SISTEMA NERVOSO AUTONOMO Sistema nervoso simpatico

Presentazione sul tema: "SISTEMA NERVOSO AUTONOMO Sistema nervoso simpatico"— Transcript della presentazione:

1 SISTEMA NERVOSO AUTONOMO Sistema nervoso simpatico

2 SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
E’ caratterizzato dall’ avere due tipi di neuroni fuori dal CNS: - neuroni preganglionici (dal cordone spinale ai gangli) - neuroni postganglionici (dai gangli ai tessuti innervati) Le fibre preganglioniche rilasciano come neurotrasmettitore acetilcolina Le terminazioni postganglioniche rilasciano noradrenalina, mediatore chimico che influenza il tessuto bersaglio mediante legame con recettori sulle cellule effettrici.

3 SISTEMA NERVOSO AUTONOMO:
SISTEMA SIMPATICO

4 ADRENERGICI Lo schema precedente può così essere riassunto:
La tirosina viene trasportata attivamente nell’assoplasma e convertita in L-DOPA e poi in dopamina dagli enzimi citoplasmatici. La dopamina è trasportata nelle vescicole, dove avvengono sintesi e immagazzinamento di norepinefrina (NE). Un potenziale d’azione causa l’influsso di Ca2+ nella terminazione nervosa, con conseguente fusione della vescicola con la membrana plasmatica e esocitosi dell’ NE Il trasmettitore attiva recettori adrenergici a- e b- nella membrana della cellula post sinaptica. La NE che penetra in queste cellule probabilmente viene rapidamente inattivata dalla catecol-O-metiltransferasi (COMT) a normetanefrina. Il più importante meccanismo per la terminazione dell’azione della NE nello spazio giunzionale è il re-uptake attivo nel nervo e nelle vescicole dove viene immagazzinata. Altri potenziali neurotrasmettitori (e.e. ATP, peptidi, etc..) possono essere immagazzinati nelle stesse vescicole o in altre differenti.

5 Orto diidrossibenzene
SISTEMA ADRENERGICO: I protagonisti La NORADRENALINA o norepinefrina (NE) è il principale neurotrasmettitore postganglionici appartenente alla famiglia delle catecolamine Rilasciata dai neuroni noradrenergici durante la trasmssione sinaptica e dalle ghiandole surrenali come ormone nel sangue Orto diidrossibenzene catecolo L'ADRENALINA o epinefrina è un ormone secreta dal midollo renale Ritenuta per anni il neurotrasmettitore principale del SNS nonostante fosse noto che gli effetti della sua somministrazione erano differenti da quelli ottenuti tramite stimolazione diretta del simpatico.

6 BIOSINTESI Localizzata nel midollo adrenale Enzima Fe2+ specifica
Enzima citoplasmatica non specifica The enzyme, an oxygenase, is found in the cytosol of all cells containing catecholamines. This initial reaction is the rate limiting step in the production of catecholamines. The enzyme is highly specific, not accepting indole derivatives - which is unusual as many other enzymes involved in the production of catecholamines do. Tyrosine hydroxylase can be inhibited by the drug α-methyl tyrosine (Metirosine), however it is not an effective means of regulating noradrenaline synthesis. This drug is rarely used, but it is useful in treating pheochromocytoma and also resistant hypertension. Aromatic L-amino acid decarboxylase (EC , synonyms: DOPA decarboxylase, tryptophan decarboxylase, 5-hydroxytryptophan decarboxylase, AAAD) is a lyase enzyme It catalyzes several different decarboxylation reactions: L-DOPA to dopamine - a neurotransmitter 5-HTP to serotonin (5-HT) - also a neurotransmitter tryptophan to tryptamine - a precursor to many alkaloids found in plants and animals The enzyme uses pyridoxal phosphate as a cofactor Enzima contenente Cu2+ richiede O2, introduzione gruppo OH stereospecifica Localizzata nel midollo adrenale

7 E METABOLISMO …….. COMT MAO Norepinefrina Normetanefrina
Le catecol-O- metiltrasferasi  (COMT) metilano uno dei due ossidrili catecolici , specifico della degradazione delle catecolamine E METABOLISMO …….. Norepinefrina Normetanefrina Acido Vanilmandelico Acido diidrossimandelico Epinefrina Metanefrina COMT MAO Noradrenalina, adrenalina e dopamina sono catecolamine che vengono degradate da due diversi sistemi enzimatici: le catecol-O-metiltrasferasi (COMT) localizzate prevalentemente al livello postsinaptico e negli epatociti, e dalle monoaminossidasi (MAO) localizzate all'interno della cellula addossate ai mitocondri. Le MAO a loro volta si dividono in due sottoclassi o isoforme A e B. L'isoforma A è adibita alla deamminazione ossidativa della noradrenalina, dell'adrenalina e della serotonina, mentre l'isoforma B metabolizza soprattutto la dopamina. Le COMT invece metilano uno dei due ossidrili catecolici e porta alla formazione di metaboliti, i quali vengono poi deaminati nel fegato dalle MAO.  Monoamine ossidasa contiene il cofattore flavin adenina dinucleotide (FAD) legato covalentemente (flavoproteina). E’adibita alla deaminazione ossidativa di noradrenalina adrenalina serotonina dopamina

8 SISTEMA ADRENERGICO La stimolazione del Sistema Nervoso Simpatico:
Aumenta la velocità e la forza delle contrazioni cardiache Aumenta la pressione sanguigna Muove il flusso sanguigno verso i muscoli scheletrici Dilata i bronchioli e le pupille Aumenta i livelli di glucosio nel sangue

9 RECETTORI ADRENERGICI
RECETTORI ADRENERGICO RECETTORI ADRENERGICI Sono recettori accoppiati a proteina G Esistono due principali sottotipi di recettori α (α1 e α2) e tre principali sottotipi di recettori β (β1, β2 e β3). La classificazione è basata sulla risposta a differenti agonisti recettoriali adrenergici come epinefrina, norepinefrina e isoproterenolo

10 I recettori α1 attivano la fosfolipasi C e, attraverso inositolo trifosfato e diacilglicerolo producono i loro effetti principalmente grazie al rilascio di Ca2 + intracellulare Tutti i sottotipi recettoriali α2 sono accoppiati a una proteina Gi (proteina G inibitrice) la quale inibisce l'azione dell‘adenilato ciclasi riducendo la formazione di cAMP così come attivano i canali del K+ e inibiscono i canali del Ca2+ sensibili alla differenza di potenziale

11 Tutti i recettori β sono accoppiati a proteine G stimolatrici che mediano l’attività dell’adenilil ciclasi, innalzando il livello di cAMP e attivando delle proteinchinasi che innalzano il livello di calcio intracellulare

12 RECETTORI ADRENERGICO
Recettore Tipo Localizzazione Effetti a1 eccitatorio postsinaptico muscolatura liscia dei piccoli vasi , fegato Vasocostrizione, ↑ pressione, ↑ tono muscoli sfintere↑ lipolisi a2 presinaptico terminazioni nervose Inibisce la liberazione di norepinefrine e insulina b1 muscolo cardiaco Tachicardia ↑ contrazione miocardica b2 Inibitorio postsinaptico muscolatura liscia: bronchi gastrointestino, rene coronarie, grandi vasi che irrorano muscolatura scheletrica, fegato Vasodilatazione, bronchodilatazione ↓rilascio insulina ↑ rilascio renina b3 Eccitatorio Tessuto adiposo Attivazione lipasi Obesità? α1: È un recettore di tipo eccitatorio postsinaptico presente in prevalenza sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi (resistenze periferiche) la sua stimolazione genera contrazione della muscolatura di queste resistenze generando un aumento della pressione. Presente anche sulla muscolatura del sistema urogenitale e degli sfinteri. α2: È un recettore presinaptico, presente sulle terminazioni nervose, è deputato alla regolazione della secrezione di neurotrasmetitori sia catecolaminergici che colinergici: la sua attivazione determina una diminuizione della produzione di noradrenalina (feedback negativo) e acetilcolina. Inoltre, la sua attivazione a livello pancreatico diminuisce la secrezione di insulina. β1: È un recettore di tipo eccitatorio, importantissimo per l'attività cardiovascolare, è principalmente presente a livello cardiaco e renale, la sua stimolazione genera a livello cardiaco un effetto inotropo e cronotropo positivo mentre a livello renale stimola la secrezione di renina da parte delle cellule juxtaglomerulari. β2: È un recettore di tipo inibitorio, presente a livello della muscolatura liscia di alcuni apparati: Muscolatura liscia bronchiale, muscolatura liscia gastrointestinale, è inoltre presente sulla muscolatura liscia di coronarie e grandi vasi che irrorano muscolatura scheletrica. L'attivazione di questo recettore genera rilassamento della muscolatura tra cui rilassamento bronchiale e gastrointestinale e dei grandi vasi periferici. Sono inoltre importanti per il metabolismo glucidico. β3: È un recettore di tipo eccitatorio, presente soprattutto a livello del tessuto adiposo. Qui attivano l'enzima lipasi che libera acidi grassi dai trigliceridi. EVentuali agonisti di questo recettore potrebbero essere target terapeutici potenziali per la cura dell'obesità.

