Programma FARMACI ATTIVI SULLA NEUROTRASMISSIONE (SNP)

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1 Programma FARMACI ATTIVI SULLA NEUROTRASMISSIONE (SNP)
Farmaci attivi sulla neurotrasmissione COLINERGICA Farmaci attivi sulla neurotrasmissione ADRENERGICA FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC) Anestetici Ipnotici ed ansiolitici Anticonvulsivanti Antipsicotici Antidepressivi Analgesici oppioidi FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA ORMONALE Corticosteroidi Estrogeni, progestinici e androgeni FARMACI ANTISTAMINICI H1 FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE Farmaci cardiaci Diuretici ACE-inibitori Simpaticolitici centrali e periferici Antilipoproteinemici ed inibitori della sintesi del colesterolo

2 Testi consigliati Gasco, Gualtieri, Melchiorre: «Chimica Farmaceutica», Casa Editrice Ambrosiana (2015) Graham L. Patrick: «Chimica Farmaceutica» III Ed., EdiSES (2015) Williams, Lemke: "Foye's Principi di Chimica Farmaceutica" VI Ed., Piccin (2014) Wilson and Gisvold’s “Chimica Farmaceutica” XII Ed (2014), Lippincott Williams & Wilkins Silverman: "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", III Ed. (2014), Elsevier Academic Press di consultazione: A. Kleemann, J. Engel: “Sostanze Farmaceutiche. Sintesi, Brevetti, Applicazioni” Oemf Burger's: "Medicinal Chemistry and Drug Discovery", VII Ed. (2010), Wiley Interscience

3 CHIMICA FARMACEUTICA (secondo la definizione IUPAC)
La Chimica Farmaceutica si interessa della scoperta, progettazione, identificazione e preparazione delle sostanze biologicamente attive (FARMACI) delle loro proprietà, metabolismo e meccanismo a livello molecolare della costruzione delle relazioni struttura-attività (SAR)

4 Le caratteristiche strutturali sono alla base dell’attività farmacologica
interazioni con le macromolecole biologiche (proteine, acidi nucleici…) interazioni con l’ambiente proprietà chimico-fisiche (solubilità, permeabilità, stabilità chimica…) proprietà biologiche (legame con il recettore, metabolismo, affinità di legame, trasporto…) farmacodinamica/farmacocinetica/tossicità (attività biologica, biodisponibilità, emivita, clearance, LD50…)

5 Caratteristiche strutturali di una molecola di interesse in un farmaco
peso molecolare pKa possibilità di stabilire legami idrogeno lipofilicità polarizzabilità reattività chimica

6 La regola del 5 di Lipinski
assorbimento e permeabilità insoddisfacenti se: n° di donatori di legami-H ≥ 5; peso molecolare > 500; logP > 5; n° di accettori di legami-H > 10; (l‘eventuale trasporto attivo determina eccezioni alla regola)

7 Esempi di calcolo del legame-H per le regole di Lepinski
Gruppo funzionale donatore di legame-H accettore di legame-H -OH (ossidrile) 1 (OH) 1 (O) -COOH (ac carbossilico) 2 (O) -CONR2 (amide IIIa) 2 (N,O) -NH2 (ammina Ia) 2 (NH2) 1 (N) -NHR (ammina IIa) 1 (NH) -NR2 (ammina IIIa) -CHO (aldeide) -COOR (estere) -C-O-C (etere) -CN (nitrile)

8 SISTEMA NERVOSO sistema nervoso centrale (SNC)
(encefalo e midollo spinale) sistema nervoso periferico (SNP) (nervi cranici, nervi spinali e gangli) sistema nervoso somatico somatomotore (porzione efferente - nervi motori) somatosensoriale (porzione afferente - nervi sensitivi) sistema nervoso autonomo (SNA) simpatico parasimpatico enterico

9 Sistema nervoso autonomo (SNA)
Il sistema nervoso autonomo (SNA) è costituito dal sistema: simpatico parasimpatico enterico

10 Neurotrasmettitori del sistema nervoso periferico efferente e loro localizzazione

11 Farmaci attivi sulla neurotrasmissione colinergica

12 NEUROTRASMISSIONE COLINERGICA
Il neurotrasmettitore è l’acetilcolina (ACh) essa è rilasciata: SNA neuroni pre-gangliari simpatici e parasimpatici neuroni post-gangliari parasimpatici (alcuni simpatici – ghiandole sudoripare e salivari) placche motrici del muscolo scheletrico SNC (corteccia cerebrale, corpo striato, ippocampo)

13 Biosintesi e degradazione dell’ACh

14 Schema generale di una giunzione colinergica

15 Farmaci attivi sul sistema colinergico
F. ad azione diretta (sui recettori colinergici) agonista antagonista F. ad azione indiretta: agiscono su biosintesi (R-colina alfoscerato) captazione (emicolinio) immagazzinamento (vesamicolo) rilascio (neurotossina botulinica) idrolisi (AChEI)

16 F. ad azione indiretta Precursore della colina per la biosintesi della ACh blocco captazione blocco immagazzinamento blocco rilascio blocco idrolisi TOSSINA BOTULINICA INIBITORI DELLA AChE

17 Farmaci ad azione diretta I recettori colinergici
Recettori nicotinici Recettori muscarinici Dale, Sir Henry The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936

18 Recettori colinergici

19 Electrophorus electricus
Recettori nicotinici Torpedo californica Electrophorus electricus

20 Recettore nicotinico (RN)
Siti di legame della ACh

21 feniltrimetil-ammono
Sottotipi dei RN denominazione tipologia localizzazione antagonisti agonisti NM (a1)2b1de giunzione neuromuscolare tubocurarina succinilcolina decametonio feniltrimetil-ammono NN (a3)2b4 sinapsi gangliari (principalmente post-sinaptici) esametonio dimetil-4-fenilpiperazina (DMPP) NSNC (a4)2 (b2)3 (a7)5 SNC (in molte regioni)

22 Impieghi terapeutici dei farmaci che agiscono sui rec. nicotinici
Possono avere un’azione agonista o antagonista ed agire a livello placca neuromuscolare miastenia grave bloccanti neuromuscolari (chirurgia) gangli SNA ganglioplegici

23 Recettori muscarinici (RM)
Mediano l’effetto della ACh a livello sinapsi parasimpatiche postgangliari varie aree del SNC Appartengono a un gruppo di recettori accoppiati a proteine G [recettori metabotropici o GPCRs (G-Protein-Coupled-Receptors)]

24 RECETTORI METABOTROPICI Recettori accoppiati alle proteine G

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26 RECETTORI METABOTROPICI Recettori accoppiati alle proteine G (GPCR)

27 Proteine G trasduttrici e secondo messaggero associato
Famiglia di proteine G trasduttrici Sistema di secondo messaggero Gs Incrementa l’attività della adenilato ciclasi (AC) Gi Inibisce l’attività della AC Gq Stimola l’attività della fosfolipasi C G12 Modula lo scambio sodio/idrogeno

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29 Famiglia dei RM

30 Localizzazione dei RM I tre tipi principali (M1, M2, M3) sono detti:
M1 “neuronali”: SNC (corteccia cerebrale, ippocampo, striato) ghiandole esocrine (secrezione) M2 “cardiaci” : cuore (atri) (riduzione forza di contrazione e frequenza) muscolo liscio gastrointestinale (contrazione muscolatura) SNC M3 “ghiandolari”: ghiandole esocrine musc. liscia tratto G.I. e vescicale e muscoli oculari ciliare e dell’iride (miosi) M4 SNC (vie striatali e nucleo basale cerebrale) M5 SNC (determina il rilascio di dopamina nel SNC)

31 Effetti della stimolazione dei RM
Muscolatura liscia tratto gastro-intestinale e vescicale (stimolaz. contrazione) tratto urinario (rilascio sfinteri) occhio (contrazione muscolo ciliare e miosi) Cuore diminuzione frequenza (cronotropo -) e della forza contrazione atriale (inotropo -) Ghiandole esocrine salivari, lacrimali, gastriche (aumento secrezione)

32 Impieghi terapeutici dei farmaci colinomimetici muscarinici
Per ripristinare tono muscolatura liscia tratto gastro-intestinale dopo intervento chirurgico Facilitare svuotamento vescica Glaucoma, per diminuire pressione intraoculare

33 Impieghi terapeutici dei farmaci anti-muscarinici
Spasmolitici del tratto gastro-intestinale ed urinario Antisecretori gastrici Midriatici Morbo di Parkinson e nella prevenzione delle cinetosi (scopolamina) Prevenzione effetti vagali sul cuore (bradicardia, inotropia negativa)

34 Agenti colinomimetici
L’ACh è un agente terapeutico insoddisfacente: non è selettiva è scarsamente assorbita attraverso le membrane è chimicamente ed enzimaticamente LABILE

35 Agenti colinomimetici
L’ACh è un agente terapeutico insoddisfacente: non è selettiva è scarsamente assorbita attraverso le membrane è chimicamente ed enzimaticamente LABILE

36 Richiami di stereochimica
Stereoisomeri sono isomeri di identica costituzione chimica che differiscono per la disposizione nello spazio degli atomi che li compongono Gli stereoisomeri possono essere distinti in base a criteri di: simmetria enantiomeri diasteroisomeri interconvertibilità

37 criteri di interconvertibilità
C asimmetrico (C-sp3 con 4 sostituenti diversi) L-(+)-Alanina (S)-Alanina D-(-)-Alanina (R)-Alanina isomeri geometrici trans-2-butene (E)-2-butene cis-2-butene (Z)-2-butene

38 criteri di interconvertibilità
rotazione attorno a legami s

39 Isomeri conformazionali (proiezioni di Newman)

40 Conformazione farmacofora della ACh

41 Conformazione della ACh
Conformazione della ACh favorita TERMODINAMICAMENTE raggi X studi NMR calcoli di orbitali molecolari

42 Conformazione farmacofora della ACh al recettore Muscarinico

43 Conformazione farmacofora della ACh al recettore Muscarinico (M1)
Studi modellistica molecolare Conformero della ACh al RM (anti-clinale t °)

44 Modello d’interazione della ACh con il recettore M1

45 Conformazione farmacofora della ACh al recettore Nicotinico
Studi NMR Conformero della ACh al RN (anti-clinale) t2 ≤ 150° Conformero della ACh in soluzione (sin-clinale)

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47 Relazioni attività-struttura (SAR) per gli agenti colinergici

48 Modificazioni al gruppo ammonico quaternario
Sostituzione del N con As, P, S -> minore attività Sostituenti all’azoto (CH3): tutti e tre più grandi -> inattivi sostit. di un solo metile con gruppi via via più grandi -> diminuz. attività sostit. progressiva dei metili con H -> graduale diminuz. attività

49 Modificazione del ponte etilenico
Regola di ING: max potenza muscarinica se tra N e H terminale vi sono 5 atomi

50 Introduzione di sostituenti sul ponte etilenco
Metile in a : inattivo su RM, poco attivo su RN (non in uso) Metile in b (metacolina): agonista muscarinico selettivo

51 Stereochimica della metacolina
equipotente ACh (RM) idrolizzata da AChE a ½ velocità R (-) 1/20 potenza ACh (RM) non idrolizzata da AChE (debole inibitore competitivo)

52 Modificazioni del gruppo acilossi
Esteri alifatici omologhi superiori sono meno potenti ACh Esteri aromatici sono antagonisti Esteri carbammici (carbammati): più stabili all’idrolisi

53 Derivati eterei e chetonici

54 SAR per agonisti muscarinici
Atomo di N in grado di portare una carica positiva (preferibilmente un sale ammonico IV) Sostituenti alchilici all’azoto non più grandi del metile Gruppo metilico in b Atomo di ossigeno di tipo estereo in grado di partecipare a legami idrogeno Spaziatore di due atomi di C tra N e O

55 Eccezioni alla SAR

56 Glaucoma

57 Colinomimetici indiretti Inibitori della Acetilcolinesterasi (AChEI)

58 Acetilcolinesterasi (AChE)

59 Siti di legame della ACh sulla AChE
Sito esterasico (catalitico) Sito anionico (riconoscimento) Sito anionico: residuo di triptofano84

60 Idrolisi di un estere

61 Triade catalitica del sito esterasico

62 Meccanismo di idrolisi della ACh catalizzato dalla AChE

63 Sito esterasico ‘buco ossianionico’

64 sito esterasico ACh

65 triade catalitica ACh

66 catalisi basica/acida

67 intermedio tetraedrico

68 collasso dell’intermedio tetraedrico

69 enzima acetilato

70 idrolisi dell’enzima

71 Inibitori della AChE (AChEI)
Inibitori reversibili Inibitori competitivi non-carbamoilanti alchilcarbammati (carbacolo e betanecolo) carbamoilanti arilcarbammati (fisostigmina, neostigmina, piridostigmina) Inibitori irreversibili derivati del fosforo

72 Inibitori della AChE (AChEI) Inibitori reversibili
sito esterasico sito anionico

73 Inibitori della AChE (AChEI)

74 Inibitori della AChE utilizzati nel morbo di Alzheimer

75 Inibitori irreversibili della AChE (esteri fosforici)

76 Principali usi clinici dei colinomimetici indiretti
Ridare forza al muscolo nella miastenia gravis Nel glaucoma ad angolo aperto, per diminuire la pressione intraoculare attraverso la stimolazione della contrazione del muscolo ciliare e dello sfintere dell’iride; ciò facilita il deflusso del humor aqueous nel canale di Schlemm. Trattamento sintomatico del morbo di Alzheimer e di altri disordini cognitivi, condizioni caratterizzate da una deficienza colinergica nel nucleo basale e in zone subcorticali.

