra nel TD e DC corticale mano a mano che l’acqua (con ADH) è riassorbita Nel DC midollare UT1 aumenta la permeabilità all’urea sotto stimolazione di ADH

111 Nel TAS, nel TCD e nel DC corticale l’urea non viene riassorbita e si concentra nelle urine, a partire dalla seconda parte del TCD perché in presenza di ADH viene riassorbita acqua.

112 Quando il liquido tubulare arriva nel DC midollare che è permeabile all’urea, l’urea diffonde dal lume nell’interstizio. Il DC midollare è permeabile all’urea e lo diventa anche di più in presenza di ADH. Bisogna notare che la concentrazione di urea nel lume resta alta, perché sono riassorbiti acqua e urea insieme. Una persona normale elimina giornalmente circa il 40- 60% del carico filtrato di urea.

113 Nel TCP l’urea si concentra perché viene riassorbita meno dell’acqua Nel TDs è riassorbita solo acqua e l’urea si concentra ulteriormente H2OH2O TAS, TCD e DC corticale sono impermeabili all’urea che si concentra ancora di più in seguito al riassorbimento di acqua H2OH2O urea NaCl

114 L’urea che fuoriesce dal DC midollare, in parte viene secreta nel TDs e ricircola nel tubulo (urea recycling). In questo modo l’urea ricircola numerose volte prima di essere escreta, contribuendo a mantenere il gradiente. Il sistema in controcorrente concentra l’urea nell’interstizio midollare e nel lume tubulare. La fonte di urea nell’interstizio è il DC midollare.

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116 L’urea rappresenta una forza osmotica aggiuntiva per richiamare acqua dal TDs e dal DC contribuendo per un 50% alla formazione del gradiente

117 L’urea gioca un ruolo fondamentale nel meccanismo di concentrazione delle urine contribuendo per quasi il 50% alla formazione del gradiente midollare. Nel DC midollare l’urea è riassorbita grazie all’ADH e diffonde nei vasa recta e anche nel TDs e TAS dell’ansa. In questo modo la concentrazione di urea tubulare aumenta fino a che la quantità di urea che entra nel TCD è maggiore del quantitativo filtrato.

118 Nel DC l’ulteriore riassorbimento di acqua aumenta la concentrazione tubulare di urea al di sopra della concentrazione dell’interstizio e permette quindi un continuo riciclo attraverso l’interstizio midollare. Consente inoltre il mantenimento del suo gradiente di concentrazione cortico-midollare.

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120 TCP: riassorbimento del 67% circa di acqua e soluti. Osmolarità del liquido tubulare circa 300mOsm/l TDs: Riassorbimento di acqua (17% circa). Scarso riassorbimento di soluti. Osmolarità finale di 1200mOsm/l (con ADH elevato)

121 TAs: Impermeabile all’acqua, ma permeabile ai soluti (NaCl). NaCl è molto concentrato nel liquido tubulare e quindi diffonde nell’interstizio. Una piccola quantità di urea diffonde dall’interstizio midollare nel liquido tubulare e viene rimessa in circolo nel nefrone. TAS: Impermeabile all’acqua, ma Na +, K + e Cl - e altri ioni sono ATTIVAMENTE trasportati nell’interstizio. Il liquido si diluisce e raggiunge un’osmolarità di 100mOsm/l.

122 TCD (1° parte): proprietà simili a TAS e quindi ulteriore diluizione del liquido tubulare. TCD (2° parte) e DC corticale: permeabili ad acqua in presenza di ADH. Impermabili all’urea che si concentra. Permeabili ai soluti. Riassorbimento di NaCl sotto controllo di aldosterone. In assenza di ADH l’acqua non è riassorbita e l’osmolarità continua a diminuire.

123 DC midollare: la concentrazione delle urine dipende dalla presenza di ADH e dal gradiente midollare creato dal meccanismo di controcorrente. Quando ADH è massimale viene riassorbita un’elevata percentuale di acqua e si forma un’urina concentrata con un’osmolarità fino a 1200mOsm/l. La permeabilità all’urea è potenziata dall’ADH e l’urea contribuisce alla formazione del gradiente midollare.

124 Alcune considerazioni  Maggiore è la lunghezza dell’AH rispetto al nefrone, maggiore è il gradiente osmotico verticale stabilito  Un aumento di flusso attraverso il DC midollare tende a ridurre l’efficacia del meccanismo in controcorrente perché determina un aumento di riassorbimento di acqua che tende a diluire l’interstizio. La max osmolarità delle urine si ottiene quando il rapporto quantità di flusso in AH / quantità di flusso in DC è molto elevato.

125 L’incapacità del rene di formare urine concentrate può dipendere da: Secrezione non appropriata di ADH Secrezione non appropriata di ADH Alterazione nella formazione del gradiente midollare Alterazione nella formazione del gradiente midollare Alterazione nella capacità di TCD, DC di rispondere a ADH Alterazione nella capacità di TCD, DC di rispondere a ADH

126 Mancata produzione di ADH: diabete insipido centrale perché l’ipotalamo non produce l’ormone. Non c’è riassorbimento di acqua nel nefrone distale. Si ha produzione di urine diluite fino a 15 l/die. In assenza di un’adeguata ingestione di acqua interviene una rapida disidratazione. Il primo sintomo è proprio la produzione di elevati volumi di urine.

127 Incapacità del rene di rispondere all’ADH: diabete insipido nefrogenico. Può essere dovuto a:  mancata formazione del gradiente interstiziale  assenza o alterazione dei recettori per ADH e uso prolungato di certi farmaci come le tetracicline o il litio Elevati volumi di urine diluite.