13 La potenza relativa dei vari recettori a -adrenergici EP > NE
NOREPINEFRINA (NE) EPINEFRINA (EP) La potenza relativa dei vari recettori a -adrenergici EP > NE  b -adrenergici EP = NE b1-adrenergico (cuore)  b2-adrenergico EP >> NE

14

15 Beta 2 adrenergici

16 ADRENERGICI Simpatomimetici/Stimolanti adrenergici
Sostanze che producono effetti simili alla stimolazione dell’attività nervosa simpatica Simpatolitici/Antiadrenergici Sostanze che diminuiscono l’attività nervosa simpatica

17 Interventi farmacologici sul sistema adrenergico
Inibizione della biosintesi delle catecolammine Blocco neuronale Inibizione dell’immagazzinamento nelle vescicole Intervento a livello recettoriale Inibizione della ricetazione Interventi farmacologici sul sistema adrenergico

18 Farmaci Inibitore della biosintesi delle Catecolammine
METYROSINE Inibitore competitivo della Tyrosine hydroxylase Usato nelle fasi pre-operatorie del feocitocroma (tumore benigno della corteccia surrenale che, a causa del rilascio eccessivo di catecolammine, crea episodi di ipertensione) La forma attiva è l’isomero (-); ma il farmaco viene usato in forma racemica

19 Farmaci Inibitore dell’immagazzinamento nelle vescicole
Reserpina Isolata dalle radici dell’arbusto Rauwolfia serpentina Previene l’immagazzinamento della NE nei neuroni simpatici e dell’epinefrina nella corteccia surrenale Si lega fortemente ai trasportatori delle monoammine e blocca il trasporto delle ammine dal citoplasma nelle vescicole Lento inizio ma lunga durata d’azione Indicata nel trattamento dell’ipertensione e di disordini psicotici come la schizofrenia

20 Farmaci Agenti del blocco neuronale
GUANETIDINE GUANADREL Contengono un gruppo guanidinico altamente basico (pKa > 12) Prevengono il rilascio di NE dalla terminazioni nervose simpatiche verso lo spazio sinaptico Si accumulano nelle vescicole e prevengono la fusione delle stesse con la membrana neuronale. Indicati nel trattamento dell’ipertensione. T1/2 (guanethidine) = 5 giorni; T1/2 (guanadrel) = 12 ore

21 Agenti simpatomimetici
Azione Diretta L’agente interagisce direttamente con i recettori adrenergici, provocando la risposta simpatomimetica Azione Indiretta L’agente causa il rilascio di NE dalle terminazioni nervose adrenergiche Meccanismo Misto L’agente interagisce direttamente con i recettori adrenergici, e contemporaneamente causa anche il rilascio di NE Il meccanismo d’azione è strettamente correlato alla struttura chimica

22 Catecolamine endogene
Agonisti adrenergici L’EPINEFRINA è una ammina biogenica estratta dalle ghiandole surrenali, chiamata così da Dale nel 1899 La caratterizzazione farmacologica (effetto pressorio) avvenne nel 1895 (Oliver e Schäfer) L’epinefrina è stato il primo ormone ad essere isolato e il primo ad essere sintetizzato (1904 by Stolz) Epinefrina interagisce con i recettori alfa and beta Bassa dose: effetti b (vasodilatazione) Alta dose: effetti a (vasocostrizione) Usi terapeutici : asma, glaucoma, anafilassi La prima sintesi totale risale al 1904 (Stolz). La prima risoluzione ottica degli enantiomeri risale al 1909 (Flacher) La sintesi dell'adrenalina avviene nella midollare surrenale ed è la stessa della noradrenalina, con un passaggio in più, catalizzato dall‘enzima feniletanolammina-N-metiltrabsferasi che converte la noradrenalina in adrenalina. L'adrenalina viene sintetizzata nelle cellule cromaffini, presenti nella zona midollare delle ghiandole surrenali (what about terbutaline?)

23 Catecolamine endogene
Agonisti adrenergici La NORADRENALINA agisce su alcuni recettori adrenergici, in particolare su tutti gli α e sui β1 La norepinefrina è usata come vaso compressore nei pazienti con ipotensione critica Si introduce per via endovenosa e si lega sui recettori adregenici alpha-1 per provocare la vasocostrizione, e beta-1 per accelerare il ritmo cardiaco aumentare la pressione e la gittata cardiaca Non è effettiva per via orale

24 AGONISTI ADRENERGICI Per molti secoli gli estratti di alcune piante contenenti EFEDRINA (alcaloide) sono state usate nella medicina cinese Il principio attivo è stato isolato nel 1885 dall’estratto grezzo di Ephedra vulgaris, ed è stato purificato e chiamato efedrina da Nagai nel 1887 L’efedrina è stata usata per secoli nel trattamento di asma e bronchiti Nella medicina occidentale è stata ampiamente usata nel passato come decongestionante nasale, e broncodilatatore nel trattamento dell'asma La prima sintesi risale al 1920, mentre la caratterizzazione farmacologica risale al 1924 (Chen e Schmidt) Prima molecola caratterizzata per l’effetto “adrenergico”

25 Relazione struttura attività (SAR) delle amine adrenergiche
1 2 3 4 5 6 b a La struttura di base è la b-feniletilammina Per maggiore attività agonista, l’anello aromatico e l’ammina devono essere separate da 2 atomi di C Sostituzioni d’anello consentite: R1 = 3-OH e 4-OH. Si massimizza l’attività agonista a, b (3-OH: più a; 4-OH: più b) R1 = 3-OH e 5-OH. Selettività verso i recettori b2 (con sostituente sull’N ingombrato). In questo modo la molecola non è più substrato per le COMT e dunque avrà maggiore durata d’azione R1 = H. Si perde l’attività simpatomimetica; aumenta la permeabilità verso la barriera ematoencefalica; aumenta la biodisponibilità orale

26 SAR d’ammine agoniste adrenergiche
1 2 3 4 5 6 b a Di solito, l’aumento delle dimensioni del sostituente dell’ammina (R4) aumenta l’attività b-recettoriale. Ammine primarie e secondarie: potenti agonisti Ammine terziarie e sali quaternari: deboli agonisti Sostituzione sul C-a (R3): Metil o Etil aumentano la stabilità metabolica contro le MAO; aumenta la durata d’azione; tali sostituzioni aumentano anche la selettività verso il recettore: a2 > a1 e b2 > b1

27 SAR d’ammine agoniste adrenergiche
Sostituzione sul C-b (R2): R2 = OH; massima attività agonista sia su recettori a che b; stereochimica (R) richiesta per la massima potenza. Quando i C a e b sono asimmetrici, la stereochimica R su entrambi i centri conferisce la massima attività agonista. Ipotesi di binding della E nel recettore umano b2 adrenergico

