Principi di Oncologia Corso di Laurea Scienze Infermieristiche Prof.ssa Silvia Mezi.

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1 Principi di Oncologia Corso di Laurea Scienze Infermieristiche Prof.ssa Silvia Mezi

2 PERCHÉ UN CORSO DI ONCOLOGIA? Perché nel vostro percorso professionale avrete molte volte contatti con malati oncologici

3 I tumori sono costituiti da una popolazione di cellule dell’organismo che derivano dalla progenie di una sola cellula -ORIGINE MONOCLONALE- che ha subito una serie di modificazioni genetiche a cui si dà il nome di TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA

4 Le cellule tumorali presentano una caratteristica generale comune: ACQUISIZIONE DELLA CAPACITA’ ALLA PROLIFERAZIONE AUTONOMA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA: illimitata  legata alla perdita di dipendenza cellulare dei meccanismi che controllano la moltiplicazione a cui sono sottoposte tutte le cellule dell’organismo

5 Oncologia: concetti generali

6 ACCRESCIMENTO FISIOLOGICO: ipertofie Iperplasie CARATTERIZZATO da: Distrettualità Reversibilità (quando cessa lo stimolo)

7 ACCRESCIMENTO NEOPLASTICO Irreversibile Indefinito teoricamente nel tempo e nello spazio INFILTRANTE Vitro  immortalizzazione Vivo  coinvolgimento sistemico

8 PRINCIPI DI CINETICA CELLULARE I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule (LOG CELL KILL o principio di distruzione cellulare frazionata ) Su cellule di leucemia murina L1210 Skipper : Le cellule neoplastiche mostrano una crescita di tipo esponenziale con tempo di raddoppiamento costante es. 10 h affinchè 102 cell diventino 2x102 o 107 diventino 2x107 Istotipi neoplastici differenti hanno un’elevata variabilità di tempi di raddoppiamento (ad esempio 5h anziché 10h) e, di conseguenza, di chemiosensibilità. MODELLO DI CRESCITA ESPONENZIALE

9 La cinetica di Skipper (esponenziale) vale in situazioni particolari La maggior parte dei tumori segue una cinetica di crescita meglio identificabile con quella di Gompertz La frazione di accrescimento tumorale non è costante (inizialmente esponenziale e poi più lenta anche se di dimensioni più grandi) Velocità di crescita bassa in tumori molto grandi PRINCIPI DI CINETICA CELLULARE MODELLO DI CRESCITA CELLULARE GOMPERTZIANA

10 Le caratteristiche dei tumori maligni sono: 1.invasività: infiltrazione da parte delle cellule tumorali dei tessuti circostanti 2.metastatizzazione: passaggio delle cellule tumorali nel circolo ematico a causa dell’invasione dei vasi sanguigni con conseguente localizzazione delle cellule tumorali in siti lontani (sito secondario o metastatico o metastasi) da quello di origine (sito o tumore primario). Le cellule tumorali aggregate quando rimangono sospese nel sangue o nella linfa danno origine al fenomeno noto come embolia neoplastica (ad es. polmonare, o dei grossi e piccoli vasi, della vena cava, degli arti inferiori..o del linfedema per ostruzione del flusso linfatico) Il termine cancro dal latino “cancer” = granchio, fa riferimento al fatto che le cellule neoplastiche nel corso della loro moltiplicazione avvinghiano e infiltrano le aree circostanti, così come il crostaceo nei confronti della preda Oncologia: concetti generali

11 la crescita dei tumori benigni e di tipo: A) infiltrativo B) espansivo C) degenerativo C) nessuna delle precenti

12 CLASSIFICAZIONE Istogenetico: Tessuto d’origine Comportamento biologico

13 Tumori del tessuto epiteliale: Epitelio di rivestimento: epidermide -mucose Epitelio ghiandolare

14 Figura 19.3 - Disegno schematico illustrante alcune caratteristiche che contraddistinguono l'aspetto microscopico di alcuni tumori epiteliali e l'aspetto macroscopico di quelli maligni. Polipo: tumore a forma di clava che origina –o ciondola- da una superficie attaccato ad uno stelo. Papilloma: escrescenza su una superficie epiteliale che presenta lunghe e sottili digitazioni –papille Papilloma ha superficie maggiore a parità di volume > si replica in modo più attivo > progressione più frequente