77 (inibitori della AChE) Inibitori reversibili Inibitori irreversibili
Agonisti colinergici Diretti (sul recettore muscarinico) Metacolina Carbacolo Metanecolo Pilocarpina Indiretti (inibitori della AChE) Inibitori reversibili Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Inibitori irreversibili Isofluorofato Ioduro di ecotiofato

78 (inibitori della AChE) Inibitori reversibili Inibitori irreversibili
Agonisti colinergici Diretti (sul recettore muscarinico) Metacolina Carbacolo Metanecolo Pilocarpina Indiretti (inibitori della AChE) Inibitori reversibili Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Rivastigmina Inibitori irreversibili Isofluorofato Ioduro di ecotiofato Inibitori non-classici Tacrina Donezepil

79 Antagonisti muscarinici
Sono antagonisti competitivi reversibili Effetti farmacologici Usi terapeutici diminuita contrattilità della muscolatura liscia gastrointestinale e del tratto urinario ridotta secrezione gastrica e salivare dilatazione della pupilla effetti sul SNC effetti sul cuore spasmolitici del tratto gastro-intestinale ed urinario antisecretori gastrici midriatici Morbo di Parkinson e prevenzione delle cinetosi (scopolamina) prevenzione effetti vagali sul cuore, quali bradicardia e inotropia negativa

80 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]ottano
Alcaloidi del tropano Si ritrovano in piante della famiglia delle Solanaceae ed in particolare Atropa belladonna (foglie, radici, semi) Datura stramonium (foglie, fiori, semi) Hyoscyamus niger (foglie) TROPANO 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]ottano

81 Strutture base derivate dal tropano

82 Alcaloidi naturali esteri dell’acido tropico
Derivati della tropina Derivati della scopina (+-)-ATROPINA S (-)-IOSCIAMINA S (-)-IOSCINA o SCOPOLAMINA Atropa belladonna (foglie (0.4%), radici (0.5%), semi (0.8%) principalmente Iosciamina) Datura stramonium (foglie ( %), fiori e semi ( %) principalmente Iosciamina) Hyoscyamus niger (foglie (0.08%) Iosciamina e Scopolamina in parti circa uguali)

83 Sintesi atropina

84 Usi terapeutici dell’atropina e della scopolamina
Atropina solfato midriatico e cicloplegico antisecretore Scopolamina bromidrato anti-cinetosi trattamento effetti extrapiramidali degli antipsicotici anti-Parkinson

85 Derivati semisintetici

86 Studi SAR sull’Atropina

87 Farmacoforo di un antagonista muscarinico
R1 e R2 gruppi carbociclici o eterociclici, di cui almeno uno aromatico R3 possibilmente un ossidrile o idrossimetile X un gruppo estereo o etereo ponte metilenico da due a quattro C N sale ammonico quaternario o ammina terziaria basica

88 Esteri aminoalcolici anticolinergici

89 Sintesi clidinio bromuro

90 Amminoalcoli ed amminoeteri

91 Connessione neuronale tra lo striato e la sostanza nera e morbo di Parkinson

92 Sintesi prociclidina

93 Antagonisti ai recettori nicotinici

94 Agonisti nicotinici diretti
Recettori muscolari o N1 Recettori neuronali o N2 Agonisti nicotinici diretti

95 Antagonisti ai recettori nicotinici
Ganglioplegici (N2) Bloccanti neuromuscolari (N1)

96 Bloccanti neuromuscolari
depolarizzanti (leptocurari) non-depolarizzanti (pachicurari) Teraidroisochinolinico Tubocurarina Atracuronio Steroidi Pancuronio Vecuronio

97 Bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti a struttura tetraidroisochinolinica

98 Bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti a struttura tetraidroisochinolinica

99 Sintesi atracurio besilato

100 Bloccanti neuromuscolari a struttura steroidica

101 Sintesi pancuronio bromuro