28 Agonisti dei recettori a-adrenergici
Agonisti a1-selettivi Stimolazione della muscolatura liscia vasale Decongestionante, Dilatatore della pupilla, Regolazione della pressione nell’ipotensione o nello shock FENILEFRINE  Entrambe le molecole sono potenti vasocostrittori, più stabili dell’epinefrina Phenylephrine or Neo-Synephrine is an α1-adrenergic receptor agonist used primarily as a decongestant, as an agent to dilate the pupil, and to increase blood pressure. Phenylephrine has recently been marketed as a substitute for pseudoephedrine(e.g.,Sudafed (Original Formulation)), but there are recent claims that oral phenylephrine may be no more effective as a decongestant than a placebo[1] (see questions about effectiveness below). Methoxamine is an α1-adrenergic receptor agonist[1], similar in structure to phenylephrineand 2,5-DMA. It induces vasoconstriction of skin and splanchnic blood vessels, thereby increasing peripheral vascular resistance and raising mean arterial blood pressure. Because of its hypertensive effects, it may evoke a compensatory reflex bradycardia via thebaroreceptors. La O-demetilazione metabolica dà luogo al meta-fenol derivato attivo METOSSAMINE

29 Agonisti dei recettori a-adrenergici
TETRAHYDROZOLINE XYLOMETAZOLINE NAPHAZOLINE L’anello imidazolinico e l’anello aromatico sostituito sono a distanza di 1 atomo di C (equivalente alla feniletilammina) Potenti vasocostrittori La sostituzione lipofila sull’anello aromatico, in posizione orto al ponte metilenico è richiesta per l’attività agonista a 1 e 2 Gruppi lipofili ingombrati in posizione meta o para aumentano l’affinità per i recettori a1 Xylometazoline (also known as xylomethazoline) is a drug which is used as a nasal decongestant. It is a topical decNaphazoline (in the hydrochloride form) is the common name for 2-(1-naphthylmethyl)-2-imidazoline hydrochloride. It is a sympathomimetic agent with marked alpha adrenergicactivity. It is a vasoconstrictor with a rapid action in reducing swelling when applied tomucous membrane. It acts on alpha-receptors in the arterioles of the conjunctiva to produce constriction, resulting in decreased congestion. It is an active ingredient in several over-the-counter formulations including Clear Eyes and Naphcon eye drops.[1]ongestant that is applied directly into the nose, either as a spray or as drops. Tetrahydrozoline is a derivative of imidazoline, which is found in over-the-counter eye drops and nasal sprays. Other derivatives include naphazoline, oxymetazoline, andxylometazoline. Poisoning can result from an overdose. Tetrahydrozoline is an alpha agonist[1] and its main mechanism of action is the constriction of conjunctival blood vessels. This serves to relieve the redness of the eye caused by minor ocular irritants. An urban legend suggests that tetrahydrozoline can cause violent diarrhea if administered orally, such as by putting a few drops of Visine in an unsuspecting person's beverage. However, the actual results may be worse, varying from severe nausea and vomiting to seizures or a coma.[2] Diarrhea is not a side effect. (See Visine Prank.)

30 CLONIDINE attua come agonista adrenergico specifico α2
Clonidina stimola recettori centrali α2 , che determina una diminuzione della portata cardiaca e della resistenza vascolare periferica, provocando una diminuzione della pressione arteriosa Il suo binding con i recettori presinaptici α2 nel centro vasomotorio cerebrale, diminuisce i livelli di calcio presinaptico , inibendo la liberazione di noerepinefrina (NE). L’effetto netto è diminuzione del tono simpatico CLONIDINA USO: Storicamente agente antiipertensivo USO: Oggi è utilizzato anche nel trattamento del dolore neuropatico, detossificazione da oppiacei, iperidrosi notturna, e fuori d’ etichette per contrastare gli effetti collaterali provocati da stimolanti come anfetamine e/o metilfenidate In coniugazione con stimolanti, invece, per trattare i deficit d’attenzione nei disordini d’iperattività (ADHD), moderando i comportamenti impulsivi aggressivi. Come sedativo medio può essere utilizzato nel trattamento del dolore pre-parto così come nei pre e post-interventi

31 Agonisti dei recettori a-adrenergici
GUANFACINE GUANABENZ t1/2 = 12/24 ore t1/2 = 6 ore Agonisti selettivi a2 Antiipertensive METHYLDOPA  METHYLDOPAMINE α-METHYLNOREPINEPHRINE ? ? Guanfacine (brand name Tenex, and the extended release Intuniv) is an agonist of theα2A subtype of norepinephrine receptors. These receptors are concentrated heavily in the prefrontal cortex and the locus coeruleus, with the potential to improve attention abilities via modulating post-synaptic α-2a receptors in the prefrontal cortex.[1] Guanfacine lowers bothsystolic and diastolic blood pressure by activating the central nervous system α-2a norepinephrine autoreceptors, which results in reduced peripheral sympathetic outflow and thus a reduction in peripheral sympathetic tone.[2] Its side-effects are dose dependent, with frequency and severity almost disappearing at doses of 2 mg and less.[3] See the ‘Side Effects’ section for further information. Withdrawal syndrome contains confounds making it a subject for debate, and tolerance is not observed.[3] Guanabenz (pronounced GWAHN-a-benz, sold under the trade name Wytensin) is an alpha agonist of the alpha-2 type that is used as an antihypertensive drug. It is used to treat high blood pressure (hypertension). The most common side effects during guanabenz therapy are dizziness, drowsiness, dry mouth, headache and weakness. Guanabenz can make one drowsy or less alert, therefore driving or operating dangerous machinery is not recommended. Methyldopa (L-α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanine; Aldomet, Aldoril, Dopamet,Dopegyt, etc) is a psychoactive drug used as a sympatholytic or antihypertensive. Its use is now deprecated following introduction of alternative safer classes of agents. However, it continues to have a role in otherwise difficult to treat hypertension and gestational hypertension (also known as pregnancy-induced hypertension (PIH)α-Methyldopamine (α-Me-DA), also known as 3,4-dihydroxyamphetamine (3,4-DHA), is a neurotoxin and research chemical of the phenethylamine and amphetamine chemical classes. It is a metabolite of various amphetamine derivatives such as amphetamine itself,methamphetamine, and MDMA ("Ecstasy"), and likely plays a significant role in their neurotoxic effects on mono aminergic neuronMethyldopamineMethyldopamines. Levonordefrin (Nordefrin), also known as α-Methylnorepinephrine (α-Me-NE), is adrug used as a topical nasal decongestant and vasoconstrictor in dentistry. It is also ametabolite of the antihypertensive drug methyldopa, and plays a crucial role in itspharmacology and therapeutic benefits. Profarmaci metabolizzati alla forme attive nelle neurone adrenergiche Antiipertensivi. Preferiti durante gravidanza Oralmente attivi Effetti aversi sedazione epatossicità

32 Agonisti dei recettori b-adrenergici
Trattamento della broncocostrizione in pazienti con asma o malattie polmonare croniche ostruttive Potente broncodilatatore Non selettivo (b1 e b2) Metabolizzato dalla COMT ISOPROTENEROLO 'isoprotenerolo è un farmaco simpatico-mimetico attivo sui recettori beta adrenergici, ha effetto inotropo positivo e cronotropo positivo, a livello periferico, specialmente sulla muscolatura liscia vascolare muscolare scheletrica, ha effetto vasodilatatore. USO: Stimolazione delle contrazioni cardiache nei pazienti bradicardici o infartuati

33 Agonisti dei recettori b-adrenergici
METAPROTERENOL TERBUTALINE Selettività b1 versus b2 decresce ad alte dose Amministrato per inalazione(aerosol) aumenta la selettività b2 (polmonare) Derivati del Resorcinolo Farmaci attivi per via orale No metabolizzati da MAO E COMT (metabolizzati attraverso glucuronizzazione) USO: trattamento del broncospasmo acuto Orciprenaline (INN, also known as metaproterenol) is a bronchodilator used in the treatment of asthma. Orciprenaline is a moderately selective beta2-adrenergic receptor agonist that stimulates receptors of the smooth muscle in the lungs, uterus, and vasculature supplying skeletal muscle, with minimal or no effect on alpha-adrenergic receptors. The pharmacologic effects of beta adrenergic agonist drugs, such as orciprenaline, are at least in part attributable to stimulation through beta adrenergic receptors of intracellular adenyl cyclase, the enzyme which catalyzes the conversion of ATP to cAMP. Increased cAMP levels are associated with relaxation of bronchial smooth muscle and inhibition of release of mediators of immediate hypersensitivity from many cells, especially from mast cells. Terbutaline (trade names Brethine, Bricanyl, or Brethaire) is a β2-adrenergic receptor agonist. Terbutaline is currently on the World Anti-Doping Agency's list of prohibited drugs for Olympic athletes, except when administered by inhalation and a Therapeutic Use Exemption (TUE) has been obtained in advance. It is used as a fast-acting bronchodilator (often used as a short-term asthma treatment) and as a tocolytic[1] to delay premature labor. The inhaled form of terbutaline starts working within 15 minutes and can last up to 6 hours. Terbutaline as a treatment for premature labor is an off-label use not approved by the FDA. It is a pregnancy category 'B' medication and is routinely prescribed to stop contractions.

34 Agonisti dei recettori b2-adrenergici
ALBUTEROL PIRBUTEROL Salbutamol (INN) or albuterol (USAN) is a short-acting β2-adrenergic receptor agonist used for the relief of bronchospasm in conditions such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease. It is marketed by GlaxoSmithKline as Ventolin, Aerolin or Ventorlin depending on the market; by Cipla as Asthalin; by Schering-Plough as Proventil and by Teva as ProAir. Salbutamol was the first selective Β2-receptor agonist to be marketed — in It was first sold by Allen & Hanburys under the brand name Ventolin. The drug was an instant success, and has been used for the treatment of asthma ever since.[1] Pirbuterol (trade name: Maxair) is a beta-2 adrenergic bronchodilator used in the treatment of asthma, available (as pirbuterol acetate) as a breath-activated metered-dose inhaler ("autohaler"). Bitolterol mesylate (Tornalate) is a β2-adrenergic receptor agonist used for the relief of bronchospasm in conditions such as asthma and COPD. Bitolterol has a rapid onset of action (2–5 minutes) and may last up to 6–8 hours. Bitolterol was withdrawn from the market by Élan Pharmaceuticals in 2001. Esterase COLTEROL Farmaci attivi per via orale No metabolizzati da MAO e COMT USO: brocodilatatore BITOLTEROL

35 Agonisti dei recettori b2-adrenergici
SALMETEROL RITODRINA Rilassamento muscoli utero Amministrazione intravenosa ferma le contrazione del parto Catena lipofila lunga Prolungata durata d’azione 12ore Asma persistente Salmeterol is a long-acting beta2-adrenergic receptor agonist drug that is currently prescribed for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). It is currently available as a metered-dose inhaler (MDI) or a proprietary "disk-styled" inhaler that releases a powdered form of the drug. It is a long acting beta-adrenoceptor agonist (LABA), usually only prescribed for severe persistent asthma following previous treatment with a short-acting beta agonist such as salbutamol and is prescribed concurrently with a corticosteroid, such as beclomethasone. The primary noticeable difference of salmeterol to salbutamol is that the duration of action lasts approximately 12 hours in comparison with 4–6 hours of salbutamol Ritodrine is a Beta-2 adrenergic receptor agonist - a class of medication used for smooth muscle relaxation (other types are used in asthma or other pulmonary diseases like salbutamol) Ritodrine hydrochloride (trade name Yutopar) is a tocolytic drug, used to stop premature labor.[1] It is available in oral tablets or as an injection. Effetti secondari Reazioni avversa in paziente con problemi cardiovascolare Amministrazione per inalazione non è la migliore scelta per alcuni pazienti

36 Agenti simpatomimetici con meccanismo indiretto
Agiscono causando il rilascio di NE endogena Entrano nelle vescicole neuronali via uptake attivo e spiazzano NE dai depositi Potenti stimolanti del CNS  AMFETAMINE Caratteristiche strutturali generali: Composti non-catecoli I gruppi OH in posizione b diminuiscono l’attività Un gruppo a-metile aumenta l’attività L’atomo di N diminuisce l’attività mphetamine (USAN) or amfetamine (INN) is a psychostimulant drug that is known to produce increased wakefulness and focus in association with decreased fatigue andappetite. Amphetamine is related to drugs such as methamphetamine andlisdexamfetamine which are a group of potent drugs that act by increasing levels ofdopamine and norepinephrine in the brain, inducing euphoria.[2][3] The group includes prescription CNS drugs commonly used to treat attention-deficit hyperactivity disorder(ADHD). It is also used to treat symptoms of traumatic brain injury and the daytime drowsiness symptoms of narcolepsy, Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome andchronic fatigue syndrome. Initially, amphetamine was more popularly used to diminish the appetite and to control weight. Brand names of the drugs that contain, or metabolize into, amphetamine include Adderall, Vyvanse, and Dexedrine, as well as Benzedrine in the past. The drug is also used recreationally and as a performance enhancer. Recreational users of amphetamine have coined numerous euphemisms for amphetamine, such as speed andcrank. The European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction reports the typical retail price of amphetamine in Europe varied between €10 and €15 ($14.38 to $21.55 USD) a gram in half of the reporting countries.[4] The name amphetamine is derived from its chemical name: alpha-methylphenethylamine. ara-Hydroxyamphetamine (PHA), also known as Norpholedrine (Oxamphetamine,Paredrine), 4-hydroxyamphetamine (4-HA), and α-methyltyramine (α-Me-TRA), is adrug that stimulates the sympathetic nervous system. When used in eye drops, it dilates the pupil. Norpholedrine is sold in combination with tropicamide under the brand nameParemyd. It occurs as a metabolite of amphetamine. Once thought to be a human invention, norpholedrine is now known to occur as an alkaloidin plants including Acacia berlandieri.[1] HYDROXY AMFETAMINE

37 Agenti simpatomimetici con meccanismo misto
Alcaloide Diastereoisomero dell’efedrina Usato come decongestionante nasale Caratteristiche strutturali generali: Assenza di gruppi OH sull’anello aromatico Presenza di gruppi OH in posizione b Pseudoephedrine (PSE) [pronunciation: /ˌsuːdəʊɪˈfɛdɹɪn/ or /ˌsuːdoˈɛfədriːn/] is asympathomimetic drug of the phenethylamine and amphetamine chemical classes used as a nasal/sinus decongestant and stimulant or wakefulness-promoting agent. The saltspseudoephedrine hydrochloride and pseudoephedrine sulfate are found in many over-the-counter preparations either as single-ingredient preparations, or more commonly in combination with antihistamines, guaifenesin, dextromethorphan, paracetamol(acetaminophen), and/or NSAIDs (e.g., aspirin, ibuprofen, etc). PSEUDOEPHEDRINE

38 Antagonisti dei recettori a-adrenergici
Inibizione della contrazione recettore-mediata della muscolatura liscia arteriosa e venosa, che porta all’abbassamento della pressione sanguigna. Composti strutturalmente diversi, con poche somiglianze con gli agonisti Prevenzione dell’interazione di NE, EPI e altri agenti con i recettori adrenergici Principalmente sono antagonisti competitivi, ad eccezione della classe delle b-aloalchilammine Phenoxybenzamine (marketed under the trade name Dibenzyline) is a non-specific, irreversible alpha blocker. [edit]Uses It is used in the treatment of hypertension, and specifically that caused by pheochromocytoma. It has a slower onset and a longer lasting effect compared with other alpha blockers. Non specifico, irreversibile a1 e a2 bloccante Uso: trattamento della ipertensione, specificamente quella causata dal feocromocitoma PHENOXYBENZAMINE

