1 QUANDO INIZIARE LA TERAPIA. I primi successi: migliori risultati con la ART, 1996 - 2002 Adattato da Moore R et al. 11 th Conference on Retroviruses.

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1 1 QUANDO INIZIARE LA TERAPIA

2 I primi successi: migliori risultati con la ART, 1996 - 2002 Adattato da Moore R et al. 11 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI ), San Francisco, CA 2004; Abstract 558 Dati osservati alla Johns Hopkins clinic 1996 n = 238 1997-1998 n = 591 1999-2000 n = 365 2001-2002 n = 132 Regimi usati Basati sugli NNRTI 0%5%65%59% Inibitori della proteasi con booster 7%18%15%13% Inibitori della proteasi senza booster 85%72%26%7% Solo NRTI 0% 6%16% Risultati (tutti i regimi) Carica virale non rilevabile a 6 mesi 45%54%68%73% Carica virale non rilevabile a 12 mesi 43%47%60%68% Aumento CD4+ (cell./mm 3 ), 6 mesi 72769690 Aumento CD4+ (cell./mm 3 ), 12 mesi 100120148139 Malattie definite come AIDS durante il primo anno di terapia 21%25%9%10% Morte durante il primo anno di terapia 18%19%2%1% 2 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

3 Quando iniziare: colpire subito [1] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) (1998), disponibili all'indirizzo http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf. Accesso ottobre 2009 [2] Linee guida sull'HIV della BHIVA. Lancet 1997;349:1086-1092 [3] Linee guida sull'HIV della BHIVA, HIV Medicine 2000; 1, 76-101 Conta dei CD4 Era del colpire subito 1997-2000 Era Pre-ART 1987-1996 500 Iniziare la terapia quando si verifica una malattia opportunistica, profilassi della polmonite – Monoterapia Terapia triplice Eradicazione virale? 300- 350 DHHS [1] BHIVA [2,3] 200 3 2000 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

4 Quando cominciare la terapia? L'eradicazione si dimostrò impossibile quando cominciammo a renderci conto che l'HIV rimaneva nascosto in "serbatoi virali"... il controllo del virus era l'unico obiettivo a cui potevamo ambire [1,2] Si sollevarono presto preoccupazioni sull'emergenza di resistenza se il virus non veniva completamente soppresso in un individuo in terapia per 30 o 50 anni o più [3-5] I farmaci disponibili non erano pensati per essere così potenti e duraturi [6] C'erano anche preoccupazioni relative agli effetti collaterali che possono verificarsi con una terapia a lungo termine che duri tutta la vita [6] In particolare, le preoccupazioni riguardavano il numero crescente di persone affette da lipodistrofia, che poteva manifestarsi molto rapidamente con alcune delle prime terapie farmacologiche somministrate [7-9] 4 [1] Flexner C. N Engl J Med 1998;338:1281-1293 [2] Blankson et al. Annu Rev Med 2002;53:557-593 [3] Campagna per l'Accesso ai Farmaci Essenziali,Medici Senza Frontiere, Luglio 2009. HIV/AIDS treatment in developing countries: The battle for long-term survival has just begun. http://doctorswithoutborders.org/publications/reports/2009/msf_hiv-aids-treatment_battle-for-long-term-survival.pdf Accesso Feb 2014http://doctorswithoutborders.org/publications/reports/2009/msf_hiv-aids-treatment_battle-for-long-term-survival.pdf [4] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) (2002), disponibili all'indirizzo http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL04232001006.pdf Accesso Feb 2014http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL04232001006.pdf [5] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) (1998), disponibili all'indirizzo http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdf Accesso Feb 2014http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdf [6] Parere di esperto dell'autore Brian West e dell'advisory board e comitato di revisione di BEST, concordato il 24 settembre 2009 [7] Hengel RL et al. Lancet 1997;350:1596 [8] Carr et al. Aids 1998;12:F51-F58 [9] Chen, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4845-4856 2002 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

5 Le regole sono cambiate continuamente nel corso degli anni dal momento in cui la rivista Time nominò il Dott. David Ho "Uomo dell'anno" il 30 dicembre 1996. La strategia iniziale americana era "colpire presto, colpire forte”. Si pensava che, con questo approccio, sarebbe stato possibile eradicare il virus... 5 [1] Time Magazine, 30th December 1996 [2] Ho DD, Time to Hit HIV, Early and Hard. N Engl J Med 1995, 333:450-451 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 Quando cominciare la terapia?