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17 Carcinomi: Aspetto irregolare Margini mal definiti Infiltrano i tessuti Fenomeni emorragici e di necrosi Carcinomi: papillari, multifocali, nodulari, ulcerato, diffuso e stenosante

18 Tumori dell’epitelio ghiandolare Benigni: adenomi mantengono la struttura delle ghiandole: tiroide: crescono formando dei follicoli: ADENOMA FOLLICOLARE: ma possono assumere l’aspetto della tiroide fetale e embrionale Fibradenoma della mammella: contemporaneo sviluppo dell’epiteio connettivale e ghiandolare

19 Tumori dell’epitelio ghiandolare Maligni Carcinomi: costituiti da isole di cellule neoplastiche atipiche nel tessuto connetivo; Adenocarcinoma: se differenziato verso l’epitelio ghiandolare

20 Tumori del tessuto connettivo Indicati col suffisso -OMA se benigni La struttura ricorda quella del tessuto d’origine sia per la struttura della cellula che per la sostanza intercellulare prodotta

21 Tumori maligni Sarcomi blastici: discretamente differenziati Sarcoma anaplastici: sarcoma ad alto grado di malignità biologica e clinica

22 Tumori del Sistema Melanoforo BENIGNI: nevi nevi nevocellulare: accumulo di melanociti Sinciziale: accumulo di melanociti che presentano alterazione della giunzione dermo-epidermica Intradermico: agglomerati cellulari nel derma MALIGNI: MELANOMI possono insorgere su nevi e ex novo e hanno composizione citologica varia Neoplasie fortemente maligne a rapida diffusione metastatica

23 Tumori del tessuto emolinfopoietico: leucemie Linfomi

24 Tumori di origine placentare e embrionale Originano da citotipi che non sono presenti nell’individuo adulto Placenta: mola vescicolare corionepitelioma Teratomi: originano da tessuti che non sono presenti nel sito dove origina il tumore Ovaio: cisti dermoide: vi si possono trovare strutture cartilaginee, ossee, capelli, elementi dentari, tessuto nervoso.

25 Tumori del sistema nervoso Tumori delle cell neuroepiteliali: Astrocitomi Ependimomi Gliomi Tumori neuronali Tumori embrionali (medulloblastoma, glioblastoma) Tumori delle guaine nervose: neurinomi

26 Tumori delle meningi Meningiomi sarcomi meningei Benigni o maligni: I – II – III – IV GRADO (es.glioma IV grado: glioblastoma)

27 quale tra questi tumori ha origine dal tessuto nervoso A) teratomi B) sarcomi C) astrocitomi D)carcinomi

28 Adattamenti cellulari della crescita e del differenziamento Un organo può andare incontro a: a) variazioni positive o negative delle sue dimensioni: iperplasia: aumento del numero delle cellule; ipertrofia: aumento delle dimensioni delle cellule; queste modificazioni riguardano solo e soltanto le cellule parenchimali (no: stasi, edema, infiammazione) atrofia (ipoplasia e ipotrofia): diminuzione delle dimensioni, del numero e della funzione cellulare; b) alterazioni del differenziamento: metaplasia; anaplasia; (displasia)

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36 La gradazione (grading) G Identificazione del grado di malignità di un tumore rilevabile all’esame istologico sulla base di atipie citologiche delle cellule tumorali, che sono indici del grado di differenziazione. La gradazione rappresenta un giudizio diagnostico, e anche prognostico, di gravità che va combinato con altri (TNM, etc) Grado I tumori costituiti da cellule ben differenziate Grado IItumori costituiti da cellule con differenziazione di medio grado Grado IIItumori costituiti da cellule indifferenziate Grado IV tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non è definibile

37 La stadiazione (TNM) Prende in considerazione l’entità della diffusione del tumore in termini di invasività nei tessuti vicini, invasione dei linfonodi e di formazione di metastasi. In particolare: 1) dimensioni del tumore primario in cm (T =tumore) T1-T4 2) Stato dei linfonodi regionali (N = linfonodo) N0-N3 3) Assenza o presenza di metastasi (M = metastasi) M0/M1