39 Meccanismo d’azione dei b-aloalchilamine
Strutturalmente relazionate alle mostarde azotate Legame irreversibile causa inibizione di lunga durata Limitata il loro uso terapeutico dovuto alla mancanza di selettività e tossicità

40 Antagonisti dei recettori a-adrenergici
Imidazoline Non selettivo antagonista  α-adrenergico Uso: persistente ipertensione polmonare nei neonati TOLAZOLINE Tolazoline is a non-selective competitive α-adrenergic receptor antagonist. It is avasodilator that is used to treat spasms of peripheral blood vessels (as in acrocyanosis). It has also been used successfully as an antidote to reverse the severe peripheral vasoconstriction which can occur as a result of overdose with certain 5-HT2A agonist drugs such as LSD[citation needed], DOB[citation needed] and Bromodragonfly and can lead togangrene if untreated.[1][2] It is however most commonly used in veterinary medicine, to reverse xylazine-inducedsedation.[3][4] Phentolamine (Regitine) is a reversible[1] nonselective alpha-adrenergic antagonist. [2] [edit]Mechanism Its primary action is vasodilation due to α1 blockade.[3] It also can lead to reflex tachycardia because of hypotension and α2 inhibition, which increases sympathetic tone.[4] Non selettivo antagonista  α-adrenergico Uso: per corti periodi in pazienti con feocromocitoma PHENTOLAMINE

41 a1-Antagonisti selettivi
Classe strutturale: piperazinil chinazoline Alta selettività verso i recettori a1 (a1 : a2 = 1000 : 1) PRAZOSIN DOXAZOSIN TERAZOSIN Prazosin, trade names Minipress,Vasoflex,Pressin and Hypovase, is a sympatholytic drug used to treat high blood pressure (hypertension). It belongs to the class of alpha-adrenergic blockers, which lower blood pressure by relaxing blood vessels. Specifically, prazosin is selective for the alpha-1 receptors on vascular smooth muscle. These receptors are responsible for the vasoconstrictive action of norepinephrine, which would normally raise blood pressure. By blocking these receptors, prazosin reduces blood pressure. Prazosin is orally active and has a minimal effect on cardiac function due to its alpha-1 receptor selectivity. However, when prazosin is initially started, heart rate and contractility go up in order to maintain the pre-treatment blood pressures. This is because the body has reached homeostasis at this abnormally high blood pressure. The blood pressure lowering effect is apparent however when prazosin is taken for longer pe riods of time. The heart rate and contractility go back down over time and blood pressure decreases Terazosin (marketed as Hytrin) is a selective alpha 1 antagonist used for treatment of symptoms of an enlarged prostate (BPH). It also acts to lower the blood pressure, and is therefore a drug of choice for men with hypertension and prostate enlargement. It works by blocking the action of adrenaline on smooth muscle of the bladder and the blood vessel walls. Most common side effects include dizziness, drowsiness, headache, constipation, loss of appetite, fatigue, nasal congestion or dry eyes, but they generally go away after only a few days of use. Therapy should always be started with a low dose to avoid first dose phenomenon.[1] Sexual side effects are rare, but may include priapism or erectile dysfunction. Farmaco Biodisponibilità T1/2 Durata d’azione (0re) PRAZOSIN 55-60 3 4-6 TERAZOSIN 90 12 18 DOXAZOSIN 65 20 36

42 Alcaloidi del ERGOT : Agonisti/Antagonisti misti
ERGOTAMINE LSD ACIDO LISERGICO Ergotamine is an ergopeptine and part of the ergot family of alkaloids; it is structurally and biochemically closely related to ergoline. It possesses structural similarity to several neurotransmitters, and has biological activity as a vasoconstrictor. It is used medicinally for treatment of acute migraine attacks (sometimes in combination with caffeine), and to induce childbirth and prevent post-partum haemorrhage. It was first isolated from the ergot fungus by Arthur Stoll at Sandoz in 1918 and marketed as Gynergen in [4] Contents [hide] The mechanism of action of ergotamine is complex.[5] The molecule shares structural similarity with neurotransmitters such as serotonin, dopamine, and epinephrine and can thus bind to several receptors acting as an agonist. The anti-migraine effect is due to constriction of the intracranial extracerebral blood vessels through the 5-HT1B receptor, and by inhibiting trigeminal neurotransmission by 5-HT1D receptors. Ergotamine also has effects on the dopamine and norepinephrine receptors. It is its action on the D2 dopamine and 5-HT1A receptors that can cause some side effects. Lysergic acid, also known as D-lysergic acid and (+)-lysergic acid, is a precursor for a wide range of ergoline alkaloids that are produced by the ergot fungus and some plants. Amides of lysergic acid, lysergamides, are widely used as pharmaceuticals and as psychedelic drugs (LSD). Lysergic acid is usually produced by hydrolysis of lysergamides, but can also be synthesized in the laboratory by a complex total synthesis. Lysergic acid monohydrate crystallizes in very thin hexagonal leaflets when recrystallized from water. Lysergic acid monohydrate, when dried (140 °C at 2 mmHg or 270 Pa) forms anhydrous lysergic acid. Lysergic acid is a chiral compound with two stereocenters. The isomer with inverted configuration at carbon atom 8 close to the carboxy group is called isolysergic acid. Inversion at carbon 5 close to the nitrogen atom leads to L-lysergic acid and L-isolysergic acid, respectively. Lysergic acid is listed as a Table I precursor under the United Nations Convention Against Illicit Traffic in Narcotic Drugs and Psychotropic Substances. L'LSD (dietilamide-25 dell'acido lisergico) è una fra le più potenti sostanze psichedeliche conosciute. Una dose di appena 25 milionesimi di grammo può causare alterazioni della percezione e dell'umore per più di 10 ore. Non causa tipicamente "allucinazioni" in senso proprio, ma amplificazioni dei sensi e distorsioni della percezione della realtà. Alcaloidi indolici isolati da fungo Clavicep purpurea Primi agenti bloccanti adrenergici scoperti Usati inizialmente per la stimolazione delle contrazione dell’ utero post-parto Oggi l’uso include trattamento di sollievo per l’emicrania

43 Pausinystalia yohimbe (Yohimbe) e
Yohimbine è un alcaloide naturale con effetti stimolanti e afrodisiaci isolato da Pausinystalia yohimbe (Yohimbe) e Rauwolfia serpentina (Indian Snakeroot) Yohimbine mostra una alta affinità per I recettori α2-adrenergici e moderata affinità per i recettori α1-adrenergic Le sue attività intrinseche sono poco chiare o sconosciute anche se probabilmente I sui effetti vengono determinati da una azione antagonistica USO: supplemento alimentare e nel trattamento della disfunzione sessuale Recentemente è stato descritto come rimedio per la diabete mellito di tipo 2 in modelli animali ed umani con polimorfismi nei gene dei recettori adrenergici α2A (Rosengren et al epublished in Science, November 19, 2009). Yohimbine mostra una alta affinità per I recettori α2-adrenergici e moderata affinità per i recettori α1-adrenergic, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F, 5-HT2B, e D2 e debole affinità per i recettori 5-HT1E, 5-HT2A, 5-HT5A, 5-HT7, e D3. Attua come antagonista in α1-adrenergic, α2-adrenergic, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B, and D2, and come parzial agonista at 5-HT1A.[12][14][15][16]L e sue attività intrinsiche sono poco chiare o sconosciute anche se probabilmente I sui effetti vengono detreminati da una azione antagonistica YOHIMBINE

44 Antagonisti dei recettori b-adrenergici
Arilossipropanolamina Importantissimi nell’uso clinico per l’efficacia nel trattamento dell’ipertensione, dell’infarto e delle aritmie Rallentano la velocità dei battiti e la forza delle contrazioni cardiache COOH ISOPRENALINA Il propranololo è un principio attivo betabloccante non selettivo, di indicazione specifica contro l’ipertensione e le forme di angina. Fu il primo betabloccante efficace prodotto. La forma generica con cui è commercializzato è propranololo cloridrato Il propranololo è un betabloccante non selettivo. Ossia, blocca l'azione dell'adrenalina sui recettori adrenergici sia β1 sia β2 del cuore. Così facendo riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa, in pratica il lavoro del muscolo cardiaco. A differenza di altri betabloccanti, il propranololo non è in grado di attivare parzialmente i recettori β qualora i livelli di catecolamine siano insufficienti (ossia non ha attività simpaticomimetica). Il propranololo non interagisce con i recettori α adrenergici. Per quanto riguarda le forme di angina, migliorando la tolleranza agli sforzi, ne limita la sintomatologia. Agendo nel sistema nervoso simpatico fino a bloccarlo e sulla capacità di conduzione del cuore risulta utile anche contro le aritmie cardiache e nello scompenso cardiaco. L'enantiomero S-(-) ha caratteristiche parzialmente agoniste per i recettori adrenergici. Probabilmente a causa della sua azione sul recettore adrenergico α1, il racemato e i singoli enantiomeri del propranololo hanno mostrato un'azione simile alla cocaina nei topi, in particolare il più potente si è rivelato l'S-(-)propranololo. Si è anche osservato che il propranololo ha un effetto inibitorio sul trasportatore della noradrenalina, stimola il rilascio di quest'ultima e ha attività parzialmente antagonista per i recettori della serotonina. I primi due sono effetti indiretti, mentre l'ultimo è un effetto diretto.[3] Entrambi gli enantiomeri del principio attivo hanno effetto anestetico locale (topico). AC. NAFTOSSILLATTICO PROPRANOLOLO DICLOROSOPRENALINA Primi b-blocanti in clinica Ben assorbiti oralmente ma rapidamente metabolizzati da primo passaggio Non selettivi b ma non bloccano a Acido naftossillattico è il metabolita maggioritario PRONETALOLO

45 Relazione struttura-attività nella serie arilossipropanolamina
Il gruppo O-CH2 fra l’anello aromatico e la catena etilamminica è responsabile delle proprietà antagonistiche Sostituzione dei gruppi idrossile del catecolo con gruppi cloro o fenilo ritiene l’attività beta bloccante N,N disustituzione diminuisce l’attività beta blocante, la quale si mantiene con la presenza di gruppi fenetile, idrossifeniletile, o metossifeniletile in questa parte della molecola I due carboni nella catena laterale sono essenziale per l’attività Una amina secondaria ottimizza l’attività beta bloccante Stereochimica S nel carbonio contenente il gruppo idrossile ottimizza l’interazione con il recettore beta Gli arilossipropanolamine sono più potenti che gli ariletanolamine

46 Ben tollerato l’aumento
Sostituzione del ossigeno etere con S, CH2 o N-CH3 risulta in una diminuzione dell’attività beta bloccante I più effettivi sostituenti per l’azoto sono I gruppi isopropile e tert-butile La porzione aromatica può essere variata senza perdere l’attività Sostituzione della porzione aromatica con fenantrene o antracene diminuisce l’attività Sostituenti alchil ciclici nel’azoto del gruppo amminico sono meglio tollerate che i corrispondenti analoghi aperti Un gruppo metilico nella posizione alpha della catena laterale diminuisce l’attività Legame H con recettore Interazione con tasca idrofobica Ben tollerato l’aumento di volume Interazione essenziale mediante legame ionico Interazione essenziale Idrofobica non restrittiva Interazione essenziale mediante legame H

47 Altri non selettivi arilossipropanolamine bloccanti b-adrenergici
PINDOLOL PENBUTOLOL TIMOLOL Penbutolol (Levatol, Levatolol, Lobeta, Paginol, Hostabloc, Betapressin) is a medication in the class of beta blockers, used in the treatment of high blood pressure. Pindolol is a nonselective beta blocker with partial beta-adrenergic receptor agonist activity. It possesses ISA (Intrinsic Sympathomimetic Activity). This means that pindolol particularly in high doses exerts effects like epinephrine or isoprenaline (increased pulse rate, increased blood pressure, bronchodilation), but these effects are limited. Pindolol also shows membrane stabilizing effects like quinidine, possibly accounting for its antiarrhythmic effects. It also functions as a 5-HT1A receptor weak partial agonist / antagonist. Timolol maleate is a non-selective beta-adrenergic receptor blocker. In its oral form (Blocadren), it is used to treat high blood pressure and prevent heart attacks, and occasionally to prevent migraine headaches. In its ophthalmic form (brand names Timoptol in Italy; Timoptic), it is used to treat open-angle and occasionally secondary glaucoma by reducing aqueous humour production through blockage of the beta receptors on the ciliary epithelium. The pharmacological mechanism by which it actually does this is still unknown. Metoprolol (pronounced /mɛˈtoʊproʊlɑːl/) is a selective β1 receptor blocker used in treatment of several diseases of the cardiovascular system, especially hypertension. It is marketed under the brand name Lopresor by Novartis, and Toprol-XL (in the USA); Selokeen (in the Netherlands); as Minax by Alphapharm (in Australia), Metrol by Arrow Pharmaceuticals (in Australia), as Betaloc by AstraZeneca, as Neobloc by Unipharm (in Israel), Presolol by Hemofarm (in Serbia) and as Corvitol by Berlin-Chemie AG (in Germany). In India, this drug is available under the brand names of Metxl,Metolar and Starpress. A number of generic products are available as well. The active substance metoprolol is employed either as metoprolol succinate or metoprolol tartrate (whereas 100 mg metoprolol tartrate corresponds to 95 mg metoprolol succinate), respectively as prolonged-release or conventional-release formulation. Selective Moderately lipophilic Without intrinsic sympathomimetic activity (ISA) With weak membrane stabilizing activity Short half-life, therefore must be taken at least twice daily or as a slow-release preparation Decreases heart rate, contractility and cardiac output, therefore decreasing blood pressure [edit] Maggiore affinità per i recettori b1 nel cuore che per b2 in altri tessuti Stesamente metabolizzati per monoossigenase epatiche Uso: trattamento della ipertensione

48 ATENOLOL ESMOLOL METOPROLOL BETAXOLOL
Corta durata d’azione (t1/2 = 8-9 min). Rapida idrolisi esterasi Uso: controllo cardiaco durante interventi o situazione d’emergenze Incompletamente assorbito (- 50%) ma tutto l’assorbito passa circolazione sistemica Escreto nella urina inmodificato Idrofilico. Non ha attività nel SNC Uso: trattamento della ipertensione Atenolol (Tenormin) is a selective β1 receptor antagonist, a drug belonging to the group of beta blockers (sometimes written β-blockers), a class of drugs used primarily in cardiovascular diseases. Introduced in 1976, atenolol was developed as a replacement for propranolol in the treatment of hypertension. The chemical works by slowing down the heart and reducing its workload. Unlike propranolol, atenolol does not pass through the blood-brain barrier thus avoiding various central nervous system side effects.[1] Atenolol is one of the most widely used β-blockers in the United Kingdom and was once first-line treatment for hypertension. The role for β-blockers in hypertension was downgraded in June 2006 in the United Kingdom to fourth-line as they perform less well than other drugs, particularly in the elderly and there is increasing evidence that the most frequently used β-blockers at usual doses carry an unacceptable risk of provoking type 2 diabetes.[2] Esmolol (trade name Brevibloc) is a cardioselective beta1 receptor blocker with rapid onset,[1] a very short duration of action, and no significant intrinsic sympathomimetic or membrane stabilising activity at therapeutic dosages. It is a class II antiarrhythmic.[2] Esmolol decreases the force and rate of heart contractions by blocking beta-adrenergic receptors of the sympathetic nervous system, which are found in the heart and other organs of the body. Esmolol prevents the action of two naturally occurring substances: epinephrine and norepinephrine. Betaxolol (trade names Betoptic, Betoptic S, Lokren, Kerlone) is a selective beta1 receptor blocker used in the treatment of hypertension and glaucoma. Being selective for beta1 receptors, it typically has fewer systemic side effects than non-selective beta-blockers, for example, not causing bronchospasm (mediated by beta2 receptors) as timolol may. Betaxolol also shows greater affininty for beta1 receptors than metoprolol. In addition to its effect on the heart, betaxolol reduces the pressure within the eye (intraocular pressure). This effect is thought to be caused by reducing the production of the liquid (which is called the aqueous humor) within the eye. The precise mechanism of this effect is not known. The reduction in intraocular pressure reduces the risk of damage to the optic nerve and loss of vision in patients with elevated intraocular pressure due to glaucoma. Betaxolol was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for ocular use as a 0.5% solution (Betoptic) in 1985 and as a 0.25% solution (Betoptic S) in 1989. Acebutolol is a cardioselective beta blocker with ISA (Intrinsic Sympathomimetic Activity, see article on Pindolol). It is therefore more suitable than non cardioselective beta blockers, if a patient with Asthma bronchiale or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) needs treatment with a beta blocker. In doses lower than 800mg daily its constricting effects on the bronchial system and smooth muscle vessels are only 10% to 30% of those observed under Propranolol treatment, but there is experimental evidence that the cardioselective properties diminish at doses of 800mg/day or more. The drug has lipophilic properties, and therefore crosses the Blood-Brain Barrier. Acebutolol has no negative impact on serum lipids (cholesterol and triglycerides). No HDL decrease has been observed. In this regard, it is unlike many other beta blockers which have this unfavourable property. The drug works in hypertensive patients with high, normal, or low renin plasma concentrations, although acebutolol may be more efficient in patients with high or normal renin plasma concentrations. In clinically relevant concentrations, a membrane-stabilizing effect does not appear to play an important role. Diacetolol is the primary metabolite of acebutolol. It is an beta blocker and anti-arrhythmic agent. METOPROLOL BETAXOLOL Antagonista b1 selettivo Farmaco attivo via orale antiipertensivo Formulazione oftalmica per glaucoma

49 Metabolizzato a diacetololo con maggiore t1/2 = 8-12 ore
ACEBUTOLOL DIACETOLOL Ben assorbito t1/2 =3 ore Metabolizzato a diacetololo con maggiore t1/2 = 8-12 ore Uso: trattamento dell’ipertensione ed aritmia ventricolare Alcune note ………. Atenolol (Tenormin) is a selective β1 receptor antagonist, a drug belonging to the group of beta blockers (sometimes written β-blockers), a class of drugs used primarily in cardiovascular diseases. Introduced in 1976, atenolol was developed as a replacement for propranolol in the treatment of hypertension. The chemical works by slowing down the heart and reducing its workload. Unlike propranolol, atenolol does not pass through the blood-brain barrier thus avoiding various central nervous system side effects.[1] Atenolol is one of the most widely used β-blockers in the United Kingdom and was once first-line treatment for hypertension. The role for β-blockers in hypertension was downgraded in June 2006 in the United Kingdom to fourth-line as they perform less well than other drugs, particularly in the elderly and there is increasing evidence that the most frequently used β-blockers at usual doses carry an unacceptable risk of provoking type 2 diabetes.[2] Esmolol (trade name Brevibloc) is a cardioselective beta1 receptor blocker with rapid onset,[1] a very short duration of action, and no significant intrinsic sympathomimetic or membrane stabilising activity at therapeutic dosages. It is a class II antiarrhythmic.[2] Esmolol decreases the force and rate of heart contractions by blocking beta-adrenergic receptors of the sympathetic nervous system, which are found in the heart and other organs of the body. Esmolol prevents the action of two naturally occurring substances: epinephrine and norepinephrine. Betaxolol (trade names Betoptic, Betoptic S, Lokren, Kerlone) is a selective beta1 receptor blocker used in the treatment of hypertension and glaucoma. Being selective for beta1 receptors, it typically has fewer systemic side effects than non-selective beta-blockers, for example, not causing bronchospasm (mediated by beta2 receptors) as timolol may. Betaxolol also shows greater affininty for beta1 receptors than metoprolol. In addition to its effect on the heart, betaxolol reduces the pressure within the eye (intraocular pressure). This effect is thought to be caused by reducing the production of the liquid (which is called the aqueous humor) within the eye. The precise mechanism of this effect is not known. The reduction in intraocular pressure reduces the risk of damage to the optic nerve and loss of vision in patients with elevated intraocular pressure due to glaucoma. Betaxolol was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for ocular use as a 0.5% solution (Betoptic) in 1985 and as a 0.25% solution (Betoptic S) in 1989. Acebutolol is a cardioselective beta blocker with ISA (Intrinsic Sympathomimetic Activity, see article on Pindolol). It is therefore more suitable than non cardioselective beta blockers, if a patient with Asthma bronchiale or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) needs treatment with a beta blocker. In doses lower than 800mg daily its constricting effects on the bronchial system and smooth muscle vessels are only 10% to 30% of those observed under Propranolol treatment, but there is experimental evidence that the cardioselective properties diminish at doses of 800mg/day or more. The drug has lipophilic properties, and therefore crosses the Blood-Brain Barrier. Acebutolol has no negative impact on serum lipids (cholesterol and triglycerides). No HDL decrease has been observed. In this regard, it is unlike many other beta blockers which have this unfavourable property. The drug works in hypertensive patients with high, normal, or low renin plasma concentrations, although acebutolol may be more efficient in patients with high or normal renin plasma concentrations. In clinically relevant concentrations, a membrane-stabilizing effect does not appear to play an important role. Diacetolol is the primary metabolite of acebutolol. It is an beta blocker and anti-arrhythmic agent. Alte dose di b1 bloccanti possono bloccare i recettore b2. Pazienti con asma ed altre malattie polmonare dovrebbero essere monitorati durante il trattamento con b-bloccanti Attenzione, anche rivolta a pazienti con diabete e frequenti reazioni ipoglicemiche. I b-bloccanti inibiscono le catecolamine inducendo glicogenolisi

50 Binding mode d’un antagonista b1 CYANOPINDOLOL
2Fo–Fc map before inclusion of cyanopindolol (CYP) in the model, showing the interaction of CYP with Thr 203 and Phe 201 in EL2. b, Amino acid residues that interact with the ligand cyanopindolol (yellow) by polar interactions (aquamarine) or non-polar interactions (grey). b, Superposition of a model of the agonist, adrenaline (yellow), with the structure of the antagonist, cyanopindolol (pink), as it binds to 1AR, showing the distances (in Å, red) to the nearest side chains known to interact with the hydoxyl groups on the catechol ring of the agonist. It is clear that a 2–3 Å tightening of the pocket around the ligand must occur on agonist binding. Cyanopindolol (INN) is a drug related to pindolol which acts as both a β1 adrenoreceptor antagonist and a 5-HT1A receptor antagonist. Its radiolabelled derivative iodocyanopindolol has been widely used in mapping the distribution of beta adrenoreceptors in the body. Please note structure shown in the image is wrong (missing a carbon). See the Pubchem link for correct structure.

51 a e b – AGENTI ADRENERGICI BLOCCANTI
Labetalolo cloridrato ha come indicazione specifica anti-aritmie cardiache ed ha anche una funzione vasodilatatrice delle arterie LABETALOL Carvedilol è un beta /alpha-1 bloccante non selettivo Indicato nel trattamento del infarto di miocardio da media a moderata entità Il Labetalolo cloridrato è il nome di un principio attivo di indicazione specifica contro le aritmie cardiache. Il labetololo ha anche una funzione vasodilatatrice delle arterie. Carvedilol is a non-selective beta blocker/alpha-1 blocker indicated in the treatment of mild to moderate congestive heart failure (CHF). It is marketed under various trade names including Coreg (GSK), Dilatrend (Roche), Eucardic (Roche), and Carloc (Cipla) as a generic drug (as of September 5, 2007 in the U.S.).[1], and as a controlled-release formulation, marketed in the US as Coreg CR (GSK). Carvedilol is both a beta blocker (β1, β2) and alpha blocker (α1): Norepinephrine stimulates the nerves that control the muscles of the heart by binding to the β1- and β2-adrenergic receptors. Carvedilol blocks the binding to those receptors,[2] which both slows the heart rhythm and reduces the force of the heart's pumping. This lowers blood pressure and reduces heart failure. Norepinephrine also binds to the α1-adrenergic receptors on blood vessels, causing them to constrict and raise blood pressure. Carvedilol blocks this binding to the α1-adrenergic receptors too,[3] which also lowers blood pressure. Relative to other beta blockers, carvedilol has minimal inverse agonist activity.[4] This suggests that carvedilol has a reduced negative chronotropic and inotropic effect compared to other beta blockers, which may decrease its potential to worsen symptoms of heart failure. However, to date this theoretical benefit has not been established in clinical trials, and the current version of the ACC/AHA guidelines on congestive heart failure management does not give preference to carvedilol over other beta-blockers. CARVEDILOL

52 Adrenergic Receptor System Summary

53 Inibitori della ricaptazione della noradrenalina
La ricaptazione neuronale della noradrenalina libera (uptake 1) è il meccanismo più importante grazie al quale viene terminata la sua azione sui recettori ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI L'imipramina è un principio attivo della classe degli antidepressivi triciclici. L'effetto antidepressivo probabilmente è dovuto al blocco della ricaptazione della noradrenalina nelle terminazioni nervose (potenziamento delle sinapsi adrenergiche) L'Amitriptilina è un farmaco antidepressivo della famiglia degli antidepressivi triciclici i cui effetti sono visibili dopo due mesi di trattamento. A basso dosaggio può essere usata nella prevenzione di alcune forme di mal di testa, quali la cefalea tensiva e la cefalea a grappolo. Di recente questo farmaco è stato impiegato in alcune terapie sperimentali per il trattamento della Cistite Interstiziale. La Reboxetina è un antidepressivo, unico appartenente della classe dei NaRI (Inibitori Selettivi del Reuptake della Noradrenalina), che si caratterizza per l'elevata specificità e selettività recettoriale per il trasportatore della Noradrenalina. La Reboxetina è presente in commercio sotto forma di composto racemico costituito dai due enantiomeri: (R,R) - (–) - e (S,S) - (+) - reboxetina [3]. Nel 2007 la Pfizer, già Pharmacia, ha rinunciato alla licenza di commercializzazione presso l'FDA per il mercato Statunitense, anche se è ancora disponibile [4]. Sempre Pfizer il 24 febbraio 2009 annuncia, per una riduzione drastica dei costi delle ricerca [1], l'interruzione dei promettenti studi in corso sull'enatiomero SS-Reboxetina nella fibromialgia e nella AMITRIPTILINA IMIPRAMINA DESIPRAMINA Non sono selettivi Tachicardia e aritmie cardiache

54 INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA
REBOXETINA Inibisce la ricaptazione della Noradrenalina, avendo specificità e selettività recettoriale altissima, senza agire sui sistemi Istaminergici, Muscarinici e Adrenergici α1 e α2

55 INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA E….
SEROTONINA VENLAFAXIN DULOXETINA Duloxetina è il nome del principio attivo di un nuovo antidepressivo appartenente alla classe degli inibitori della serotonina e noradrenalina (SNRI). È prodotto dalle case farmaceutiche Eli Lilly e Boeringer Ingelheim e venduto, rispettivamente, con il brand Cymbalta® e Xeristar®. La Duloxetina è indicata per il trattamento degli episodi di depressione maggiore e del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti. La Venlafaxina, conosciuta anche con i nomi commerciali Efexor e Faxine; è un antidepressivo, appartenente alla categoria degli SNRI, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Introdotto sul mercato a partire dal 1993, è adottato nella terapia farmacologica della depressione e dei disturbi d'ansia. Non è tuttavia indicato come farmaco primario in questo tipo di terapia, a causa dell'aumentato rischio di mortalità e in particolare di suicidio, che può verificarsi soprattutto all'inizio della terapia o nel caso di una sia pur breve sospensione della stessa. Si tratta in ogni caso di uno fra gli antidepressivi maggiormente utilizzati, soprattutto laddove gli SSRI (che agiscono solo sulla serotonina) dimostrano di non essere efficaci. Episodi di depressione maggiore Dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti Depressione e disturbi d'ansia

56 INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA E….
DOPAMINA METILFENIDATO BUPROPIONE Analogo delle anfetamine, Disturbo da deficit dell'attenzione e iperattività (ADHD) in bambini e in adulti Sintomi di traumi cranici e sintomi diurni di stanchezza indotti dalla narcolessia Affaticamento cronico Depressione Ridotti effetti collaterali in particolare disfunzioni sessuali Indicato nel Disturbo Bipolare Il Bupropione, conosciuto anche con i nomi commerciali di Zyban, Wellbutrin, Elontril, è un antidepressivo atipico, di recente commercializzazione in Italia, che agisce inibendo la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina. È stato altresì utilizzato, in passato e soprattutto in altri paesi, come molecola antagonista della nicotina; lo scopo principale per il quale tale farmaco è stato studiato e introdotto, riguarda in ogni caso il trattamento della depressione. Attualmente il ricorso al bupropione è particolarmente indicato, nei casi di quei pazienti che mostrano una resistenza al trattamento con i più diffusi SSRI (gli antidepressivi che agiscono sul sistema serotoninergico). A differenza della maggior parte di questa classe di farmaci, il bupropione si caratterizza per avere ridotti effetti collaterali in particolare per quel che riguarda le disfunzioni sessuali, spesso originate dal trattamento con antidepressivi. Nonostante molte discussioni tra gli specialisti, secondo diverse esperienze il Bupropione (così come la venlafaxina, SNRI ) sarebbe anche indicato nel Disturbo Bipolare (alle giuste dosi e in aggiunta agli indispensabili stabilizzatori dell' umore), evitando però di associarlo a un farmaco serotoninergico, infatti essendo il Bupropione un potente inibitore della ricaptazione della dopamina e della noradrenalina, si avrebbe un effetto sinergico con brusco aumento della dopamina nel SNC, portando il paziente con Disturbo Bipolare al viraggio verso una fase maniacale o psicotica. Il metilfenidato (MPH) è un analogo delle anfetamine, stimolante utilizzato in medicina per il trattamento del disturbo da deficit dell'attenzione e iperattività (ADHD) in bambini e in adulti. Viene anche impiegato per trattare sintomi di traumi cranici e i sintomi diurni di stanchezza indotti dalla narcolessia. Trova impiego anche nel trattamento della sindrome da affaticamento cronico. È commercializzato negli Stati Uniti sotto il nome di Ritalin, Ritalina, Concerta (capsule a rilascio prolungato), Metadate, Methylin e Rubifen, come racemo. Focalin è un preparato che contiene invece solo l'enantiomero destrogiro del metilfenidato. In Italia è possibile venderlo dall'8 marzo 2007, la data nella quale è stata dato il via libera alla vendita sotto prescrizione medica. L'Atomoxetina è un farmaco non-stimolante usato per il trattamento della Sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) Viene venduto come idrocloruro di atomoxetina. Il farmaco viene prodotto e commercializzato con il nome di Strattera della Eli Lilly and Company, che ne detiene il brevettoL'atomoxetina è un inibitore selettivo del meccanismo di trasporto pre-sinaptico della noradrenalina. Non è noto come il farmaco riduca i sintomi nel deficit di attenzione ed iperattività, tuttavia si ritiene che la noradrenalina svolga un importante ruolo nel regolare l'attenzione, l'impulsività ed i livelli di attività. Farmaco non-stimolante Sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) Aumenta i livelli di noradrenalina e dopamina ATOMOXETINA