6 Quando iniziare: L'era 'ritardare il trattamento' Conta dei CD4 Era del colpire subito 1997-2000 Era Pre-HAART 1987-1996 500 Terapia triplice Eradicazione virale? 300- 350 DHHS [1] BHIVA [2,3] 200 Era 'ritardare il trattamento ' 2001-2007 350 Soppressione virale Farmaci potenti Rinviare finché necessario 200 BHIVA [5] EACS (2005) [6] IAS-USA (2004) [7] 6 [1] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) (1998), disponibili all'indirizzo http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf. Accesso ott 2009 [2] Linee guida sull'HIV della BHIVA. Lancet 1997;349:1086-1092 [3] Linee guida sull'HIV della BHIVA. HIV Medicine 2000;1(2):76-101 [4] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) 2001 [5] Linee guida sull'HIV della BHIVA, luglio 2003, disponibili all'indirizzo http://www.bhiva.org/files/file1001306.pdf. Accesso ottobre 2009 [6] Linee guida IAS-USA, JAMA 2004;292:251-265 [7] Linee guida sull'HIV della European AIDS Clinical Society (EACS) 2005 Iniziare la terapia quando si verifica una malattia opportunistica, profilassi della polmonite – Monoterapia DHHS [4] 2004 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

7 Era 'ritardare il trattamento': motivi di cautela Se avessimo avuto farmaci perfetti senza problemi di costo, di effetti indesiderati, di resistenza e di aderenza al trattamento, avremmo potuto trattare tutti i pazienti dal giorno della diagnosi [1] Ma le prime terapie erano associazioni complesse – prevedevano grandi quantità di pillole, da assumere talvolta tre volte al giorno, perciò era difficile essere aderenti [2,3] – e davano problemi allo stomaco! 7 [1] Parere di esperto dell'autore Brian West e dell'advisory board e comitato di revisione di BEST, concordato il 24 settembre 2009 [2] Smith M. The Changing Face of Medicine, 1984-2009. HIV/AIDS - Much Progress, No Cure. Medpage Today, December 23, 2009. http://www.medpagetoday.com/HIVAIDS/HIVAIDS/17665 Accesso Feb 2014. http://www.medpagetoday.com/HIVAIDS/HIVAIDS/17665 [3] NAM. Adherence Booklet. Quarta edizione, 2007 2005 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

8 Quindi abbiamo ritardato il trattamento fino a quando il rischio di complicazioni dell'HIV/AIDS diventava significativo [1] Abbiamo posticipato l'assunzione dei farmaci fino al momento in cui la conta delle cellule CD4 era inferiore a 200 cellule/mm 3 o fino a quando la carica virale diventava eccessiva [2] Erano necessarie più linee guida basate sull'evidenza che stabilissero il momento in cui iniziare il trattamento [1] 8 [1] Parere di esperto dell'autore Brian West e dell'advisory board e comitato di revisione di BEST, concordato il 24 settembre 2009 [2] Linee guida sull'HIV della European AIDS Clinical Society (EACS) (2005) 2005 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 Era 'ritardare il trattamento': motivi di cautela

9 Il razionale cominciò a cambiare Nel tempo i farmaci diventarono più facili da assumere e meno tossici [1] Vivere a lungo con l'HIV significava ‘andare oltre’ il trattamento ART [1] Ci siamo presto cominciati a preoccupare di altre serie malattie – sempre più persone cominciavano a morire di malattie che non erano considerate legate all'HIV di quante non ne morissero di AIDS [2] Quindi che danno stava procurando l'HIV non trattato? 9 [1] NAM Aids Treatment Update April 2006, issue 155. http://www.aidsmap.com/files/file1000631.pdf Accesso Feb 2014http://www.aidsmap.com/files/file1000631.pdf [2] Multicohort D:A:D Study Pinpoints Non-HIV Death Risk Factors People Can Change. http://www.natap.org/2009/CROI/croi_28.htm Accesso Feb 2014http://www.natap.org/2009/CROI/croi_28.htm 2006 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

10 Lo studio SMART: eventi clinici legati all'HIV Poi è arrivato lo studio SMART e ci ha sorpresi [1] Lo studio SMART era disegnato per esaminare una strategia di terapia limitata nel tempo con la speranza di ridurre la frequenza di complicazioni associate alla terapia [2] 5.472 pazienti con una conta dei CD4 > 350 vennero randomizzati a continuare il trattamento o interromperlo temporaneamente [2] [1] HIV Positive! Magazine, January 18, 2006. Continuous HIV therapy proves its value [2] The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355:2283-2296 10 2006 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

11 Lo studio SMART: eventi clinici non legati all'HIV [1] The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355:2283-2296 Lo studio mostrò l’insorgenza di eventi gravi, estranei all’HIV/AIDS, tra i pazienti che interrompevano il trattamento per l'HIV [1] Un numero significativamente maggiore (1,7 volte più grande) di individui nel braccio di interruzione del trattamento ha sviluppato cardiopatia, malattia epatica o renale rispetto a quelli che continuavano il trattamento [1] 11 2006 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

12 Quando iniziare: Era del controllo dell'HIV Conta dei CD4 [1] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) (1998), disponibili all'indirizzo http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf. Accesso ott 2009 [2] Linee guida sull'HIV della BHIVA. Lancet 1997;349:1086-1092 [3] Linee guida sull'HIV della BHIVA. HIV Medicine 2000;1(2):76-101 [4] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) 2001 [5] Linee guida sull'HIV della BHIVA, luglio 2003, disponibili all'indirizzo http://www.bhiva.org/files/file1001306.pdf. Accesso ottobre 2009 [6] Linee guida IAS-USA, JAMA 2004;292:251-265 [7] Linee guida sull'HIV della European AIDS Clinical Society (EACS) 2005 12 Era del colpire subito 1997-2000 Era Pre-HAART 1987-1996 500 Terapia triplice Eradicazione virale? 300- 350 DHHS [1] BHIVA [2,3] 200 Era 'ritardare il trattamento' 2001-2007 350 Soppressione virale Farmaci potenti Rinviare finché necessario 200 BHIVA [5] EACS (2005) [6] Era del controllo dell'HIV 2007-Oggi SMART Prevenzione comorbidità correlate all'HIV, quale cardiopatia 350 WHO [8] DHHS [4] Iniziare la terapia quando si verifica una malattia opportunistica, profilassi della polmonite – Monoterapia EACS [9] / BHIVA [10] 2009 500 [8] Linee guida sulla terapia antiretrovirale dell'OMS, giugno 2013. Disponiili all'indirizzo: http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/art/statartadolescents/en/index.html Accesso feb 2014 http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/art/statartadolescents/en/index.html [9] Linee guida sull'HIV della European AIDS Clinical Society (EACS) Versione 7 – Ottobre 2013 Disponibili all'indirizzo: http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf Accesso feb 2014 http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf [10] Linee guida sull'HIV della BHIVA Aggiornate Nov 2013. Disponibili all'indirizzo: http://www.bhiva.org/documents/Guidelines/Treatment/2012/hiv1029_2.pdf Accesso feb 2014 http://www.bhiva.org/documents/Guidelines/Treatment/2012/hiv1029_2.pdf 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

13 Altri studi Il modo migliore per decidere quando iniziare è attraverso uno studio randomizzato – lo studio START serve a questo:  Persone con HIV con una conta di CD4 superiore a 500 sono randomizzate a iniziare immediatamente o a rinviare (fino a CD4 < 350 o per altri motivi)  I primi risultati sono attesi per il 2016 Fino ad allora dobbiamo affidarci a studi di coorte  Si tratta di studi che osservano nel passato cosa è già accaduto  Il problema è che hanno elementi che generano confusione (per es. persone che iniziano la terapia precocemente con caratteristiche diverse non legate all'HIV, come il fumo o altri fattori legati allo stile di vita, rispetto a chi inizia dopo) 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