38 Possibili destini evolutivi di una cellula

39 Dogma centrale della biologia molecolare: un GENE…una PROTEINA

40 EVENTI GENEALI ALLA BASE DELLA CARCINOGENESI

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60 Roma, 12 Maggio 2011

61 Fumatore, circa 15 packs/year. Nessuna comorbidità degna di nota. In anamnesi remota, solo trauma stradale nel 2001 con frattura scomposta clavicola dx, frattura del bacino, frattura di due somi vertebrali, trauma uretrale. Roma, 12 Maggio 2011 09.2008: 09.2008: Comparsa da circa 20 giorni di diplopia e saltuari episodi di cefalea 29.09.2008: 29.09.2008: Ricovero c/o Reparto di Malattie Infettive di questo Policlinico

62 Roma, 12 Maggio 2011 In corso di ricovero esegue: RMN encefalo presenza di almeno sette aree di alterata intensità di segnale (DM 15mm) che ponevano il sospetto di una patologia parassitaria Di conseguenza, il pz viene sottoposto a rachicentesi, con i seguenti risultati: SIEROLOGIA PER VIRUS NEUROTROPI: NEGATIVA SIEROLOGIA PER CISTICERCOSI: NEGATIVA ESAME CITOLOGICO: NEGATIVO

63 Roma, 12 Maggio 2011 Rx TORACE: presenza di una lesione espansiva a margini irregolari a livello del lobo inferiore del polmone destro 06.10.2008: TC total body TORACE: formazione solida a margini irregolari (DM 3cm) tra le diramazioni del bronco tra il seg antetiore e il seg laterale del lobo inferiore di destra. Pleura parietale conivolta e retratta. Linfoadenopatie in sede sottocarenale (DM 9mm) ed in sede peribronchiale inferiore destra (DM 7mm). ADDOME: due piccole formazioni nodulari solide (DM tra 7 e 10 mm) a carico del VI seg epatico BRONCOSCOPIA: NEGATIVA 10.10.08: Biopsia TC-guidata: EI: carcinoma non microcitoma, ADK

64 Roma, 12 Maggio 2011 10  11.2008: RT Panencefalica 20.10.2008: I visita c/o nostro CentroI linea 20.10.2008: I visita c/o nostro Centro. Il pz inizia CHT di I linea 13.11.2008  07.01.2009: CDDP-Gemcitabina x 3 26.01.2009: PS 0 26.01.2009: Visita di rivalutazione, PS 0; TC mostra: SD SD su encefalo RM/RP RM/RP su polmone MT: - CEA 8 ng/ml - NSE 17 ng/m

65 Roma, 12 Maggio 2011 29.01.2009  19.03.2009: CDDP-Gemcitabina x 3 20.04.2009:PS 0 20.04.2009:Visita di rivalutazione, PS 0; PET-TC mostra: SD SD sul polm (area di necrosi centrale) N+ N+ ilo/mediastino con subatelectasia Conferma metastasi epatica VIDEAT RADIOTERAPICO: RT NEGATA RT NEGATA per volume T e linfoadenopatie mediastiniche; campo di irradiazione troppo ampio con alto rischio di tossicità; rivalutabile solo se ulteriore risposta DECISIONE COLLEGIALE: II linea Erlotinib II linea con Erlotinib

66 Roma, 12 Maggio 2011 25.05.2009  21.12.2009: TARCEVA Il pz esegue 7 mesi di terapia con Tarceva. Rivalutazioni intermedie mostrano un quadro costante di SD 28.01.2010: PS 0 28.01.2010: Visita di rivalutazione al termine del VII ciclo, PS 0; TC mostra: PD PD polmonare PD ossea dubbia PD ossea (dolore arto inferiore sin)

67 Roma, 12 Maggio 2011 05.02.10  19.03.2010: Alimta x 3 19.04.2010: PS 1 19.04.2010: Visita di rivalutazione, PS 1; TC: PD PD linfangite polmonare comparsa di versamento pleurico PD PD epatica NL NL cerebrale millimetrica in sede parietale dx In programma: IV linea TAXOTERE CHT di IV linea con TAXOTERE 50 mg/mq g1,15 q28 22.04.10  03.06.2010: TAXOTERE x 2 03.06.2010: PS 0 03.06.2010: Visita di rivalutazione, PS 0; TC mostra SD, scomparsa di versamento pleurico. 13.07.10  09.09.2010: TAXOTERE x 2

