Lettera del professor Rolf Stahel

Lettera del professor Rolf Stahel
Cari colleghi, è con immenso piacere che vi presento questo slide kit dell’ETOP, realizzato per evidenziare e riassumere i risultati più rilevanti nel settore dell’oncologia toracica presentati ai principali congressi del Nello specifico, questo lavoro si focalizza sul 18th ECCO – 40th ESMO European Cancer Congress (ECC) ed è stato realizzato in 4 lingue: inglese, francese, italiano e giapponese. L’area della ricerca clinica oncologica si sviluppa in un ambito mutevole di sfida scientifica. In questo ambito noi tutti apprezziamo l’accesso ai dati scientifici e di ricerca che possono orientare e ispirare i futuri avanzamenti nel nostro ruolo di scenziati, clinici ed educatori. Spero che troviate utile alla vostra professione questa pubblicazione sugli sviluppi della ricerca nel campo dell’oncologia toracica. Qualora voleste condividere la vostra opinione con noi, i vostri commenti saranno graditi. Vi preghiamo di inviare la corrispondenza a Vorrei ringraziare i membri di ETOP, la Dott.ssa Solange Peters e il Dott. Martin Reck per aver provveduto, nel loro ruolo di Curatori, alla selezione degli abstract e alla revisione del contenuto delle slide, nonché la Dott.ssa Serena Ricciardi per la supervisione della traduzione in Italiano. Il presente slide kit non sarebbe stato realizzato senza il loro grande impegno E infine, il nostro ringraziamento va anche a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e logistico nella realizzazione di questo complesso, ma gratificante progetto. Rolf Stahel Presidente, ETOP Foundation Council

Curatori dello Slide Deck ETOP Medical Oncology 2015
Focus: NSCLC avanzato (stadi III e IV, non trattabile radicalmente) ed evidenze sui relativi biomarcatori Dott.ssa Solange Peters Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Losanna, Svizzera Focus: NSCLC precoce e localmente avanzato (stadi I–III) ed evidenze sui relativi biomarcatori / altre neoplasie maligne Dott. Martin Reck Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania

Indice Biomarcatori e screening
NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato – Stadi I, II e III NSCLC avanzato – Stadi III e IV, non trattabile radicalmente Prima linea Linee successive Altre neoplasie maligne SCLC e mesotelioma Tumori rari Metastasi cerebrali

Biomarcatori e screening

3000: Chemio-radioterapia (CRT) e profilo mutazionale nel NSCLC in stadio III: analisi del valore prognostico – Boros A et al Obiettivo dello studio Analizzare il valore prognostico di specifiche alterazioni genetiche in funzione di CRT o radioterapia nel NSCLC in stadio III Disegno dello studio Analisi retrospettiva di pazienti consecutivi (n=190) trattati con CRT o radioterapia per NSCLC in stadio III, in un singolo centro Il DNA è stato estratto dal tessuto tumorale per l’analisi mutazionale effettuata con sequenziamento next generation e i riarrangiamenti di ALK, ROS1 e RET sono stati valutati con analisi FISH Sono state identificate mutazioni di EGFR, KRAS, BRAF, PI3KCA, HER2, ALK, NRAS e AKT1, che sono state raggruppate in 3 categorie: wild-type (nessuna mutazione degli 8 marcatori), EGFR/ALK, tutti gli altri La sopravvivenza è stata analizzata con metodo di Kaplan-Meier Principali risultati Il profilo mutazionale era disponibile per 78 pazienti: il 64% era wild-type, il 14% era EGFR+/ALK+ e il 22% aveva altre mutazioni (KRAS/NRAS/BRAF/PI3KCA) Mutazione n (%) EGFR 9 (11,5) BRAF 3 (4) HER2 0 (0) NRAS 1 (1) KRAS 12 (16) PI3KCA ALK 2 (2,5) AKT1 Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3000

PFS inferiore per EGFR/ALK e gli altri gruppi con mutazioni
3000: Chemio-radioterapia (CRT) e profilo mutazionale nel NSCLC in stadio III: analisi del valore prognostico – Boros A et al Principali risultati (cont.) La PFS è risultata inferiore nei gruppi con mutazioni di EGFR o ALK o con altre mutazioni in confronto al gruppo wild-type (HR 1,8 [IC95% 0,8; 3,8] e 2,8 [IC95% 1,5; 5,1], rispettivamente; p=0,004 per entrambi) La PFS mediana era maggiore nel gruppo wild-type vs. i gruppi con mutazioni PFS 100 PFS inferiore per EGFR/ALK e gli altri gruppi con mutazioni 80 PFS mediana, mesi (IC95%) Wild-type 12,5 (10,6; 15,9) EGFR/ALK 9,8 (6,8; 11,0) Altre mutazioni 6,0 (4,8; 9,2) 60 Sopravvivenza (%) p=0,005 40 30% (19; 45) Tutti i WT EGFR/ALK Altre mutazioni 20 9% (2; 38) 6% (1; 27) 6 12 18 Pazienti a rischio: Tempo dall’inclusione (mesi) 50 11 17 42 10 9 27 2 14 1 Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3000

Principali risultati (cont.)
3000: Chemio-radioterapia (CRT) e profilo mutazionale nel NSCLC in stadio III: analisi del valore prognostico – Boros A et al Principali risultati (cont.) Non sono state rilevate differenze di OS fra i 3 gruppi L’OS mediana era 2,4 anni nel gruppo EGFR/ALK e rispettivamente 1,9 e 1,1 anni, nel gruppo wild-type e negli altri gruppi mutazionali Conclusioni Il ruolo prognostico e potenzialmente predittivo nei pazienti con NSCLC localmente avanzato rimane da determinare; in questa analisi esplorativa appare un effetto potenzialmente negativo sulla PFS I risultati devono essere interpretati con cautela a causa del basso numero di pazienti e perché solo pochi pazienti con alterazioni oncogeniche hanno ricevuto adeguate terapie mirate (analisi retrospettiva) Sarà necessaria un’ulteriore valutazione su un’ampia coorte prospettica Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3000

3001: Prevalenza e correlazione clinica delle mutazioni genetiche rilevate con Multiplex Mutation Testing in pazienti con NSCLC: risultati dell’ETOP Lungscape Project – Kerr K et al Obiettivo dello studio Descrivere l’epidemiologia di mutazioni oncogeniche selezionate e valutare la loro associazione con le evidenze clinico-patologiche e gli outcome del paziente Disegno dello studio Il Multiplex Mutation Testing è stato effettuato su NSCLC resecati in stadio I–III, con dati clinici e campioni FFPE disponibili Le mutazioni geniche sono state rilevate mediante tecnologia Fluidigm, una piattaforma PCR multipla basata su microfluidica, con sensibilità >1% per la maggior parte delle ∼150 mutazioni (13 geni) coperte dal test Il DNA per l’individuazione degli alleli mutanti è stato estratto, nei centri partecipanti, da sezioni tumorali FFPE, selezionate per massimizzare il contenuto tumorale La Quality Assurance locale è stata verificata in un laboratorio centrale, nel quale i campioni venivano standardizzati prima dell’analisi genomica Principali risultati Ad oggi, i test multiplex sono stati effettuati in 1801 pazienti con follow-up mediano di 4,7 anni; il 65,4% era di sesso maschile, il 10,3% mai fumatore e l’età mediana era 66,3 anni FFPE: Formalin Fixed Paraffin Embedded Kerr et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3001

3001: Prevalenza e correlazione clinica delle mutazioni genetiche rilevate con Multiplex Mutation Testing in pazienti con NSCLC: risultati dell’ETOP Lungscape Project – Kerr K et al Principali risultati (cont.) Le mutazioni più comuni erano a carico di KRAS, MET, EGFR e PIK3CA, con prevalenza globale pari a 23,1%, 6,8%, 5,2% e 4,6%, rispettivamente 25 * 23,1 40 38,0 * p<0,05 40 20 30 30 23,9 * 15 19,7 20 20 17,7 Prevalenza (%) * 9,3 * 9,7 10 10 * 10 6,9 6,8 * 6,2 6,4 6,6 5,5 * 4,3 6,8 3,3 * 3,3 1,1 5,2 4,6 5 KRAS MET EGFR PIK3CA KRAS MET EGFR PIK3CA KRAS MET EGFR PIK3CA KRAS MET EGFR PIK3CA Adenocarcinoma Squamoso Mai fumatori Fumatori attuali o ex fumatori 0,7 0,6 0,6 0,1 0,1 KRAS EGFR BRAF HRAS AKT FLT KIT MET PIK3CA NRAS MYD ERBB JAK Kerr et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3001

3001: Prevalenza e correlazione clinica delle mutazioni genetiche rilevate con Multiplex Mutation Testing in pazienti con NSCLC: risultati dell’ETOP Lungscape Project – Kerr K et al Principali risultati (cont.) La prevalenza delle mutazioni si correlava a: KRAS: sesso femminile (p<0,001); adenocarcinoma (p<0,001); lobectomia (p=0,0052); giovane età (p=0,0017); massa tumorale ≤4 cm (p=0,0011) EGFR: sesso femminile (p<0,001); non fumatori (p<0,001); adenocarcinoma (p<0,001); massa tumorale ≤4 cm (p=0,0047) PIK3CA: massa tumorale >4 cm (p=0,032); a cellule squamose (p=0,010); stadio III (p=0,0026); altra chirurgia vs. lobectomia (p=0,0184) Nessuna differenza significativa nella prevalenza delle mutazioni di MET KRAS era negativamente associato a PIK3CA (p=0,0038) ed EGFR (p<0,001) Nessuna associazione tra stato mutazionale e outcome (RFS, TTR e OS) era significativa Conclusioni In questa coorte prevalentemente europea, KRAS, MET, EGFR e PIK3CA erano le mutazioni prevalenti KRAS era negativamente associato a PIK3CA ed EGFR Kerr et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3001

3002: Fattori predittivi di beneficio dalla chemioterapia adiuvante nell’adenocarcinoma polmonare in stadio IB – Jung-Jyh H et al Obiettivo dello studio Valutare i fattori predittivi di beneficio dalla chemioterapia adiuvante nell’adenocarcinoma polmonare in stadio IB resecato Disegno dello studio Analisi retrospettiva di pazienti (n=359) con adenocarcinoma polmonare in stadio IB resecato afferenti al Taipei Veterans General Hospital tra il 2004 e il 2012 Per valutare i fattori predittivi di beneficio della terapia adiuvante sono state analizzate le caratteristiche clinico-patologiche Principali risultati 137 pazienti su 359 (38,2%) hanno ricevuto terapia adiuvante La prevalenza del profilo micropapillare/solido (rispetto al lepidico/acinoso/papillare) era un fattore prognostico significativo di peggiore OS (p=0,027) e DFS (p=0,001) nei pazienti con sola chirurgia La chemioterapia adiuvante con platino tendeva ad essere un fattore prognostico significativo di OS (p=0,055) e di una migliore DFS (p=0,011) in pazienti con profilo micropapillare/solido, ma non in quelli con profilo lepidico/acinoso/papillare Conclusioni La classificazione delle caratteristiche clinico-patologiche ha un valore predittivo significativo Il profilo micropapillare/solido appare un fattore prognostico rilevante di beneficio della chemioterapia adiuvante nell’adenocarcinoma polmonare in stadio IB È necessaria una validazione prospettica di questi risultati Jung-Jyh et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3002

3014: Analisi completa delle fusioni oncogeniche driver mediante NanoString nCounter dell’adenocarcinoma polmonare in pazienti giapponesi mai fumatori o fumatori leggeri – Takamochi K et al Obiettivo dello studio Stabilire un efficiente sistema di screening per le fusioni oncogeniche driver mediante NanoString nCounter Disegno dello studio Mediante NanoString nCounter sono state analizzate 90 fusioni di RTK (receptor tyrosine kinase in 233 campioni di adenocarcinoma polmonare senza mutazioni di EGFR o KRAS È stato progettato un test basato su NanoString per valutare i trascritti in due punti: 5′ al dominio chinasico (KD) ed entro il KD o 3′ ad esso Tutti i casi con residui standardizzati (SR) >2,0 nelle fusioni oncogeniche driver note, incluse ALK, ROS1, RET e NTRK1, sono stati analizzati mediante RT-PCT, FISH e IHC per confermare i partner di fusione Principali risultati Sono stati identificati 18 tumori candidati per fusioni di ALK, 8 di ROS1, 10 di RET, 0 di NTRK1, i quali mostravano un’espressione aberrante 5′ - 3′ con SR >2,0 in base al test NanoSting Di questi, 11 erano tumori candidati di ALK, 4 di ROS1, 5 di RET con SR >3,0, tutti confermati mediante RT-PCR, FISH o IHC; dei tumori con SR 2,0-3,0, il 57% con fusioni di ALK venivano confermati per ciascun gene di fusione, ma nessuno ha potuto essere confermato per ROS1 o RET Fusioni di ALK, ROS1, RET e NTRK1 sono state identificate rispettivamente in 6%, 1,7%, 2,1% e 0% dei campioni tumorali Conclusione Il sistema NanoString nCounter consente lo screening delle fusioni oncogeniche driver, incluse quelle di ALK, ROS e RET Takamochi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3014