14 Studi di coorte Ci sono due studi di coorte molto ampi che spesso vengono presi come riferimento:  NA-ACCORD (USA)  ART-CC (Europa) Essenzialmente lo studio USA ha mostrato il beneficio di iniziare il trattamento con CD4 > 500 ma lo studio europeo non ha mostrato alcun beneficio a > 375  Ci sono grandi differenze tra i sistemi sanitari negli USA e in Europa  Lo studio ART-CC probabilmente si applica meglio alla situazione in Italia 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

15 Linee guida europee e nazionali [1] Linee guida sull'HIV della European AIDS Clinical Society (EACS) Ottobre 2013 Disp. all'indirizzo: http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf Accesso feb 2014http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf [2] Linee guida Italiane HIV, Ministero della Salute. Novembre 2013. Disponibili all'indirizzo: http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2074_allegato.pdf Accesso nov. 2014http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2074_allegato.pdf Nuove indicazioni: prevenire la trasmissione di HIV – vedi prossima slide Conta dei CD4 (cell./mm 3 ) EACS 2013 [1] LG-ITA 2013 [2] <350 Terapia antiretrovirale raccomandata >350 fino a <500 La terapia ARV è raccomandata in presenza di: Co-infezione con epatite B o C che richieda trattamento Presenza di malattia renale associata all'HIV* Presenza di disturbi neurocognitivi associati all'HIV* Linfoma di Hodgkin* Tumori associati all'HPV* La terapia deve essere valutata in presenza di: Infenzione da HIV asintomatica Infezione primaria da HIV Alto rischio di cardiopatia o infarto Gravidanza – laddove indicato Altri tumori non-AIDS che necessitino di terapia radio/chemio immunosoppressiva Malattia autoimmune – che non si spiega altrimenti Terapia antiretrovirale raccomandata 15 >500 Co-infezione con epatite B o C che richieda trattamento Per le condizioni segnate con * la terapia è raccomandata anche a CD4 > 500 Terapia ARV raccomandata in presenza di: Decremento di T CD4+ > 100 cellule/μL ogni anno; HIV-RNA > 100.000 copie/mL. Da considerarsi, in presenza di: Età del paziente > 50 anni; Epatite cronica da HCV; Rischio cardiovascolare elevato 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

16 La terapia ARV e la prevenzione della trasmissione di HIV Sempre più spesso le linee guida europee e nazionali affrontano la questione dell'uso della terapia per prevenire la trasmissione di HIV 16 [1] Linee guida sull'HIV della European AIDS Clinical Society (EACS) Ottobre 2013 Disp. all'indirizzo: http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf Accesso feb 2014http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf [2] Linee guida Italiane HIV, Ministero della Salute. Novembre 2013. Disponibili all'indirizzo: http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2074_allegato.pdf Accesso nov. 2014http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2074_allegato.pdf Le LG EACS affermano: [1] Le LG italiane affermano: [2] Nelle coppie sierodiscordanti, bisogna considerare e discutere attivamente l'inizio precoce della terapia come un aspetto della strategia complessiva per ridurre il rischio di trasmissione di HIV al partner sieronegativo L'inizio della terapia antiretrovirale è indicato sempre in caso di solida motivazione da parte del paziente 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

17 Conclusioni Il ritardo del trattamento è associato a un aumento del rischio non solo di problemi correlati all'HIV e all'AIDS, ma anche a un aumento del rischio di malattie renali, epatiche e cardiache [1,2] Se un paziente con una conta delle cellule CD4 di 350 cellule/mm 3 inizia la terapia, il rischio di infezioni opportunistiche correlate all'AIDS rimane basso, così come i rischi di comorbidità quali malattia cardiaca ed epatica [1-3] I benefici della terapia antiretrovirale superano i rischi – rinviare la terapia non risolve i problemi [1] Le persone HIV positive potrebbero voler partecipare a studi clinici, in particolare a quelli con strategie che possono offrire monitoraggi migliori [4] 17 [1] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf Accesso Feb 2014http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf [2] Deeks et al. BMJ 2009;338:a3172 [3] The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355:2283-2296 [4] Parere di esperto dell'autore Brian West e dell'advisory board e comitato di revisione di BEST, concordato il 24 settembre 2009 2009 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

18 Alcuni studi (es.: lo START) stanno valutando i benefici di un inizio molto precoce del trattamento [1] START (Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment) è uno studio internazionale randomizzato che risponde alla domanda: “Qual è il momento migliore per iniziare la terapia ARV?” [2] Sono state arruolate in tutto oltre 4.000 persone – l'arruolamento si è chiuso a dicembre 2013 [2]. Saranno seguite fino a dicembre 2015 Le analisi retrospettive delle persone in terapia, come la NA- ACCORD [3] hanno esaminato i benefici dell'inizio precoce del trattamento e hanno rilevato risultati migliori [1] Insight. START http://insight.ccbr.umn.edu/start/ Accesso Feb 2014http://insight.ccbr.umn.edu/start/ [2] The START Study http://www.thestartstudy.org/ Accesso Nov 2014http://www.thestartstudy.org/ [3] Kitahata M et al. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI ), Montreal, Canada 2009;Abstract 71. http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/35084.htm NB sito attualmente non disponibile a Feb 2014http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/35084.htm 18 2009 Conclusioni 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

19 Al momento, molte linee guida europee si trovano d'accordo sul raccomandare l'inizio del trattamento con una conta dei CD4 intorno alle 350 cellule/mm 3[1] Tuttavia, si tiene sempre conto di numerosi altri fattori, quali carica virale, coinfezione e gravidanza [1] [1] Parere di esperto dell'autore Brian West e dell'advisory board e comitato di revisione di BEST, concordato il 24 settembre 2009 19 2009 Conclusioni 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

20 Il futuro 2014 in poi studio START Analisi NA-ACCORD 500 Bilanciare gli effetti del trattamento con un controllo ottimale dell'HIV? ? When to start: Control HIV Era Conta dei CD4 [1] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) (1998), disponibili all'indirizzo http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf. Accesso ott 2009 [2] Linee guida sull'HIV della BHIVA. Lancet 1997;349:1086-1092 [3] Linee guida sull'HIV della BHIVA. HIV Medicine 2000;1(2):76-101 [4] Linee guida sull'HIV del Department of Health and Human Services (DHHS) 2001 [5] Linee guida sull'HIV della BHIVA, luglio 2003, disponibili all'indirizzo http://www.bhiva.org/files/file1001306.pdf. Accesso ottobre 2009 [6] Linee guida IAS-USA, JAMA 2004;292:251-265 [7] Linee guida sull'HIV della European AIDS Clinical Society (EACS) 2005 20 Era del colpire subito 1997-2000 Era Pre-HAART 1987-1996 500 Terapia triplice Eradicazione virale? 300- 350 DHHS [1] BHIVA [2,3] 200 Era 'ritardare il trattamento' 2001-2007 350 Soppressione virale Farmaci potenti Rinviare finché necessario 200 BHIVA [5] EACS (2005) [6] Era del controllo dell'HIV 2007-Oggi SMART Prevenzione comorbidità correlate all'HIV, quale cardiopatia 350 WHO [8] DHHS [4] Iniziare la terapia quando si verifica una malattia opportunistica, profilassi della polmonite – Monoterapia EACS [9] / BHIVA [10] 2009 500 [8] Linee guida sulla terapia antiretrovirale dell'OMS, giugno 2013. Disponiili all'indirizzo: http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/art/statartadolescents/en/index.html Accesso feb 2014 http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/art/statartadolescents/en/index.html [9] Linee guida sull'HIV della European AIDS Clinical Society (EACS) Versione 7 – Ottobre 2013 Disponibili all'indirizzo: http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf Accesso feb 2014 http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf [10] Linee guida sull'HIV della BHIVA Aggiornate Nov 2013. Disponibili all'indirizzo: http://www.bhiva.org/documents/Guidelines/Treatment/2012/hiv1029_2.pdf Accesso feb 2014 http://www.bhiva.org/documents/Guidelines/Treatment/2012/hiv1029_2.pdf 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014