68 Roma, 12 Maggio 2011 27.09.2010:PS 0 27.09.2010:Visita di rivalutazione, PS 0. TC mostra: SD SD polmonare SD epatica dubbia PD encefalica In programma 1.Nuova RM enc: in caso di conferma NL  videat RT 2.Continua TAXOTERE 30.09.10  19.10.2010: TAXOTERE 18.10.2010: RMN encefalo PD 18.10.2010: RMN encefalo mostra PD con comparsa di alcune nuove lesioni secondarie a localizzazione sovra e sottotentoriale con dimensioni variabili da 5 a 10 mm. VIDEAT RADIOTERAPICO: RT STEREOTASSICA NEGATA RT STEREOTASSICA NEGATA per precedente trattamento WB

69 Roma, 12 Maggio 2011 E ora cosa fare dopo il fallimento della IV linea terapeutica Luigi ha 33 anni, è asintomatico e desidera continuare terapia.

70 Roma, 12 Maggio 2011 StoriaClinica StoriaClinica StoriaClinica

71 NSCLC adenocarcinoma histology EGFR mutation testing KRAS mutation testing ALK fusion gene Other mutations? HER-2, BRAF, MEK1, AKT1, PI3k/mTOR, etc. EGFR+ (10%) Sensitive to EGFR TKIs KRAS+ (15 ‒ 30%) Insensitive to EGFR TKIs ALK+ (3–5%) Sensitive to ALK inhibitors Concurrent screening IHC / FISH / RT-PCR Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232  5 Shaw AT, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247 ‒ 53

72 1. Inamura K et al. J Thorac Oncol. 2008;3:13-17 2. Soda M et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:19893-19897 Figure based on: Chiarle R et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23 Mossé YP et al. Clin Cancer Res. 2009;15(18):5609-5614; and Data on file. Pfizer Inc. InversionTranslocation Or ALK Partner gene ALK fusion protein Cell survival Tumor cell proliferation

73 Roma, 12 Maggio 2011 ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE (ALK) o La funzione fisiologica della ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE (ALK) rimane tuttora sconosciuta. Esistono evidenze che dimostrano come il segnale mediato da ALK giochi un ruolo nello sviluppo e/o progressione dei tumori solidi 1 2-7% o Il gene di fusione EML4-ALK risulta espresso nel 2-7% dei pz con NSCLC o E’ più frequente negli uomini. Rispetto ai pz WT o con mutazioni a carico di EGFR, i pz sono solitamente più giovani o La presenza del gene di fusione tende ad escludere la presenza di mutazioni a carico di EGFR e KRAS. Pz con questa mutazione tendono a manifestare resistenza ai TKIs Pulford K et al. J Cell Physiol. 2004;199:330  58 Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009;27:4247–53 Horn L, et al. J Clin Oncol 2009;27:4232–35

74 Roma, 12 Maggio 2011 o Originariamente individuato in pz con anamnesi positiva per fumo o Il gene di fusione EML4-ALK è maggiormente frequente nei never o light smoker (≤ 10 packs/yrs) Shaw et al. J Clin Oncol 2009 ;27:4247–53

75 Proposti quattro metodi di identificazione: Fluorescent in-situ hybridization (FISH) Immunohistochemistry (IHC) Reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) DNA sequencing FISH Hirsch F et al. Clin Cancer Res. 2010;16:4909–4911 IHCRT-PCR DNA Sequencing

76 Roma, 12 Maggio 2011 Kwak et al. New Engl J Med. 2010;363:1693−03

77 Roma, 12 Maggio 2011 Horn L, et al. J Clin Oncol 2009;27:4232–35

78 Roma, 12 Maggio 2011 17.12.2010 : 17.12.2010 : Ha iniziato terapia con Crizotinib 250 mg/bid RC encefalica RP polmonare RP polmonare RP epatica RP epatica 07.03.2011: 07.03.2011: TC di rivalutazione mostra: