Circolazione sistemica farmaco libero BIOTRASFORMAZIONE  reazioni di I fase  reazioni di II fase metaboliti ESCREZIONEASSORBIMENTO F sito d’azione riserve.

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1 circolazione sistemica farmaco libero BIOTRASFORMAZIONE  reazioni di I fase  reazioni di II fase metaboliti ESCREZIONEASSORBIMENTO F sito d’azione riserve tessuti FFLF F = farmaco+metaboliti attivi in forma libera = farmaco+metaboliti attivi in forma legata FL Trasformazione dello xenobiotico in metaboliti più idrosolubili

2 Metabolismo dei farmaci S erie di processi biochimici (biotrasformazioni) aventi la finalità di trasformare il composto in metaboliti drosolubili più idrosolubili eliminabili quindi più facilmente eliminabili dall’organismo

3 Metabolismo dei farmaci Assorbimento Metabolismo Eliminazione Fase IFase II Fase IFase II Farmaco Metabolita/i Coniugazione Finalità - Inserire o mettere in evidenza gruppi -OH, -NH2, -COOH

4 Metabolismo dei farmaci 1 2 3 4

5 Fegato tessuti d’ingresso xenobiotici polmone pelle intestino tenue naso (cellule dei turbinati) occhio altri tessuti rene (tubulo prossimale) surrene pancreas milza cuore SN ovaio/testicolo placenta sangue (plasma, eritrociti, leucociti, piastrine) microflora intestinale Siti di metabolismo

6 Reazioni fase I Idrolisi Ossidazione Riduzione

7 Metabolismo fase II (biosintesi) Xenobiotico legame covalente coniugato Metabolita coniugato Metabolita fase I molecola endogena (polare, idrosolubile)

8 Conseguenze dei processi di biotrasformazione 1) Inattivazione (precursore attivo --> metabolita inattivo) 3) Produzione metaboliti attivi 2) Attivazione (precursore --> metabolita attivo) a) Profarmacofarmaco cortisone --> idrocortisone b) Farmaco tossico Paracetamolo --> metaboliti tossici c) Protossico tossico Parathion --> paraoxon

9 Produzione metaboliti attivi con attività analoga al precursore Diazepam Emivita 20-100 ore Oxazepam Emivita 4-15 ore Nordiazepam

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11 sistema enzimatico citocromo P450 (CYP) 40.0% 25.0% 17.5% 9.2% 5.8% 2.1% <0.1% CYP 3A CYP3A4/3 ciclofosfamide, diazepam, paracetamolo, warfarin CYP3A5 CYP3A7 CYP 2C CYP3A8 CYP3A9/10 diclofenac, warfarin diazepam CYP3A18/19 CYP 1A2 paracetamolo fenacetina warfarin CYP 2E1 alcol paracetamolo CYP 2A6 CYP 2D6 antidepressivi antipsicotici codeina debrisochina metaprololo propranololo propafenone CYP 2B6 ciclofosfamide Sistema enzimatico citocromo P450 (CYP)