Obiettivo dello studio
3016: Mutazioni del recettore della tirosin chinasi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule – Hayashi H et al Obiettivo dello studio Studiare il ruolo di nuove mutazioni dei geni sequenziati per il recettore della tirosin chinasi (receptor tyrosine kinase, RTK) nella progressione tumorale Disegno dello studio I campioni di DNA genomico da carcinomi polmonari non a piccole cellule sono stati sequenziati utilizzando lo Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel Sono stati creati vettori di espressione di nuove mutazioni dei geni RTK sequenziati (EGFR, ERBB2, ERBB4, MET, ALK, DDR2, FGFR1, FGFR2 e FGFR3) Principali risultati In 50 campioni prelevati da pazienti giapponesi con NSCLC: mutazioni di RTK sono state rilevate in 20 casi (EGFR, 15; ERBB4, 1; ALK, 1; DDR2, 2; FGFR1, 1) in 10 campioni sono state riscontrate mutazioni del pathway MAPK (KRAS, 7; NRAS, 1; BRAF, 2) mutazioni del pathway PI3K sono state riscontrate in 4 campioni (PIK3CA, 1; PTEN, 3) La funzione di 5 mutazioni di RTK è rimasta poco chiara (ERBB4 A245G, ALK R1192G, FGFR1 A263V, DDR2 H246R e E655K) Hayashi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3016

3016: Mutazioni del recettore della tirosin chinasi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule – Hayashi H et al Principali risultati (cont.) La mutazione di ALK induce la fosforilazione della proteina ALK che potenzia la capacità di trasformazione e l’oncogenicità. La linea cellulare Ba/F3 con sovraespressione di ALK R1192G si è rivelata sensibile agli ALK-inibitori Le linee cellulari con sovraespressione di DDR2 E655K mostravano una minore espressione della proteina DDR2 rispetto alle linee cellulari con sovraespressione di DDR2 wild-type. L’arresto del ciclo cellulare indotto dal collagene attraverso DDR2 andava perduto nelle linee cellulari con sovraespressione mutazionale La fosforilazione o i livelli di espressione proteica non venivano modificati dalle altre mutazioni di RTK; risultarono inalterati anche i fenotipi delle altre linee cellulari con sovraespressione mutazionale 2000 Alectinib Sensibilità all’inibizione di ALK di Ba/F3-ALK R1192G in vivo 1500 Veicolo Volume tumorale (mm3) 1000 Alectinib 20 mg/kg 500 Alectinib 60 mg/kg 1 4 8 11 Giorni Hayashi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3016

3016: Mutazioni del recettore della tirosin chinasi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule – Hayashi H et al Conclusioni Delle cinque nuove mutazioni di RTK identificate, una si associava a progressione tumorale e una mutazione di ALK attivante risultava sensibile agli ALK-inibitori Le rimanenti mutazioni non svolgono alcun ruolo nella progressione tumorale; ciò suggerisce che non tutte le mutazioni di RTK partecipino alla progressione della malattia e che i farmaci a bersaglio molecolare potrebbero non essere sempre efficaci su questi tumori Hayashi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3016

3017: NSCLC ad elevata espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali o nelle cellule immunitarie infiltranti il tumore rappresentano sottotipi distinti di carcinoma – Schmid P et al Obiettivo dello studio Valutare l’espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali (TC, tumor cells) e nelle cellule immunitarie (IC, immune cells) infiltranti il tumore ed esaminare la correlazione con l’efficacia clinica di atezolizumab in pazienti con NSCLC Disegno dello studio Sono stati prelevati campioni pre-trattamento da pazienti con NSCLC partecipanti a studi su atezolizumab (n=498) e da pazienti di una coorte non partecipante ad alcuno studio (n=706) Per valutare l’espressione di PD-L1 in TC e IC è stato utilizzato il test IHC SP142 Un sottogruppo di campioni è stato anche sottoposto a esami istologici, per l’espressione genica, il carico mutazionale e l’analisi epigenetica Principali risultati I NSCLC TC3 e IC3 rappresentano 2 distinte popolazioni, con sovrapposizione <1%: I tumori IC3 hanno un microambiente immunitario ricco, con alta frequenza di infiltrati immunitari (localizzati nello stroma, nel tumore e all’interfaccia tumore/stroma), un’espressione più alta delle firme dei linfociti T effettori (Teff) rispetto ai tumori TC3, suggerendo che PD-L1 nelle IC rifletta una pre-esistente immunità basata su linfociti T attivi I tumori TC3 avevano un denso microambiente tumorale desmoplastico e sclerotico, una minore frequenza di infiltrati immunitari rispetto ai tumori IC3 (soprattutto localizzati nello stroma circostante) e un’aumentata espressione di geni associati alla transizione epitelio-mesenchimale (Snail1, ZEB1 e vimentin) L’espressione di PD-L1 sembra essere regolata da differenti meccanismi nelleTC e nelle IC Nonostante le differenze di microambiente tumorale, l’espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC appare un fattore predittivo indipendente di risposta ad atezolizumab e di miglioramento della OS Conclusione L’espressione di PD-L1 sulle TC/IC è associata alla sensibilità ad atezolizumab; è possibile che l’espressione di PD-L1 abbia un ruolo non ridondante nella regolazione dell’immunità tumorale e nella risposta alla terapia Schmid et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3017

3025: Valore prognostico dell’espressione di PDL1 nel NSCLC in stadio III trattato con chemio-radioterapia (CRT) – Boros A et al Obiettivo dello studio Indagare il valore prognostico e predittivo dell’espressione di PD-L1 in pazienti con NSCLC in stadio III trattati con CRT o radioterapia Disegno dello studio È stato eseguito un esame immunoistochimico su piattaforma Ventana Benchmark Ultra utilizzando il clone E1L3N Per l’analisi della sopravvivenza sono stati utilizzati i metodi di Kaplan–Meier, il log-rank test e i modelli del rischio proporzionale di Cox, con aggiustamenti per performance status (0, ≥1), stadio (IIIA, IIIB) ed eventuale intervento di chirurgia toracica (sì, no) Il follow-up mediano è stato stimato con metodo di Schemper Principali risultati Erano disponibili dati per 190 pazienti, di cui 50 con NSCLC erano valutabili per l’espressione di PD-L1 Nessuna caratteristica clinica o patologica né il follow-up globale erano correlabili allo stato di PD-L1 Non vi era alcuna associazione tra lo stato di PD-L1 e l’incidenza di esofagite e polmonite da chemio- radioterapia La PFS mediana era significativamente maggiore nei pazienti PD-L1 negativi rispetto a quelli PD-L1 positivi (1,0 vs. 0,7 anni, HR 2,1 [IC95% 1,1; 4,0]; p=0,03); così pure, l’OS mediana era superiore nei pazienti PD-L1 negativi rispetto a quelli PD-L1 positivi (2,0 vs 1,1 anni, HR 2,3 [IC95% 1,2; 4,5]; p=0,01) Conclusioni La presenza di PD-L1 nel NSCLC in stadio III è associata ad una minore sopravvivenza nei pazienti che ricevono radio- e chemioterapia associate Il valore prognostico e/o predittivo di PD-L1 dovrebbe essere valutato in una coorte più ampia Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3025

18LBA: Espressione di PD-L2 nei tumori umani: rilevanza per la terapia anti-PD-1 – Yearley J et al Obiettivo dello studio Esaminare la prevalenza e le proprietà della distribuzione di PD-L2, un ligando di PD-1, in coorti multiple di tumori umani, per determinare la potenziale rilevanza di PD-L2 nella responsività dei pazienti alle terapie anti-PD-1 Disegno dello studio Dopo aver sviluppato un nuovo test IHC per PD-L2, questo è stato applicato a campioni archiviati di tessuto da 7 tipi di tumori umani: carcinoma a cellule renali (n=71) carcinoma della vescica (n=34) melanoma (n=83) carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC; n=94) carcinoma squamoso testa/collo (n=40) carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC; n=22) carcinoma gastrico (n=73) I risultati della colorazione IHC di PD-L2 sono stati confrontati con quelli di PD-L1 (Merck clone 22C3) e con i livelli di mRNA di PD-L2, determinati utilizzando la piattaforma Nanostring Yearley et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 18LBA

18LBA: Espressione di PD-L2 nei tumori umani: rilevanza per la terapia anti-PD-1 – Yearley J et al
Principali risultati In tutti i tipi di tumore vi era una significativa correlazione tra l’entità e la distribuzione del labelling di PD-L2 e PD-L1 (range p=0,012–p<0,0001) e anche la quantificazione di PD-L2 mediante Nanostring (range p=0,0037–p<0,0001) Una colorazione discordante era presente in molti singoli campioni: alcuni presentavano espressione di PD-L1 in assenza di espressione di PD-L2 (e viceversa) I risultati nei campioni di NSCLC sono qui riportati Espressione globale di PD-L2 Concordanza e discordanza di PD-L2 e PD-L1 Espressione di PD-L2 per tipo di cellula Cellula stromale Endoteliale Cellula tumorale Percentuale dei campioni Percentuale dei campioni R2 = 0,3930 p<0.0001 Punteggio IHC Cellule tumorali Yearley et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 18LBA

18LBA: Espressione di PD-L2 nei tumori umani: rilevanza per la terapia anti-PD-1 – Yearley J et al Principali risultati (cont.) Per esaminare la rilevanza clinica dello stato di PD-L2 è stata applicata la regressione logistica ai dati di 144 pazienti con carcinoma squamoso testa/collo che avevano ricevuto pembrolizumab 200 mg q3w L’espressione di PD-L2 era associata ad una ORR più elevata dopo aggiustamento per l’espressione di PD-L1 (p=0,072) L’espressione di PD-L2 era significativamente associata ad una maggiore PFS dopo aggiustamento per lo stato di PD-L1 (p=0,031) Conclusioni PD-L2 può essere espresso nei tumori umani in assenza di PD-L1 Ciò può parzialmente spiegare il riscontro di una positiva risposta clinica alle terapie mirate anti-PD-1 in pazienti PD-L1 negativi Inoltre, ciò suggerisce l’esistenza di popolazioni di pazienti che potrebbero beneficiare di terapie mirate anti-PD-1, che blocchino ad esempio l’interazione di PD-1 sia con PD-L1 che con PD-L2, ma che al contempo potrebbero non beneficiare di specifiche terapie mirate anti-PD-L1 Lo stato di PD-L2 è associato ai risultati clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab Yearley et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 18LBA

3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al Obiettivo dello studio Studiare le alterazioni di BRAF nel carcinoma polmonare avanzato Disegno dello studio Profilazione genomica completa di tessuto polmonare neoplastico per rilevare 4 classi di alterazioni genomiche per 315 geni: Sostituzioni di basi Inserzioni/delezioni brevi Alterazioni del numero di copie Fusioni I profili genomici sono stati analizzati per: Tipo istologico Alterazioni di BRAF Altre alterazioni co-segreganti Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

Le diagnosi istologiche stabilite dai clinici erano:
3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al Principali risultati Complessivamente, sono stati profilati durante il trattamento clinico 3300 casi di carcinoma polmonare avanzato; approssimativamente il 50% dei campioni è stato prelevato da siti metastatici Le diagnosi istologiche stabilite dai clinici erano: Adenocarcinoma 66% NSCLC-NOS 16% Squamoso 11% SCLC 6% 154 (4,6%) casi mostravano alterazioni di BRAF Età media: 65 anni (range 42−88) L’impatto del tabagismo sarà valutato in futuro Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al Principali risultati (cont.) La tabella qui sotto mostra l’incidenza delle alterazioni di BRAF nei casi di adenocarcinoma e di NSCLC Nei 2179 casi di adenocarcinoma, il 6,1% mostrava alterazioni di BRAF, di cui >50% era rappresentato da BRAF non-V600E Nei 535 casi di NSCLC NOS, il 3,2% evidenziava alterazioni di BRAF, di cui l’85% era rappresentato da BRAF non-V600E Prevalenza di alterazioni di BRAF nell’adenocarcinoma, % (n=2179) Prevalenza di alterazioni di BRAF nel NSCLC, % (n=535) V600 2,5 K601 0,3 0,4 G469 0,8 G596 0,1 1,3 G466 0,5 Altre varianti brevi 0,6 D594 Amplificazione 0,2 G464 Fusione di BRAF N581 TOTALE 6,1 3,2 Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al Principali risultati (cont.) La tabella qui sotto mostra l’incidenza delle alterazioni di BRAF nei casi di SCC e SCLC Nessuno dei 201 casi di SCLC evidenziava alterazioni di BRAF Nei 385 casi di SCC, lo 0,8% mostrava alterazioni di BRAF, sebbene nessuna fosse BRAF V600E Prevalenza di alterazioni di BRAF nel SCC, % (n=385) Prevalenza di alterazioni di BRAF nel SCLC, % (n=201) V600 K601 G469 0,3 G596 G466 Altre varianti brevi D594 Amplificazione G464 Fusione di BRAF N581 TOTALE 0,8 Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al Principali risultati (cont.) Le più frequenti co-alterazioni con BRAF erano a carico di TP53, SETD2 e STK11 I casi con alterazioni di SETD2 apparivano associati a BRAF V600E Dei 27 casi con mutazioni di STK11, solo uno presentava BRAF V600E (p<0,0001) Sono state osservate solo 2 fusioni di BRAF, con breakpoint tra gli introni 9 e10 Conclusioni Nei casi di carcinoma polmonare, le alterazioni di BRAF erano più comuni nell’adenocarcinoma, mentre non sono state riscontrate nel SCC La diversità delle alterazioni di BRAF nel carcinoma polmonare può essere identificata in corso di trattamento Vi può essere co-segregazione di altre alterazioni genomiche (soprattutto di geni oncosoppressori) specifiche per V600E vs. altre alterazioni di BRAF Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato Stadi I, II e III

3003: Volume di casi della struttura sanitaria e sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio III trattati con chemio-radioterapia – Damhuis R et al Obiettivo dello studio Verificare la correlazione positiva, precedentemente riportata, tra volume di casi del centro oncologico e sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio III trattati con chemio-radioterapia Disegno dello studio Analisi retrospettiva sui pazienti (n=3802) del Netherlands National Cancer Registry sottoposti a una qualsiasi associazione di chemio-radioterapia toracica (non chirurgia) per NSCLC in stadio III tra il 2010 e il 2013 I centri sono stati suddivisi in base al numero annuo di pazienti trattati, come segue: basso, <24 pazienti/anno; medio, 24–47 pazienti/anno; alto, ≥48 pazienti/anno Principali risultati Rispettivamente, il 69%, 24% e 9% dei pazienti sono stati trattati in centri con volume di casi alto, medio e basso L’OS mediana di tutti i pazienti era 20,3 mesi, con OS a 2 e a 4 anni pari al 44,0% e al 25,7% rispettivamente L’OS a 4 anni era addirittura migliore nel gruppo a basso volume (34%) in confronto al medio (23%) e all’alto volume (25%) (p=0,03) All’analisi multivariata, l’impatto prognostico del volume di casi del centro non era significativo (p=0,07) Conclusione Quest’analisi nazionale non conferma l’associazione proposta tra volume di casi del centro e sopravvivenza, giacché gli outcome di sopravvivenza si sono rivelati migliori nei centri a basso volume Damhuis et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3003

3004: Scelta della resezione sublobare in base all’HRCT e alla FDG-PET/CT nel NSCLC in stadio clinico IA – Tsutani Y et al Obiettivo dello studio Identificare i fattori predittivi di NSCLC in stadio clinico IA con linfonodi negativi per la scelta di candidati ottimali alla resezione sublobare senza dissezione linfonodale sistematica Disegno dello studio Analisi retrospettiva dei dati di adenocarcinomi polmonari in stadio IA completamente resecati (n=502) e di carcinomi squamosi (n=100) Dati raccolti in 4 centri I dati sono stati analizzati per rilevare eventuali rapporti tra stato linfonodale e fattori pre-operatori, inclusa la dimensione tumorale all’HRCT e il SUVmax alla FDG-PET/CT HRCT, TC ad alta risoluzione; SUVmax, valore di uptake massimo standardizzato Tsutani et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3004

Dimensione componente tumorale solida
3004: Scelta della resezione sublobare in base all’HRCT e alla FDG-PET/CT nel NSCLC in stadio clinico IA – Tsutani Y et al Principali risultati Nelle analisi multivariate, la dimensione del tumore solido (OR, 2,44; p<0,001) o il SUVmax tumorale (OR, 1,04; p=0,049) risultavano predittivi di metastasi linfonodali nell’adenocarcinoma polmonare Criteri di negatività linfonodale: dimensione della componente tumorale solida <0,8 cm; SUVmax <1,5 Nei pazienti che rispondevano ai criteri di negatività linfonodale, l’OS e la RFS non differivano tra lobectomia e resezione sublobare Sensibilità 1 - Specificità 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 25 50 75 100 Dimensione componente tumorale solida 0,8 cm AUC = 0,761 (IC95% 0,703; 0,819) p<0,001 Sensibilità 1 - Specificità 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 25 50 75 100 SUVmax 1,5 cm AUC = 0,761 (IC95% 0,708; 0,814) p<0,001 Tsutani et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3004

3004: Scelta della resezione sublobare in base all’HRCT e alla FDG-PET/CT nel NSCLC in stadio clinico IA – Tsutani Y et al Principali risultati (cont.) Nei pazienti con carcinoma squamoso non è stato rilevato alcun fattore predittivo indipendente per metastasi linfonodali Conclusioni La dimensione tumorale all’HRCT e il SUVmax alla FDG-PET/CT possono essere utili per prevedere gli adenocarcinomi in stadio IA con negatività linfonodale I criteri di negatività linfonodale definiti come volume tumorale solido <0,8 cm e SUVmax <1,5 possono essere utili a selezionare i candidati alla resezione sublobare senza linfadenectomia sistematica Tsutani et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3004

NSCLC avanzato Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
Prima linea

12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé – Vassal G et al Obiettivo dello studio Valutare efficacia e tollerabilità di crizotinib in monoterapia reso disponibile ai pazienti con neoplasie avanzate attraverso il programma AcSé Il programma AcSé consente un equo accesso alla diagnosi oncologica molecolare per ottenere conoscenze di elevata qualità basate sulle evidenze e per prevenire utilizzi off-label Disegno dello studio Programma biomarcatori: Pazienti di età ≥1 anno con malattia avanzata (>15 tipi di tumore maligno) sono stati sottoposti a un singolo test molecolare sui biomarcatori per crizotinib ROS1, ALK e MET; i biomarcatori sono stati identificati con IHC e confermati con FISH Trial di fase 2: trattamento con crizotinib (250 mg bid negli adulti; 280 mg/m2 bid nei bambini); la risposta tumorale è stata valutata ogni 2 mesi; endpoint primario: migliore risposta definita come CR o PR a 2 mesi Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA

Programma biomarcatori 12.586 test in 5592 pazienti
12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé – Vassal G et al Principali risultati Programma biomarcatori test in 5592 pazienti Amplificazione di MET (soglia 6 copie) è stata rilevata in 196 di 4011 pazienti 6,6% NSCLC; 7,3% glioblastoma; 10,6% colon; 16% gastrico; 1,4% ovarico e 1,6% renale Traslocazione di ROS1 è stata rilevata in 54 di 2072 pazienti NSCLC, colangiocarcinoma e tumore miofibroblastico infiammatorio ALK è stata rilevata in 6 di 488 pazienti con carcinoma mammario - 1 traslocazione e 5 amplificazioni Trial di fase 2 131 pazienti inclusi; 53% maschi; 51% fumatori o ex-fumatori; 6% <18 anni d’età; età mediana 59 anni Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA

Riduzione tumorale alla migliore risposta
12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé – Vassal G et al Principali risultati (cont.) Nei 36 pazienti con NSCLC ROS1+, crizotinib ha prodotto una ORR del 72% (barre sotto la linea) e una PFS del 44% a 12 mesi (barre sopra la linea) Riduzione tumorale alla migliore risposta Pazienti (n=37) Migliore variazione dal basale (%) PFS (mesi) 100 50 –50 –100 20 10 –10 –20 Migliore variazione Riveduto PFS * Migliori risposte ORR = 26/36 72% (55, 86) DCR = 32/36 89% (74, 97) 44% PFS a 12 mesi * Nessuna valutazione RECIST, ma decesso causato dalla PD Decesso precoce, non correlato alla PD senza valutazione RECIST Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA

12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé – Vassal G et al Principali risultati (cont.) Nei 25 pazienti con NSCLC METAMP, crizotinib ha prodotto una ORR del 28% (barre sotto la linea); non vi era correlazione tra il numero di copie di MET osservate e la migliore risposta Riduzione tumorale alla migliore risposta * * 100 50 –50 –100 20 10 –10 –20 Migliori risposte ORR = 7/25 28% (12, 49) DCR = 15/25 60% (41, 79) PFS (mesi) Migliore variazione dal basale (%) Migliore variazione Riveduto PFS Pazienti (n=37) * Nessuna valutazione RECIST, ma decesso causato dalla PD Decesso precoce, non correlato alla PD senza valutazione RECIST Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA

12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé – Vassal G et al Principali risultati (cont.) In 13 pazienti con carcinoma del colon METAMP non sono stati osservati benefici La tollerabilità di crizotinib non è stata diversa dall’atteso Sono stati riportati 55 EA di grado ≥3 o EAS in 40 di 122 pazienti valutabili I più comuni EA, per lo più di grado 1, erano: disturbi visivi (50%), nausea (47%), aumento di ALT/AST (entrambi 40%), diarrea (36%) e fatigue (34%) Conclusioni L’accesso equo e sicuro ai test ALK, ROS e MET e a crizotinib, al di fuori delle indicazioni registrate, è fattibile Crizotinib è risultato attivo sul NSCLC ROS1+ e METAMP, ma non sul carcinoma del colon METAMP Il reclutamento sta proseguendo in altri tumori rari SAE, eventi avversi gravi Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA

1037: Mortalità a 1 anno in 6101 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in funzione dell’istologia – Molinier O et al Obiettivo dello studio In pazienti con NSCLC, valutare la mortalità a 1 anno e identificare differenze nei fattori di rischio di mortalità in base all’istologia (ADC, SCC, LCC) ADC (n=3199) PD Principali criteri di inclusione NSCLC diagnosticato istologicamente o citologicamente Età ≥18 anni (n=6101) SCC (n=1852) PD LCC (n=754) PD Endpoint primario Mortalità a 1 anno Molinier et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 1037

1037: Mortalità a 1 anno in 6101 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in funzione dell’istologia – Molinier O et al Principali risultati L’analisi multivariata ha identificato fattori di rischio indipendenti e fattori protettivi per la mortalità Fattori di rischio: PS in aumento, stadio ≥III e perdita di peso per tutte le istologie Età >70 anni per ADC; tabagismo passato o attuale per ADC e LCC Fattori protettivi: Sesso femminile per ADC; tabagismo passato o attuale per SCC; BMI 25−30 kg/m2 per LCC Conclusioni La mortalità a 1 anno rimane elevata in tutti i pazienti con NSCLC I fattori di rischio di mortalità variano in base all’istologia ADC SCC LCC Mortalità a 1 anno, % 55 53 68 Mortalità 50%, mesi 10,3 11,0 6,6 Molinier et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 1037

513: Tollerabilità, attività e biomarcatori di atezolizumab (MPDL3280A) + chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): studio di fase Ib – Giaccone G et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di atezolizumab (PD-L1-inibitore) associato alla chemioterapia a base di platino in pazienti con NSCLC avanzato Atezolizumab 15 mg/kg q3w + carboplatino*/paclitaxel† (n=14) PD Principali criteri di inclusione NSCLC localmente avanzato o metastatico Nessuna precedente CT per malattia avanzata ECOG PS 0–1 (n=58) Atezolizumab 15 mg/kg q3w + carboplatino*/pemetrexed‡ (n=24) R PD Atezolizumab 15 mg/kg q3w + carboplatino*/nab-paclitaxel# (n=20) PD Endpoint primario Tollerabilità, incluse le tossicità dose-limitanti Endpoint secondari PK, BOR, ORR, DOR, PFS *Carboplatino AUC6 q3w; †paclitaxel 200 mg/m2 q3w; ‡pemetrexed 500 mg/m2 q3w; #nab-paclitaxel 100 mg/m2 q1w Giaccone et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 513

513: Tollerabilità, attività e biomarcatori di atezolizumab (MPDL3280A) + chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): studio di fase Ib – Giaccone G et al Principali risultati Atezolizumab è risultato ben tollerato senza nuovi segnali di sicurezza; solo 2 dei 58 pazienti (3,4%) hanno abbandonato per EA EA di grado 3–4 (in ≥3%), n (%) A + cb/pac (n=14) A + cb/pem (n=24) A + cb/nab (n=20) Tutti i pazienti (n=58) Neutropenia 5 (35,7) 9 (37,5) 9 (45,0) 23 (39,7) Anemia 2 (14,3) 2 (8,3) 4 (20,0) 8 (13,8) Piastrinopenia 5 (20,8) 2 (10,0) 7 (12,1) Fatigue 1 (7,1) 5 (8,6) Aumento di ALT 1 (4,2) 3 (5,2) Aumento di AST Disidratazione Ipopotassiemia 1 (5,0) 2 (3,4) Leucopenia Nausea A, atezolizumab; cb/pac, carboplatino/paclitaxel; cb/pem, carboplatino/pemetrexed; cb/nab, carboplatino/nab-paclitaxel Giaccone et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 513

513 Tollerabilità, attività e biomarcatori di atezolizumab (MPDL3280A) + chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): studio di fase Ib – Giaccone G et al Principali risultati (cont.) Sono stati valutati i dati di 58 pazienti con NSCLC, 59% dei quali erano maschi; il 79% dei tumori era NSCLC non squamoso; il 67% aveva ECOG PS 1; il 71% era ex fumatore e l’età mediana era di 65 anni (range 40–83) Il follow-up mediano per l’analisi della tollerabilità era di 4,2 mesi I dati sulle risposte erano disponibili per 41 pazienti, con ORR globale del 63,4% Conclusioni Atezolizumab associato a differenti regimi di chemioterapia è risultato ben tollerato in pazienti con NSCLC avanzato I dati preliminari sull’attività clinica di queste associazioni sono promettenti A + cb/pac (n=14) A + cb/pem (n=24) A + cb/nab (n=20) ORR, n (%) 4 (50,0) 13 (76,5) 9 (56,3) Giaccone et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 513

16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di atezolizumab in coorti di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che avevano o non avevano ricevuto un precedente trattamento Principali criteri di inclusione NSCLC localmente avanzato o metastatico Espressione tumorale di PD-L1 mediante IHC (TC2/3 e/o IC2/3) ECOG PS 0–1 Nessuna metastasi cerebrale (n=667) Coorte 1 (prima linea) Nessuna precedente chemioterapia (n=142) PD Coorte 2 (seconda linea) 1 precedente chemioterapia a base di platino (n=271) Fino a perdita del benficio clinico Coorte3 (≥terza linea) ≥2 precedenti chemioterapie (inclusa 1 con platino) (n=39) Endpoint primario ORR Endpoint secondari PFS, DOR, OS, tollerabilità Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA

La maggior parte delle risposte è in corso
16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al Principali risultati La maggior parte delle risposte è in corso La DOR mediana è stata di 7 mesi per ≥3a linea e non è stata raggiunta per la prima e seconda linea in TC3 o IC3 Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA

16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al Principali risultati (cont.) Prima linea (n=139) Seconda linea (n=267) ≥Terza linea (n=253) OS mediana, mesi (IC95%) TC2/3 o IC2/3 TC3 o IC3 14,0 (14,0; NV) NV (10,4; NV) NV (11,2; NV) NV (10,6; NV) NV (8,4; NV) NV (NV; NV) OS a 6 mesi, % 82 79 76 80 71 75 PFS mediana, mesi (IC95%) 5,5 (3,0; 6,9) 5,5 (2,7; 8,3) 2,8 (1,5; 3,5) 4,1 (1,8; 5,5) 2,8 (2,7; 3,7) 4,2 (2,8; 5,6) PFS a 6 mesi, % 46 48 29 34 31 39 NV, non valutabile Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA

16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al Principali risultati (cont.) Gli EA di qualsiasi grado più comunemente riportati sono stati: fatigue, diarrea e nausea La maggior parte degli EA (80%) era di grado 1–2 Gli EA di grado 3–4 più frequenti sono stati: polmonite (1,5%), aumento delle AST (0,8%), colite (0,5%), ipotiroidismo e rash (entrambi 0,3%) Prima linea (n=139) Seconda linea (n=267) ≥Terza linea (n=253) Tutti gli EA, % Grado 3–4 91 40 92 37 96 39 EA trattamento-correlati, % 57 9 63 12 69 11 EA con abbandono della terapia con atezolizumab 6 4 EA di speciale interesse 20 28 EA trattamento-correlati % Grado 5 (polmonite) 0,4 Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA

16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al Conclusioni In pazienti PD-L1-selezionati con NSCLC avanzato, atezolizumab in monoterapia ha evidenziato un’efficacia clinicamente significativa, sebbene i dati non siano ancora maturi Il profilo di tollerabilità di atezolizumab si è rivelato coerente con i precedenti studi, senza eventi inaspettati o differenze di tossicità La più elevata espressione di PD-L1 rilevata mediante IC e TC era correlata a una risposta superiore; per valutare se in questo modo si possano selezionare pazienti con NSCLC in grado di beneficiare maggiormente del trattamento con atezolizumab, saranno necessarie ulteriori verifiche prospettiche Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA

1328: Carcinoma polmonare in adulti molto anziani: outcome dei soggetti ultraottantenni nel nostro centro – Ortega Granados AL et al Obiettivo dello studio Esaminare le caratteristiche e gli outcome di pazienti anziani con carcinoma polmonare Disegno dello studio Studio osservazionale retrospettivo su pazienti con carcinoma polmonare afferenti al Centro di oncologia medica (Jaén, Spagna) dal 2010 al 2013 e seguiti fino ad aprile 2015 I pazienti dovevano avere ≥80 anni d’età ed essere affetti da carcinoma polmonare Principali risultati Dei 672 pazienti seguiti dal 2010 al 2013, 41 (6,1%) avevano ≥80 anni; il 78% era di sesso maschile e l’88% era affetto da NSCLC Il 34% non riceveva alcun trattamento oncologico, mentre il 7,3% riceveva un trattamento con intento curativo. Nel gruppo in prima linea, il 68% riceveva chemioterapia (48% doppietta con platino, 20% monoterapia), mentre il 24% riceveva inibitori della tirosina chinasi Il tempo di sopravvivenza mediano era di 11,2 mesi e l’OS mediana era di 8 mesi; la sopravvivenza era significativamente maggiore nei mai fumatori rispetto ai fumatori (p=0,035) Conclusione La sopravvivenza nei pazienti anziani con carcinoma polmonare era superiore nei casi con trattamento antitumorale attivo associato alla terapia ottimale di supporto, rispetto alla sola cura palliativa; il fumo incideva sulla sopravvivenza Ortega Granados et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 1328

3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al Obiettivo dello studio Valutare la PFS in pazienti con NSCLC non squamoso, con o senza mutazione di EGFR T790M, sottoposti a trattamento di prima linea con bevacizumab + erlotinib Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso localmente avanzato o metastatico Mutazioni di EGFR confermate centralmente (delezione esone19 o L858R) Inadatto all’intervento chirurgico o alla radioterapia (n=1135 valutati) Erlotinib 150 mg/g + bevacizumab 15 mg/kg q3w PD/ tossicità Sottogruppo 1: T790M presente (n=37) Sottogruppo 2: T790M assente (n=72) Endpoint primario PFS Endpoint secondari Tollerabilità, correlazione tra PFS e mutazioni Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA

3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al Principali risultati Complessivamente, il 38,5% dei pazienti era maschio; il 66,1% non aveva mai fumato; il 5,5% era PS 2 e l’età mediana era di 66 anni La presenza alla diagnosi di T790M era documentata nel 34% dei pazienti con classiche mutazioni attivanti di EGFR mediante il sensibile metodo di cut-off di PC9 (e nel 54% dei casi con l’ultrasensibile metodo di cut-off di DLD1) Il follow-up mediano era di 16,0 mesi nel gruppo T790M+, di cui 13,1 mesi in trattamento; il follow-up mediano della coorte T790M- era di 18,6 mesi, di cui 8,7 in trattamento La tossicità è risultata coerente con le previsioni, con la maggior parte degli EA di grado 1 e 2 Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA

Sopravvivenza libera da progressione (%)
3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al Principali risultati (cont.) Con erlotinib + bevacizumab la PFS a 1 anno in tutti i pazienti è stata del 56,7%, la PFS mediana di 13,8 mesi, rispetto al 72,4% e a 16,0 mesi, rispettivamente, nei pazienti T790M+ 100 + Eventi/N PFS mediana, mesi (IC95%) PFS a 12 mesi, % (IC95%) Tutti 57/109 13,8 (10,3; 21,3) 56,7 (46,0; 66,0) T790M+ 15/37 16,0 (13,1, NE) 72,4 (53,4; 84,7) T790M- 42/72 10,5 (9,2; 16,2) 49,4 (36,6; 61,0) 80 60 Sopravvivenza libera da progressione (%) 40 + Censurato Tutti i pazienti T790M+ T790M- 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Mesi N. a rischio Tutti i pz. T790M+ T790M- 109 37 72 102 36 66 95 32 63 86 29 57 75 25 50 54 21 33 43 19 24 35 16 19 25 9 16 21 8 13 18 7 11 12 5 7 11 5 6 7 3 4 5 2 3 4 2 2 1 Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA

Variazione vs. basale (%)
3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al Principali risultati (cont.) Ad eccezione di un paziente, la riduzione della massa tumorale è stata osservata in tutti i casi Una CR è stata osservata nel 8,1% dei pazienti T790M+ e nel 5,6% di quelli T790M-; una PR è stata riscontrata, rispettivamente, nel 62,2% e nel 73,6%, Variazione vs. basale (%) 100 80 60 40 20 PD SD PR CR -100 -80 -60 -40 -20 -30 Tutti T790M+ T790M- CR 7 (6,4) 3 (8,1) 4 (5,6) PR 76 (69,7) 23 (62,2) 53 (73,6) SD 18 (16,5) 9 (24,3) 9 (12,5) PD 3 (2,8) 0 (0,0) 3 (4,2) NE 5 (4,6) 2 (5,4) Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA

3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al Conclusioni L’associaizione erlotinib + bevacizumab comporta un grado di tossicità gestibile e le PFS osservate globalmente e nei pazienti T790M+ sono risultate simili e promettenti Questi risultati globali sono in accordo con i risultati dello studio JO25567 che ha dimostrato un significativo beneficio sulla PFS dell’associazione bevacizumab + erlotinib in pazienti asiatici con NSCLC e mutazione di EGFR I risultati supportano l’utilizzo di bevacizumab in associazione a erlotinib quale trattamento di prima linea in pazienti caucasici con NSCLC e mutazioni attivanti di EGFR Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA

NSCLC avanzato Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
Linee successive

516: Linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici nell’immunoterapia di pazienti con NSCLC avanzato refrattario/in recidiva con espressione di Her-1 – Feng K-C et al Obiettivo dello studio Valutare tollerabilità, efficacia e fattibilità dell’uso di linfociti CART mirati contro Her-1 nel NSCLC Her-1+ in stadio avanzato, in recidiva o multiresistenti Disegno dello studio Studio clinico di fase 1 in pazienti con NSCLC istologamente confermato con espressione di Her-1 (>50%), ECOG PS 0−2 e almeno 2 cicli falliti di chemioterapia o terapia mirata I pazienti con NSCLC Her-1 positivo avanzato, refrattario o in recidiva ricevevano cellule CART-Her-1 con o senza chemioterapia di condizionamento Le cellule CART-Her-1 autologhe erano derivate da 50−80 ml di sangue periferico dopo espansione in vitro per 10–12 giorni, e il numero totale di linfociti T esprimenti CAR di 1x106/kg era considerato il controllo di output Le risposte cliniche sono state valutate con criteri RECIST 1.1 Per calcolare la frequenza di cellule Her-1 positive è stata utilizzata una colorazione IHC CART, linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici Feng et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 516

Degli 11 pazienti valutabili, 2 mostravano PR e 5 SD per 2–8 mesi
516: Linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici nell’immunoterapia di pazienti con NSCLC avanzato refrattario/in recidiva con espressione di Her-1 – Feng K-C et al Principali risultati Degli 11 pazienti valutabili, 2 mostravano PR e 5 SD per 2–8 mesi Nei tessuti tumorali bioptici di 2 pazienti veniva osservata eradicazione delle cellule tumorali Her-1 positive dopo trattamento con linfociti CART (qui sotto sono riportate le immagini relative a 1 paziente) 1 mese dopo l'infusione 3,5 mesi dopo l'infusione Feng et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 516

516: Linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici nell’immunoterapia di pazienti con NSCLC avanzato refrattario/in recidiva con espressione di Her-1 – Feng K-C et al Principali risultati (cont.) L’infusione di cellule CART-Her-1 è stata ben tollerata, senza tossicità severa Conclusione L’utilizzo del protocollo di trasferimento di cellule immunitarie CART dirette contro Her-1 è sicuro, fattibile e dimostra un’interessante attività nel NSCLC Her-1-positivo avanzato, in recidiva/refrattario Grado 1−2 Grado 3−4 Evento avverso n % Rash/acne/secchezza cutanea 2 18,2 Nausea 1 9,1 Vomito Dispnea 4 36,4 Ipotensione Aumento dell’amilasi sierica Aumento della lipasi sierica Feng et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 516

3015: Chemioterapia e resezione chirurgica completa sono fattori prognostici di sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con metastasi isolata sincrona – Toffart AC et al Obiettivo dello studio Valutare la sopravvivenza dei pazienti con NSCLC in stadio IV e metastasi isolata sincrona (SIM, synchronous isolated metastasis) in funzione delle terapie ricevute Disegno dello studio Quest’analisi retrospettiva ha esaminato i pazienti con NSCLC in stadio IV e SIM, trattati dopo il 1993, utilizzando il database del Multidisciplinary Thoracic Oncology Group del Grenoble Teaching Hospital; i dati sono stati selezionati sul periodo1980–2012 Sono stati raccolti dati riguardo alle caratteristiche prognostiche più rilevanti alla diagnosi (sesso, età, performance status, diagnosi istologica), stadio TNM con dettagli del sito metastatico, caratteristiche e dati del trattamento, nonché follow-up di sopravvivenza Le curve di OS sono state ottenute con metodo di Kaplan-Meier e confrontate nei vari gruppi utilizzando il log-rank test. Per le analisi multivariate sono stati usati modelli di Cox Principali risultati Dei 6760 pazienti con NSCLC nel database, sono stati identificati 109 pazienti con SIM Il 96,3% aveva ECOG PS 0–2 Il 57,8% era affetto da adenocarcinoma La maggior parte aveva classificazione clinica T e N ≤2 Toffart et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3015

3015: Chemioterapia e resezione chirurgica completa sono fattori prognostici di sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con metastasi isolata sincrona – Toffart AC et al Principali risultati (cont.) L’OS mediana era di 18 mesi (range interquartile 9–33) I fattori prognostici demografici sono riportati qui sotto Analisi univariata Analisi multivariata HR (IC95%) Valore di p Età >63 anni 1,96 (1,27; 3,01) 2,10-3 PS ECOG 6,10-3 0–1 1 2 1,38 (0,89; 2,13) 1,25 (0,77; 2,03) 3–4 5,58 (1,93; 16,14) 7,91 (2,23; 28,03) Toffart et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3015

3015: Chemioterapia e resezione chirurgica completa sono fattori prognostici di sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con metastasi isolata sincrona – Toffart AC et al Principali risultati (cont.) I fattori prognostici correlati al trattamento sono riportati qui sotto trattamento-correlati sono sottoriportati Sesso, diagnosi istologica, classe T e N e sito metastatico non sono risultati significativi all’analisi univariata Conclusioni L’OS dei pazienti in stadio IV con SIM è apparsa incoraggiante, soprattutto per i pazienti trattati chirurgicamente in entrambi i siti; la chemioterapia è risultata fondamentale per la gestione dello stadio IV con SIM Nei pazienti con SIM, previa valutazione esperta della commissione oncologica multidisciplinare, dovrebbe essere privilegiato l’approccio terapeutico aggressivo multimodale perché ha un impatto sulla prognosi dei pazienti Sono vivamente auspicate valutazioni prospettiche e raccolte di dati Analisi univariata Analisi multivariata HR (IC95%) Valore di p Trattamento curativo in entrambi i siti 4,10-3 3,10-3 Nessuno 1 Chirugia in entrambi i siti 0,39 (0,22; 0,70) 0,35 (0,19; 0,65) Radioterapia in un sito, chirurgia nell’altro 0,75 (0,41; 1,37) 0,80 (0,42; 1,53) Radioterapia in entrambi i siti 0,43 (0,12; 1,46) 0,64 (0,18; 2,26) Toffart et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3015

3069: Impatto di alectinib sulla sopravvivenza dopo fallimento di crizotinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo – Yoshida T et al Obiettivo dello studio Analizzare i tipi di progressione e i risultati clinici dopo fallimento di crizotinib, nonché l’impatto di alectinib sulla sopravvivenza dopo fallimento di crizotinib Outcome ORR, PFS e sopravvivenza dopo la progressione (PPS, post progression survival) Principali criteri di inclusione NSCLC ALK-positivo Trattamento con crizotinib come primo ALK-inibitore (n=49) Alectinib PD Yoshida et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3069

3069: Impatto di alectinib sulla sopravvivenza dopo fallimento di crizotinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo – Yoshida T et al Principali risultati Dopo trattamento con crizotinib, l’ORR era del 65%, la PFS mediana di 9,9 mesi; 32 dei 49 pazienti erano responder (CR + PR), 8 pazienti avevano SD e 8 PD Le analisi multivariate hanno mostrato che un punteggio PS ≥2 e la risposta a crizotinib erano significativi fattori predittivi di PPS (p=0,0238 e p=0,0325, rispettivamente) Dei 35 pazienti in progressione, 12 sono stati trattati con alectinib La PPS mediana era di 10,5 mesi I pazienti che ricevevano alectinib avevano una PPS significativamente superiore rispetto a quelli che non lo ricevevano (4,5 mesi vs. NR, p=0,0003) 10 dei 12 pazienti (83%) mostravano PR (p<0,0001) e 2 SD L’analisi multivariata ha dimostrato che il trattamento con alectinib dopo fallimento di crizotinib migliorava significativamente la PPS (HR 0,021 [IC95% 0,0001; 0,1394]; p<0,0001) Conclusione Dopo fallimento di crizotinib, alectinib si associava a un controllo più prolungato della malattia e a un interessante livello di sopravvivenza in pazienti con NSCLC ALK+ Yoshida et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3069

3082: Tepotinib, inibitore di c-Met altamente selettivo, associato a gefitinib è attivo in pazienti asiatici con NSCLC c-Met positivo e mutazioni di EGFR – Soo RA et al Obiettivo dello studio Riportare dati di fase 1b di uno studio che valuta tepotinib associato a gefitinib in pazienti con NSCLC Met+ avanzato Stato Met+ confermato, definito come sovraespressione della proteina c-Met, determinata con IHC mediante CONFIRM anti-total c-MET [SP44] rabbit MAb (Ventana) (intensità della colorazione moderata [2+] o forte [3+] per c-Met nella maggior parte [≥50%] delle cellule tumorali) Fase di incremento della dose Fase di conferma della dose Principali criteri di inclusione Pazienti asiatici con NSCLC localmente avanzato/metastatico Fallimento di precedente terapia con gefitinib Stato Met+ confermato ECOG PS 0–1 (n=15) Tepotinib 300 mg po + gefitinib 250 mg/die q3w (n=3) Tepotinib 500 mg po + gefitinib 250 mg/die q3w (n=12) PD Endpoint primario Dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di tepotinib associato a gefitinib Endpoint secondari Parametri di PK, tollerabilità ed attività antitumorale Soo et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3082

3082: Tepotinib, inibitore di c-Met altamente selettivo, associato a gefitinib è attivo in pazienti asiatici con NSCLC c-Met positivo e mutazioni di EGFR – Soo RA et al Principali risultati Dei 15 pazienti arruolati, 12 avevano interrotto il trattamento al 1 giugno 2015, per lo più a causa di progressione della malattia Nessuna tossicità dose-limitante è stata osservata con entrambe le dosi di tepotinib È stata confermata la dose di 500 mg/die come RP2D In genere gli EA sono stati lievi 11 pazienti in totale (73,3%) hanno evidenziato un EA correlato a tepotinib (3 nel gruppo 300 mg e 8 nel gruppo 500 mg) ≥20% dei pazienti ha mostrato aumento dell’amilasi, diarrea, inappetenza e dispepsia La probabilità di risposta al trattamento è stata maggiore all’aumento dell’espressione tumorale di c-Met (per IHC 2+, 1 PR, 5 SD e 2 PD; IHC 3+, 4 PR, 1 SD e 1 PD) Conclusioni Il dosaggio di tepotinib, associato a gefitinib, da utilizzare in pazienti asiatici con NSCLC avanzato è 500 mg/die La risposta antitumorale è apparsa maggiore nei pazienti con espressione di c-Met elevata, ma sono necessarie ulteriori verifiche Soo et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3082

3105: Ottimizzazione della dose di rociletinib nei carcinomi polmonari non a piccole cellule con mutazione di EGFR: analisi rischi/benefici dello studioTIGER-X – Soria JC et al Obiettivo dello studio Studio di fase 1/2 per valutare l’efficacia e la tollerabilità di rociletinib in pazienti con NSCLC avanzato Risultati ORR, sicurezza, tollerabilità e profilo di PK Rociletinib 500 mg bid (n=119) Principali criteri di inclusione NSCLC avanzato o in recidiva Mutazione attivante di EGFR Precedente terapia EGFR-mirata (n=450) PD Rociletinib 625 mg bid (n=236) R PD Rociletinib 750 mg bid (n=95) PD Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3105

3105: Ottimizzazione della dose di rociletinib nei carcinomi polmonari non a piccole cellule con mutazione di EGFR: analisi rischi/benefici dello studioTIGER-X – Soria JC et al Principali risultati L’aumento della dose non si associava a un miglioramento delle risposte RECIST L’iperglicemia era l’EA più comune, insorgente nel 35%, 45% e 59% dei pazienti trattati con rociletinib 500, 625 e750 mg bid, rispettivamente; i valori corrispondenti per l’iperglicemia di grado ≥3 erano rispettivamente 17%, 24% e 36% Gli altri quattro EA più comuni erano diarrea, nausea, fatigue e prolungamento dell’intervallo QT La concentrazione del metabolita M502 era associato a iperglicemia indotta da rociletinib Conclusioni Tutti e tre i dosaggi di rociletinib erano ben tollerati e mostravano attività in pazienti con NSCLC avanzato Non è stato rilevato alcun effetto dose-risposta per l’attività antitumorale Rociletinib 500 mg bid si associava al miglior profilo rischio/beneficio 500 mg bida (n=48) 625 mg bid (n=114) 750 mg bid (n=77) Totale (n=239) Tasso di risposte obiettive, % (IC95%) 60 (45; 74) 54 (44; 63) 46 (34; 57) 52 (46; 59) Tasso di controllo malattia, % (IC95%) 90 (77; 97) 84 (76; 90) 82 (71; 90) 85 (79; 89) ainclude pazienti che hanno effettuato lo switch da 900 mg bid formulazione free-base Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3105

Fino a perdita del beneficio clinico
14LBA: Atezolizumab in monoterapia vs. docetaxel nel carcinoma non a piccole cellule 2L/3L: analisi primarie di efficacia, tollerabilità e biomarcatori predittivi in uno studio randomizzato di fase II (POPLAR) – Vansteenkiste J et al Obiettivo dello studio Studio di fase 2 per valutare l’efficacia e la tollerabilità di atezolizumab in pazienti con NSCLC avanzato Fino a perdita del beneficio clinico Atezolizumab 1200 mg e.v. q3w (n=144) Principali criteri di inclusione NSCLC metastatico o localmente avanzato Seconda o terza linea Progressione di malattia in corso di precedente terapia a base di platino (n=287) Stratificazione Espressione di PD-L1 IC (0 vs. 1 vs. 2 vs. 3) Istologia (squamoso vs. non squamoso) Precedenti regimi di chemioterapia (1 vs. 2) R 1:1 Docetaxel 75 mg/m2 e.v. q3w (n=143) PD Endpoint primario OS nei sottogruppi ITT ed espressione di PD-L1 Endpoint secondari PFS, ORR e DOR nei sottogruppi ITT ed espressione di PD-L1 Tollerabilità Vansteenkiste et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 14LBA

A favore di atezolizumab
14LBA: Atezolizumab in monoterapia vs. docetaxel nel carcinoma non a piccole cellule 2L/3L: analisi primarie di efficacia, tollerabilità e biomarcatori predittivi in uno studio randomizzato di fase II (POPLAR) – Vansteenkiste J et al Principali risultati Atezolizumab si associava a sigificativi miglioramenti dell’OS nella popolazione ITT L’OS mediana per atezolizumab era di 12,6 mesi, rispetto ai 9,7 mesi per docetaxel (HR 0,73 [IC95% 0,53; 0,99], p=0,040) L’OS era maggiore nei pazienti con espressione di PD-L1 più elevata OS mediana (IC95%), mesi A favore di atezolizumab A favore di docetaxel Sottogruppo TC3 o IC3 TC2/3 o IC2/3 TC1/2/3 o IC1/2/3 TC0 e IC0 Vansteenkiste et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 14LBA

A favore di atezolizumab
14LBA: Atezolizumab in monoterapia vs. docetaxel nel carcinoma non a piccole cellule 2L/3L: analisi primarie di efficacia, tollerabilità e biomarcatori predittivi in uno studio randomizzato di fase II (POPLAR) – Vansteenkiste J et al Principali risultati (cont.) La PFS era maggiore nei pazienti con espressione più elevata di PD-L1 EA (per qualsiasi causa) si sono verificati nel 96% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento EA di grado 3–4 correlati alla terapia erano meno frequenti nel gruppo atezolizumab (11%) rispetto al gruppo docetaxel (39%) Conclusioni Rispetto a docetaxel, atezolizumab si associava a significativi miglioramenti dell’OS in pazienti non selezionati con NSCLC I pazienti con espressione di PD-L1 più elevata risportavano un’OS maggiore con atezolizumab Con atezolizumab, le cellule tumorali e le cellule immunitarie infiltranti il tumore erano entrambe predittori indipendenti di miglioramento della sopravvivenza Atezolizumab mostrava attività nel NSCLC sia squamoso, sia non squamoso; è risultato ben tollerato, mostrando un profilo di sicurezza distinto da quello della chemioterapia A favore di atezolizumab A favore di docetaxel Sottogruppo TC3 o IC3 TC2/3 o IC2/3 TC1/2/3 o IC1/2/3 TC0 e IC0 PFS mediana (IC95%), mesi Vansteenkiste et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 14LBA

15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al Obiettivo dello studio Eseguire analisi post-hoc sui risultati di uno studio di fase 1/2 per determinare fattori predittivi di risposta a durvalumab (MEDI4736) Disegno dello studio Lo studio 1108 è uno studio multicentrico, di fase 1/2, non randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti con NSCLC squamoso e non squamoso in stadio IIIB/IV In totale, 228 pazienti con NSCLC (n=102 squamoso; n=126 non squamoso) sono stati trattati con durvalumab 10 mg/kg q2w; la maggior parte (n=201) era stata trattata in precedenza Di questi, 200 pazienti erano valutabili per la risposta Sono stati valutati biomarcatori predittivi Su biopsie pretrattamento fresche o d’archivio è stata effettuata l’IHC per la PD-L1 tumorale (saggio SP263; n=176) Campioni tumorali congelati con sufficiente qualità di mRNA sono stati profilati (n=122) con 100 geni preselezionati utilizzando il metodo Fluidigm Biomark™ Dati appaiati di IHC per PD-L1 e mRNA erano disponibili per 112 biopsie Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA

Disegno dello studio (cont.)
15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al Disegno dello studio (cont.) L’IHC di PD-L1 si basava su test validato (SP263)a Positivo: ≥25% di cellule tumorali PD-L1+, qualunque intensità Negativo: <25% di cellule tumorali PD-L1+, qualunque intensità - Analisi dell’espressione di 100 geni notoriamente immuno-correlati Fluidigm Biomark Gene(+): Ct<25, Gene(-): Ct≥25 L’espressione genica di IFNγ correlava meglio con i responder (p=0,004)b Valutando le combinazioni di geni appaiati, non è emerso alcun potere predittivo addizionale ORR (risposta RECIST: CR o PR confermata/non confermata) aJ Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8033 bValore di p grezzo dei test proporzionale per il confronto di PR o CR (gene+/gene++gene-) con PD o SD (gene+/gene++gene-) Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA

15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al Principali risultati L’ORR era del 16% [32/300] (IC95% 11; 22) e lo stato pre-trattamento di PD-L1 influenzava la risposta: i pazienti PD-L1 positivi avevano un’ORR del 27% [23/84] (IC95% 18; 38), rispetto al 5% [5/92] (IC95% 2; 12) dei pazienti PD-L1 negativi La figura rappresenta l’ORR in funzione dello stato di PD-L1 e IFNγ PD-L1 +vo -vo IFNγ Prevalenza 37% 35% 18% 19% 22% 41% Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA

Miglior cambiamento dal basale (%)
15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al Principali risultati (cont.) Nella figura è riportata la variazione dal basale delle dimensioni del tumore in funzione dello stato pre-trattamento di IFNγ mRNA/PD-L1 Miglior cambiamento medio dal basale (%) Miglior cambiamento dal basale (%) Positivo (+) Negativo (-) n=tutti i pazienti con TC basale e ≥1 TC di follow-up; n-=numero di pazienti con riduzione del tumore Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA

15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al Conclusioni Le analisi post-hoc hanno indicato che in pazienti con NSCLC, lo stato/espressione di IFNγ e PD-L1 sono predittivi di risposta a durvalumab I pazienti PD-L1 positivi avevano una risposta migliore rispetto ai pazienti PD-L1 negativi In misura analoga, i pazienti che erano IFNγ mRNA positivi avevano una risposta globale migliore rispetto a quelli IFNγ mRNA negativi I pazienti positivi sia per IFNγ che per PD-L1 avevano maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con durvalumab rispetto ai pazienti che risultavano negativi per questi biomarcatori Per confermare tali osservazioni saranno necessari ulteriori studi prospettici Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA

R Obiettivo dello studio
3010: Studio randomizzato di fase 3 (CheckMate 057) di nivolumab (NIVO) vs docetaxel (DOC) nel NSCLC non squamoso (non-SQ) avanzato: analisi per sottogruppi e outcome riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcome) – Horn L et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di nivolumab vs. docetaxel in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso in stadio IIIB/IV ECOG PS 0−1 Fallimento di ≥1 precedente chemioterapia a base di platino Consentita precedente terapia di mantenimento Consentita precedente terapia con TKI per note traslocazioni di ALK o mutazioni di EGFR (n=582) Nivolumab 3 mg/kg q2w (n=292) PD/ tossicità Stratificazione Precedente terapia di mantenimento Linea terapeutica (seconda vs. terza) R Docetaxel 75 mg/m2 q3w (n=290) PD/ tossicità Endpoint primario OS Endpoint secondari ORR, PFS, tollerabilità, efficacia in funzione dell’espressione di PD-L1, PRO Horn et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3010

3010: Studio randomizzato di fase 3 (CheckMate 057) di nivolumab (NIVO) vs docetaxel (DOC) nel NSCLC non squamoso (non-SQ) avanzato: analisi per sottogruppi e outcome riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcome) – Horn L et al Principali risultati I dati aggiornati a 18 mesi hanno evidenziato una sopravvivenza mediana invariata (12,2 mesi con nivolumab vs. 9,4 mesi con docetaxel) L’OS a 18 mesi era superiore con nivolumab rispetto a docetaxel (39% vs. 23%, HR 0,72 [IC95% 0,60; 0,88]; p=0,0009) OS a 12 mesi OS a 18 mesi Nivo (n=292) Doc (n=290) mOS, mesi 12,2 9,4 OS a 12 mesi, % 51 39 OS a 18 mesi, % - 23 HR (IC95%) 0,73 (0,59; 0,89) p=0,0015 0,72 (0,60; 0,88) Post-hoc p=0,0009 OS (%) 100 80 60 40 20 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo (mesi) Nivolumab Docetaxel OS a 12 mesi = 39% OS a 18 mesi = 23% OS a 12 mesi = 51% OS a 18 mesi = 39% Horn et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3010

3010: Studio randomizzato di fase 3 (CheckMate 057) di nivolumab (NIVO) vs docetaxel (DOC) nel NSCLC non squamoso (non-SQ) avanzato: analisi per sottogruppi e outcome riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcome) – Horn L et al Principali risultati (cont.) Le risposte obiettive favorivano nivolumab nella maggior parte dei sottogruppi stratificati per differenti parametri al basale, tra cui età, sesso e PS ECOG; i tassi di risposta erano superiori con docetaxel solo nei gruppi stratificati per tabagismo e mutazione di EGFR Nivolumab ha ottenuto benefici clinici indipendentemente dall’espressione di PD-L1; l’entità del beneficio era superiore nei pazienti in cui il tumore esprimeva PD-L1 (OS 17,7−19,9 mesi con nivolumab, rispetto a 8,0−9,0 mesi con docetaxel) Il profilo di tollerabilità di nivolumab era favorevole rispetto a docetaxel (il 10% dei pazienti ha riportato EA di grado 3–4 correlati al trattamento con nivolumab vs. il 54% con docetaxel) ed era coerente con i precedenti studi Conclusioni Nel follow-up a 18 mesi di pazienti pretrattati con NSCLC non squamoso avanzato, nivolumab continua ad associarsi a un’OS superiore rispetto a docetaxel Il profilo di tollerabilità di nivolumab è favorevole rispetto a docetaxel e coerente con i precedenti studi Horn et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3010

3011: Valutazione dello stato di salute globale in pazienti con NSCLC squamoso avanzato trattati con nivolumab o docetaxel nello studio CheckMate 017 – Reck M et al Obiettivo dello studio Esaminare gli effetti di nivolumab vs. docetaxel sulla qualità di vita in pazienti con NSCLC squamoso Disegno dello studio CheckMate 017, studio randomizzato, di fase 3, in aperto, ha valutato l’efficacia e la tollerabilità del trattamento di seconda linea con nivolumab 3 mg/kg q2w (n=135) vs. docetaxel 75 mg/m2 q3w (n=137) nel NSCLC squamoso avanzato Lo stato di salute in corso di trattamento è stato valutato q4w per nivolumab e q3w per docetaxel per 6 mesi e q6w successivamente, nonché in 2 visite dopo la fine del trattamento La qualità di vita è stata valutata utilizzando l’EQ-index (scala 0−1) e l’EQ-VAS (scala 1−100); i punteggi più elevati indicano un migliore stato di salute Le differenze minime rilevanti sono di ≥0,08 punti per l’EQ-5D e ≥7 punti per l’EQ-5D VAS EQ-5D index, parametro di valutazione dello stato di salute secondo EuroQOL Group; EQ-VAS, scala visuo-analogica EuroQOL Reck et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3011

Punteggio medio dell’indice EQ-5D
3011: Valutazione dello stato di salute globale in pazienti con NSCLC squamoso avanzato trattati con nivolumab o docetaxel nello studio CheckMate 017 – Reck M et al Principali risultati L’EQ-5D ha indicato uno stato di salute stabile o migliorato nei pazienti trattati con nivolumab, mentre le variazioni medie nei pazienti trattati con docetaxel indicavano uno stato di salute stabile o in declino I pazienti rimasti in trattamento con nivolumab sono tornati ad uno stato di salute normale 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Norma per la popolazione generalea Norma per il carcinoma polmonare (UK): 0,67b Punteggio medio dell’indice EQ-5D Nivolumab Docetaxel 12 24 30 36 42 48 54 60 Settimana 97 50 32 21 18 13 8 Nivolumab (n = 97) 88 9 5 4 2 1 Docetaxel (n = 89) aBharmal M, Thomas J 3rd. Value Health 2006; 9: 262–71; bPickard AS, et al. Health Qual Life Outcomes 2007; 5: 70 Reck et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3011

3011: Valutazione dello stato di salute globale in pazienti con NSCLC squamoso avanzato trattati con nivolumab o docetaxel nello studio CheckMate 017 – Reck M et al Principali risultati (cont.) Le variazioni dal basale dei punteggi dell’indice EQ-5D eccedevano le MID, indicando un miglioramento con nivolumab oltre le 42 settimane e un peggioramento con docetaxel a 36 settimane Il tempo al primo peggioramento malattia-correlato era più prolungato con nivolumab rispetto a docetaxel, con HR (IC95%) di 0,55 (0,36; 0,84) per l’indice EQ-5D e 0,59 (0,40; 0,87) per la EQ-VAS Utilizzando l’LCSS Symptom Burden Index, alla settimana 12 il 20,0% dei pazienti che ricevevano nivolumab dimostrava un miglioramento clinicamente significativo, rispetto al 21,9% di quelli trattati con docetaxel Conclusioni Le variazioni medie dal basale dello stato di salute generale indicavano una stabilità o un miglioramento nei pazienti riceventi nivolumab, rispetto ad una stabilità o a un peggioramento nei pazienti trattati con docetaxel Il ritorno allo stato di salute nella norma osservato con nivolumab suggerisce che la sopravvivenza prolungata si accompagna alla ripresa di una vita normale Lo stato di salute dei pazienti trattati con nivolumab peggiora ad una velocità significativamente minore rispetto ai pazienti riceventi docetaxel MID, differenza minima rilevante Reck et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3011

33LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio KEYNOTE-001 – Soria JC et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di pembrolizumab in pazienti con NSCLC precedentemente trattato arruolati nello studio KEYNOTE-001 Pembrolizumab 10 mg/kg q3w PD PD-L1+ e ≥1 precedente terapia (n=280) R 3:2 Pembrolizumab 10 mg/kg q2w PD PD-L1- e ≥1 precedente terapia (n=43) Principali criteri di inclusione NSCLC precedentemente trattato (n=449) Pembrolizumab 10 mg/kg q2w PD PD-L1+ o PD-L1- e ≥2 precedenti terapie (n=38) Pembrolizumab 10 mg/kg q3w PD PD-L1+ e ≥2 precedenti terapie (n=33) Pembrolizumab 10 mg/kg q3w PD PD-L1+ e ≥1 precedente terapia (n=55) Pembrolizumab 2 mg/kg q3w PD Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33LBA

33LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio KEYNOTE-001 – Soria JC et al Principali risultati 55 pazienti in totale hanno ricevuto pembrolizumab 2 mg/kg q3w, 238 hanno ricevuto la dose di 10 mg/kg q3w e 156 quella di 10 mg/kg q2w; i pazienti del gruppo 2 mg/kg hanno avuto un follow-up mediano di 7,7 mesi (range 6,4–9,7) rispetto ai 16,2 mesi (10,9–32,3) del gruppo 10 mg/kg Gli eventi avversi sono riassunti nella tabella 2 mg/kg (n=55) 10 mg/kg (n=394) EA trattamento-correlati, n (%) Di qualsiasi grado 26 (47,3) 270 (68,5) Grado 3–5 5 (9,1) 42 (10,7) Correlati ad interruzione della terapia 3 (5,5) 15 (3,8) Causa di decesso 1 (1,8)a 1 (0,3)b EA immuno-correlatic n (%) 8 (14,5) 53 (13,5) Di grado 3–5 4 (7,3) 13 (3,3) 2 (3,6) 11 (2,8) aArresto cardiorespiratorio; bPolmonite cIndipendentemente dall’attribuzione al trattamento da parte dello sperimentatore Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33LBA

33LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio KEYNOTE-001 – Soria JC et al Principali risultati (cont.) L’ORR era simile nei pazienti dei gruppi 2 mg/kg e 10 mg/kg Non vi erano differenze di ORR tra i pazienti con dimensione tumorale al basale inferiore (18,5%) o superiore (18,9%) rispetto alla mediana L’ORR era inferiore nei pazienti con metastasi epatiche (13,6%), rispetto a quelli senza (21,2%) ORR, % (IC95%) 20 40 60 80 100 2 mg/kg 10 mg/kg PD-L1 TPS ≥50% PD-L1 TPS 1–49% PD-L1 TPS <1% Totale TPS, tumour proportion score Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33LBA

33LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio KEYNOTE-001 – Soria JC et al Principali risultati (cont.) I risultati di sopravvivenza nei pazienti trattati con pembrolizumab 10 mg/kg sono: Nei pazienti trattati con 10 mg/kg, la durata mediana della risposta era maggiore per quelli con punteggio TPS ≥50% (23,3 mesi; range 2,1–23,3), rispetto a quelli con TPS 1–49% (12,5; 1,9– 12,5) e TPS <1% (NR; 1,0–15,6) Conclusioni Il trattamento con pembrolizumab si è associato a una risposta antitumorale marcata e prolungata in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati I pazienti con PD-L1 TPS ≥50% mostravano la risposta migliore e il tempo alla risposta più breve Dati gli outcome di efficacia e tollerabilità sovrapponibili delle dosi di 2 e 10 mg/kg, la dose ottimale nel NSCLC risulta essere 2 mg/kg q3w OS PFS Mediana, mesi (IC95%) Tasso a 6 mesi, % TPS ≥50% (n=99) 15,5 (10,0; NR) 71,6 5,8 (2,1; 10,3) 49,9 TPS 1–49% (n=127) 7,8 (5,8; 12,4) 57,3 2,3 (2,1; 3,4) 25,3 TPS <1% (n=68) 8,6 (5,5; 12,0) 57,1 2,1 (2,0; 4,0) 23,2 Totale (n=394) 11,3 (8,8; 14,0) 63,0 3,0 (2,2; 4,0) 34,0 Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33LBA

Altre neoplasie maligne
SCLC e mesotelioma

515: CRS-207, immunoterapia mirata verso la mesotelina, associato a chemioterapia standard, nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno (MPM) – Hassan R et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di ciclofosfamide a bassa dose + CRS-207 (Listeria monocytogenes attenuato vivo, ingegnerizzato per esprimere l’antigene tumorale mesotelina) in pazienti con MPM non resecabile Coorte 1: CRS-207* + pemetrexed/cisplatino† PD Principali criteri di inclusione MPM non resecabile Naïve a chemioterapia Età ≥18 anni ECOG PS 0–1 (n=38) Coorte 2: CRS-207* + ciclofosfamide‡ PD Endpoint primario Tollerabilità Endpoint secondari Risposta, TTP, OS *2 vaccinazioni primarie (1×109 CFU) q2w + 2 vaccinazioni di richiamo q3w; †6 cicli di pemetrexed (500 mg/m2) + cisplatino (75 mg/m2) q3w; ‡200 mg/m2 1 giorno prima di ciascuna somministrazione di CRS-207 Hassan et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 515

Dati valutabili sulle risposte erano disponibili per 34 pazienti su 38
515: CRS-207, immunoterapia mirata verso la mesotelina, associato a chemioterapia standard, nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno (MPM) – Hassan R et al Principali risultati 38 pazienti sono stati inclusi nell’analisi: 89% maschi; 58% ECOG PS 1; 87% MPM epitelioide; età mediana 71 anni (range 51–82) Con CRS-207 associato alla chemioterapia standard (pemetrexed e cisplatino) non è stata riportata alcuna tossicità aggiuntiva Dati valutabili sulle risposte erano disponibili per 34 pazienti su 38 L’associazione CRS pemetrexed/cisplatino ha ottenuto un controllo della malattia (PR, SD e CR) >90% e un’ORR del 59% Conclusioni CRS-207 è ben tollerato in associazione alla chemioterapia L’attività antitumorale appare considerevolmente migliore rispetto a quella attesa con la sola chemioterapia (25–40% ORR con solo pemetrexed/cisplatino) PR, n (%) SD, n (%) PD, n (%) ORR, n (%) CRS chemioterapia (n=34) 20 (59) 12 (35) 2 (6) 32 (94) Hassan et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 515

3026: Tossicità polmonare da radioterapia post-operatoria dopo EPP per mesotelioma e dopo pneumonectomia per carcinoma polmonare non a piccole cellule – Botticella A et al Obiettivo dello studio Valutare se i pazienti con MPM trattati con RT post-operatoria dopo pneumonectomia extrapleurica (EPP) siano più a rischio di tossicità polmonare vs. pazienti con NCSLC trattati con RT post-operatoria dopo pneumonectomia Disegno dello studio Sono stati analizzati retrospettivamente pazienti con MPM trattati con RT post-operatoria dopo EPP (n=39) e trattati con RT post-operatoria dopo pneumonectomia (n=10) Nei pazienti con MPM e NSCLC, le dosi di RT erano rispettivamente 54 Gy e 54–66 Gy in 2 frazioni mirate al volume tumorale target Endpoint primario: tossicità polmonare. La dispnea è stata graduata con CTCAE v.4.03 e registrata prima della RT, 45 giorni dopo la fine della RT e in seguito ogni 3 mesi fino al termine del follow-up È stata analizzata la correlazione tra i parametri dosimetrici e la tossicità (punteggio di dispnea) Principali risultati Dei 32 pazienti con MPM valutabili per tossicità acuta, 11 avevano dispnea di grado ≥2 vs. 0 pazienti con NSCLC Dei 28 pazienti con MPM valutabili per tossicità ritardata, 10 avevano dispnea di grado ≥2 vs. 0 pazienti con NSCLC La dose polmonare media era 7,56 Gy (range 1,6–14,8) nei pazienti con MPM vs. 5,96 (3,2–14,5) nei pazienti con NSCLC Conclusioni In confronto al NSCLC, più pazienti con MPM riportano tossicità di grado ≥2 dopo radioterapia post-operatoria; se impiegata nel trattamento multimodale, la radioterapia deve essere effettuata a dosi fortemente ridotte nel MPM Botticella et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3026

3052: Irradiazione cranica profilattica per il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso – Matutino ARB et al Obiettivo dello studio Valutare il beneficio dell’irradiazione cranica profilattica (PCI) nel trattamento di pazienti con SCLC in stadio esteso (esSCLC) Disegno dello studio Sono state analizzate retrospettivamente le cartelle elettroniche di pazienti con esSCLC (2008–2014) Al basale, tutti i pazienti avevano una valutazione di negatività per il SNC e hanno ricevuto ≥4 cicli di chemioterapia con platino, senza progressione. Sono stati esclusi i pazienti con interruzione precoce della chemioterapia per tossicità Le analisi si sono basate su statistiche descrittive e le curve di sopravvivenza sono state calcolate con il metodo di Kaplan–Meier Principali risultati Nei 48 pazienti eligibili, il numero mediano di cicli di chemioterapia era 6 e il 31% ha riportato tossicità di grado ≥3 Il 37,5% ha ricevuto PCI; il tasso di risposta alla chemioterapia era maggiore nei pazienti trattati con PCI (100%) vs. i non trattati (87%), mentre le recidive a carico del SNC erano minori (17% vs. 53%, rispettivamente). L’89% dei trattati con PCI ha ricevuto una seconda linea di terapia vs. il 77% di quelli non trattati con PCI Conclusione Lo screening e l’attenta selezione dei pazienti per la PCI può migliorare l’OS e il controllo della malattia a livello del SNC, aumentando anche l’esposizione dei pazienti alla terapia di seconda linea Matutino et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3052

7LBA: Tollerabilità, attività, e durata della risposta associate alla monoterapia con rovalpituzumab tesirine, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) mirato alla proteina 3 delta-like (DLL3), nel SCLC – Pietanza MC et al Obiettivo dello studio Valutare la tollerabilità e l’attività di rovalpituzumab tesirine in pazienti con SCLC in recidiva Disegno dello studio Primo studio nell’uomo, di fase 1, in pazienti con SCLC in recidiva dopo una o due precedenti linee di trattamento Rovalpituzumab tesirine è stato somministrato alle dosi di 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 e 0,8 mg/kg q3w in gruppi di 1–3 pazienti fino a tossicità dose-limitante (DLT): Un’analisi PK iniziale ha rivelato un’emivita dell’ADC superiore a quella attesa (~11 giorni) e pertanto è stato introdotto un regime q6w È stato sviluppato un anticorpo anti-DLL3 per valutare l’espressione antigenica in campioni tumorali conservati. I tumori DLL3 positivi (DLL3+) erano definiti da un H-score all’IHC di membrana ≥180 su una scala di 300 Principali risultati I dati a luglio 2015 comprendevano 79 pazienti (34 q3w e 45 q6w) con età mediana di 62 anni (range 44–81) Pietanza et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 7LBA

7LBA: Tollerabilità, attività, e durata della risposta associate alla monoterapia con rovalpituzumab tesirine, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) mirato alla proteina 3 delta-like (DLL3), nel SCLC – Pietanza MC et al Principali risultati (cont.) Le massime dosi tollerate (MTD) di 0,2 mg/kg q3w x 3 cicli e di 0,3 mg/kg q6w x 2 cicli sono state ulteriormente valutate in coorti d’espansione Gli EA occorsi in >10% dei pazienti sono riportati nella tabella La dose di 0,3 mg/kg q6w è stata scelta quale dose raccomandata per la fase 2 0,2 mg/kg q3w 0,3 mg/kg q6w 0,2 mg/kg q3w + 0,2 mg/kg q6w EA, % Tutti Grado 3/4 Fatigue 24 4 30 7 28 6 Edema periferico 16 – 18 2 17 1 Rash maculopapulare 12 14 Piastrinopenia 20 9 Effusione pleurica 11 13 Nausea Anemia Inappetenza Eritema 8 Reazione di fotosensibilità Pietanza et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 7LBA

7LBA: Tollerabilità, attività, e durata della risposta associate alla monoterapia con rovalpituzumab tesirine, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) mirato alla proteina 3 delta-like (DLL3), nel SCLC – Pietanza MC et al Principali risultati (cont.) Le analisi dei biomarcatori hanno rivelato un rapporto tra espressione di DLL3 e ORR (tabella) Il follow-up medio senza progressione con la dose di 0,3 mg/kg q6w era di 189+ giorni Conclusioni Il trattamento con rovalpituzumab tesirine ha mostrato un’attività antitumorale e una tossicità maneggevole in pazienti con SCLC in recidiva DLL3+ DLL3 è il primo marcatore predittivo di efficacia nel SCLC I risultati supportano futuri studi di fase 2 guidati da biomarcatori ORR, % Rovalpituzumab tesirine Tutti i pazienti con SCLC e livelli di dose Coorti con SCLC in fase 1b DLL3+ Totale 23 44 Espressione H-score Alta (180+) Intermedia (90–180) Bassa (0–90) 70 11 19 Seconda linea 24 Terza linea 20 45 ‘Sensibile’* a C/E 28 64 Refrattario o ‘resistente’* a C/E 16 *Beneficio clinico in 1L; inizio 2L dopo ≥90 giorni; **Beneficio clinico in 1L; inizio 2L dopo <90 giorni Pietanza et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 7LBA

Tumori rari

Obiettivo dello studio Disegno dello studio
3023: Survey pan-europea sulle neoplasie timiche: una collaborazione tra l’EORTC Lung Cancer Group (LCG) e il RYTHMIC network – Menis J et al Obiettivo dello studio Fornire un’overview delle attuali strategie di trattamento nei tumori timici Disegno dello studio È stata avviata un’indagine, con questionario a 25 domande, nei network EORTC LCG e RYTHMIC Principali risultati Hanno completato la survey 52 clinici di 11 Paesi Il campione chirurgico è il metodo più comune per la diagnosi (45,4%), seguito dalla biopsia con ago (33,6%) e dalla biopsia a cielo aperto (15,8%) La CAP è la chemioterapia di prima linea preferita per il timoma e il carcinoma timico Il c-kit e lo stato mutazionale di EGFR non sono regolarmente analizzati Nel timoma, ORR, PFS e OS medi con la terapia di prima linea sono 50,1%, 13,9 mesi e 27,3 mesi, mentre nel carcinoma timico sono 41,4%, 7,9 mesi e 16,2 mesi Anche i valori medi per la terapia di seconda linea sono migliori per il timoma Conclusione Questa survey pan-europea fornisce informazioni sull’attuale pratica terapeutica e potrà aiutare a sviluppare nuovi studi collaborativi CAP, cisplatino + doxorubicina + ciclofosfamide Menis et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3023

5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 – Yao J et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di everolimus in pazienti con tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI) PD/ tossicità/ ritiro del consenso Everolimus 10 mg/die (n=205) Principali criteri di inclusione NET non funzionali polmonari o GI ben differenziati (G1/G2), avanzati (confermati con isto-citologia), in progressione Senza sindrome da carcinoide Arruolati entro 6 mesi dalla progressione radiologica (n=302) Stratificazione Precedente terapia SSA (sì vs. no) Origine del tumore (strato A vs. B)* OMS PS (0 vs. 1) R 2:1 PD/ tossicità/ ritiro del consenso Placebo (n=97) Endpoint primario PFS Endpoint secondari OS, ORR, DCR, tollerabilità *Strato A (prognosi migliore) – appendice, cieco, digiuno, ileo e NET di origine non nota; strato B (prognosi peggiore) – polmone, stomaco, retto e colon (tranne il cieco) Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA

5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 – Yao J et al Principali risultati PFS OS (prima analisi ad interim) Everolimus: 11,0 mesi (IC95% 9,23; 13,31) Everolimus vs. placebo HR 0,64 (IC95% 0,40; 1,05); p=0,037 (NS)* 100 Placebo: 3,9 mesi (IC95% 3,58; 7,43) 100 80 HR 0,48 (IC95% 0,35; 0,67); p<0,00001 80 60 60 Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%) Probabilità di sopravvivenza globale (%) 40 40 20 Tempi di censura Everolimus (n/N=113/205) Placebo (n/N=65/97) 20 Tempi di censura Everolimus (n/N=42/205) Placebo (n/N=28/97) 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Mesi Mesi N° pazienti a rischio N° pazienti a rischio Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 Everolimus 205 195 184 179 172 170 158 143 100 59 31 5 Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 Placebo 97 94 86 80 75 70 67 61 42 21 13 5 *valore limite di p per la significatività = 0,0002 Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA

5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 – Yao J et al Principali risultati (cont.) Everolimus ha migliorato la PFS vs. placebo in tutti i sottogruppi predefiniti, per tutti i livelli di coinvolgimento epatico e per tutte le sedi primitive Sottogruppi n HR (IC95%) Precedente terapia SSA Sì No 157 145 0,52 (0,34; 0,81) 0,60 (0,39; 0,94) Origine tumorale Strato A Strato B Polmone GI NET di origine non nota 153 149 90 175 36 0,63 (0,40; 1,02) 0,43 (0,28; 0,66) 0,50 (0,28; 0,88) 0,56 (0,37; 0,84) 0,60 (0,24; 1,51) OMS PS 1 216 86 0,58 (0,41; 0,84) 0,50 (0,28; 0,91) Coinvolgimento epatico Nessuno ≤10% >10–25% >25% 48 180 37 35 0,49 (0,20; 1,20) 0,67 (0,45; 1,00) 0,62 (0,20; 1,93) 0,18 (0,06; 0,50) *Strato A (prognosi migliore) – appendice, cieco, digiuno, ileo e NET di origine non nota; strato B (prognosi peggiore) – polmone, stomaco, retto e colon (tranne il cieco) Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA

5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio multicentrico in doppio cjeco, controllato con placebo, di fase 3, RADIANT-4 – Yao J et al Principali risultati (cont.) EA farmaco-correlati (di qualunque grado, in ≥15% dei pazienti), % Everolimus (n=202) Placebo (n=98) Tutti i gradi Gradi 3–4 Stomatite 63 9 19 Diarrea 31 7 16 2 Fatigue 3 24 1 Infezioni 29 4 Rash 27 8 Edema periferico 26 Nausea 17 10 Anemia Inappetenza 6 Astenia 5 Polmonite non infettiva Disgeusia 15 Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA

5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 – Yao J et al Conclusioni Everolimus ha determinato un prolungamento statisticamente e clinicamente significativo della PFS in pazienti con tumori neuroendocrini (NET) non funzionali, avanzati, ben differenziati, di origine polmonare o gastrointestinale (GI) Il suo profilo di tollerabilità si è dimostrato coerente con quello già noto Everolimus è il primo farmaco per la targeted therapy che dimostra una notevole attività antitumorale con tollerabilità accettabile in un’ampia gamma di NET, tra cui quelli di origine pancreatica, polmonare e gastrointestinale Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA

Metastasi cerebrali

3061: Valutazione dell’attività nel SNC di brigatinib (AP26113) in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche in uno studio di fase 1/2 – Camidge DR et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tolerabilità di brigatinib in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche in uno studio di fase 1/2, a singolo braccio, multicentrico Principali criteri di inclusione NSCLC ALK+ Stadio avanzato (n=137) Brigatinib (dose totale 30–300 mg/die) PD Endpoint primari ORR durante la parte di fase 2 dello studio RR Endpoint secondari Sicurezza, tollerabilità, migliore risposta della lesione target, TTP, PFS, DCR, OS Camidge et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3061

3061: Valutazione dell’attività nel SNC di brigatinib (AP26113) in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche in uno studio di fase 1/2 – Camidge DR et al Principali risultati Dei 137 pazienti arruolati, 79 erano ALK+, di cui 50 con metastasi intracraniche Gli EA di grado ≥3 correlati al trattamento riportati in ≥4% dei pazienti NSCLC ALK+ con metastasi intracraniche al basale sono stati: innalzamento delle lipasi (14%), ipertensione (10%), innalzamento dell’amilasi (6%), dispnea (6%) e fatigue (4%) Conclusioni Brigatinib ha dimostato attività antitumorale e una risposta durevole, associate a ORR e PFS favorevoli, in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche È in corso una valutazione prospettica di brigatinib in pazienti con NSCLC ALK+ con metastasi intracraniche Pz (n=15) con metastasi intracraniche misurabili (≥10 mm) Pz (n=31) con sole metastasi intracraniche non misurabili ORR (CR + PR), n (%) 8 (53) 11 (35) CR, n (%) 1 (7) PR, n (%) 7 (47) NA DCR (CR + PR + SDa) 13 (87) 29 (94) SDa di durata >6 mesi, n (%) 3 (20) 15 (48) PD, n (%) 2 (13) 2 (6) aSD per metastasi misurabili e non-CR/non-PD per metastasi intracraniche non misurabili Camidge et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3061

3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain (WBRT) per le metastasi cerebrali del NSCLC Principali criteri di inclusione NSCLC citologicamente o istologicamente confermato Metastasi cerebrali multiple PS 0−2 Non candidabile a chirurgia o SRS (n=103) Temozolomide 75 mg/m2 + WBRT 35 Gy* (n=51) PD R WBRT 35 Gy* (n=52) PD Endpoint PFS, OS, controllo dei sintomi, tollerabilità *in 14 frazioni Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

La tossicità di temozolomide era quella attesa:
3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al Principali risultati Dei 103 pazienti studiati, 66 (64%) erano maschi; età mediana, 60 anni (range 39–77) La tossicità di temozolomide era quella attesa: Piastrinopenia in 5 pazienti Linfocitopenia in 8 pazienti Pancitopenia in un paziente Nessuno di questi EA era di grado 3 o 4 Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

Sopravvivenza cumulativa
3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al Principali risultati (cont.) La PFS mediana era di 3 mesi nel gruppo temozolomide + WBRT e di 4 mesi nel gruppo con sola WBRT (p=0,91) 1,0 PFS + RT + temozolomide RT RT + temozolomide-censurato RT-censurato + + + + + + + + + 0,8 + + + + + + + 0,6 p=0,91 Sopravvivenza cumulativa + + + + + + 0,4 + + 0,2 0,0 10 20 30 40 50 60 PFS (settimane) Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

Sopravvivenza cumulativa
3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al Principali risultati (cont.) La OS mediana era 4 mesi nel gruppo temozolomide + WBRT e di 9 mesi nel gruppo con sola WBRT (p=0,61) 1,0 OS RT + temozolomide RT RT + temozolomide-censurato RT-censurato 0,8 0,6 + Sopravvivenza cumulativa 0,4 + + + + + 0,2 + + + p=0,61 + + + + 0,0 10 20 30 40 50 60 OS (mesi) Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

Il trattamento ottimale di questi pazienti rimane incerto
3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al Conclusioni L’aggiunta di temozolomide alla WBRT non è associata ad alcun beneficio di sopravvivenza in pazienti con NSCLC e multiple metastasi cerebrali Sebbene la terapia sia stata ben tollerata, l’associazione non ha dimostrato di migliorare l’efficacia Il trattamento ottimale di questi pazienti rimane incerto Sono necessari ulteriori studi clinici per identificare un trattamento che migliori la prognosi e la QoL dei pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al Obiettivo dello studio Studio di fase 1/2 che analizza l’efficacia e la tollerabilità di rociletinib in pazienti con NSCLC EGFR+ avanzato e storia di interessamento del SNC Principali criteri di inclusione NSCLC EGFR+ avanzato o in recidiva PD in corso di terapia EGFR-mirata Biopsia T790M-positiva all’arruolamento Consentite metastasi asintomatiche trattate al SNC (n=450) Coorti di espansione di fase 2 Rociletinib 500 mg bid (n=119) PD* Rociletinib 625 mg bid (n=236) PD* Rociletinib 750 mg bid (n=95) PD* Endpoint primario ORR *Consentito proseguimento di rociletinib in caso di beneficio clinico Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009

3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al Principali risultati Ad oggi, 450 pazienti sono entrati nella fase 2 dello studio TIGER-X; il 66% è costituito da donne; il 28% ha ECOG PS 0; l’82% ha ricevuto un TKI subito prima dell’arruolamento; il 41% aveva storia di interessamento del SNC; età mediana, 63 anni L’iperglicemia era l’unico EA di grado ≥3 osservato in >10% dei pazienti (17%) EA (in >10% dei casi), % 500 mg bid (n=119) 625 mg bid (236) 750 mg bid (n=95) Iperglicemia 35 45 59 Diarrea 33 40 30 Nausea 19 34 37 Fatigue 28 Prolungamento QT 13 23 26 Inappetenza 15 16 25 Spasmi muscolari 14 21 Vomito 8 Perdita di peso 10 9 17 Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009

T790M-positivi confermati con interessamento del SNC
3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al Principali risultati (cont.) L’ORR con rociletinib era simile indipendentemente dalla storia di interessamento del SNC (45% con e 58% senza), ma la raccolta dei dati è in corso T790M-positivi confermati con interessamento del SNC 100 80 60 40 20 –20 –40 –60 –80 –100 Non storia di metastasi del SNC In corso Variazione di SLD dal basale (%) T790M-positivi confermati senza interessamento del SNC 100 Totale (n=107) Totale (n=107) 80 60 40 20 Variazione di SLD dal basale (%) –20 –40 –60 –80 Storia di metastasi del SNC In corso –100 Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009

3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al Principali risultati (cont.) Il proseguimento della terapia con rociletinib ≥14 giorni dopo la progressione si associava a una prolungata durata mediana del trattamento in coloro che avevano ricevuto radioterapia cerebrale vs. quelli che non l’avevano ricevuta (93 giorni vs. 69 giorni) 3 9 15 21 24 30 33 39 42 48 51 57 60 (c2) (c4) (c6) (c9) (c12) Pazienti senza radioterapia cerebrale dopo PD (n=30; 500, 625 o 750 bid) Durata della terapia (settimane) Durata mediana: 69 giorni dopo PD 11/30 pazienti (36,6%) in corso dopo PD 3 9 15 21 24 30 33 39 42 48 51 57 60 (c2) (c4) (c6) (c9) (c12) Pazienti con radioterapia cerebrale dopo PD (n=19; 500, 625 o 750 bid) Durata della terapia (settimane) Durata mediana: 93 giorni dopo PD 6/19 pazienti (31,6%) in corso dopo PD (c15) (c18) (c15) (c18) Pre-PD Post-PD Pre-PD Post-PD Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009

Rociletinib è stato generalmente ben tollerato
3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al Conclusioni Sebbene non sia stato effettuato un confronto formale, la risposta a rociletinib non appare influenzata da un’eventuale storia di interessamento del SNC (fattore spesso associato a prognosi peggiore) I pazienti con storia di metastasi al SNC possono avere un più elevato tasso di progressione al SNC rispetto a quelli senza tale fattore Rociletinib può offrire un duraturo controllo extracranico della malattia in pazienti che hanno ricevuto radioterapia del SNC dopo progressione Rociletinib è stato generalmente ben tollerato Il ruolo di rociletinib in pazienti con NSCLC e interessamento del SNC viene ulteriormente esplorato nel programma di sviluppo clinico TIGER, tuttora in corso Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009

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