IMMUNITA’, ANTIGENI E TUMORI.  La teoria della immunosorveglianza  Gli antigeni del tumore e metodi di identificazione  La risposta immunitaria contro.

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1 IMMUNITA’, ANTIGENI E TUMORI

2  La teoria della immunosorveglianza  Gli antigeni del tumore e metodi di identificazione  La risposta immunitaria contro il tumore  Gli approcci immunterapeutici

3 La teoria della immunosorveglianza Paul Ehrlich- i tumori potevano essere controllati dal S.I. I primi studi sperimentali; 1930 Peter Gorer ed il ruolo dell’MHC Ruolo degli animali geneticamente compatibili (inbred, 1940-50) Impiego dei carcinogeni chimici e la scoperta del TSA (induzione risposta) Immunosorveglianza e prevenzione dai tumori- immunodepressione aumento della probabilità? Si per leucemie Sindrome Chediak-Higashi: aumento rischio solo per alcuni tumori Ruolo della Immunosorveglianza è individuo variabile (fattori di suscettibilità)

4 Classi di antigeni tumorali TSA e TAA TSA- Mutazioni uniche, Antigeni specifici del tumore ( P53, Caspasi 8 pro Apo ). TAA- antigeni associati al tumore. 1-Conc sbagliata: Her-2/EGF 2-Posto sbagliato: -Ags oncofetali (testicolo) MAGE-A,B.C,D melanoma TRP1 da intra a extracellulare 3-Momento sbagliato CEA,  FetoProteina T e B anti TAA sono presenti Risposta al self ??? ( limitazione tolleranza centrale e interruzione anergia)

5 Differenze tra TSA e TAA

6 Identificazione degli TSA

7 Altri metodi di Identificazione degli TSA -Metodo biochimico: eluizione in ambiente acido dall’ MHC -Reverse vaccinology l’uso di peptidi putativi con ugual sito d’ancoraggio -Sistema “SEREX” che sfrutta il tumore ed il siero di pazienti per identificare antigeni induttori di risposta Te B.

8 Identificazione degli TSA SEREX

9 Meccanismi e cellule antitumorali CTLs NK e cellule LAK Macrofagi Cellule dendritiche

10 Mechanism of Arming Tc Cells Pre-Tc cell Tc cell T helper cell Class I MHC Class II MHC APC 1. Cell expressing class I MHC presents antigen ( ) to a pre-Tc cell IFN IL-2 2. Antigen-presenting cell presents antigen in association with class II MHC to Th cell 3. Th cell makes cytokines 4. Pre-Tc cell differentiates to functional Tc cell 5. Tc recognizes antigen on class I MHC-expressing target cell 6. Target cell is killed

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12 Steps in Tc Killing Tc cell 1. Tc recognizes antigen on target cell Target cell Tc cell 2. A lethal hit is delivered by the Tc using agents such as perforin or granzyme B Target cell Tc cell 3. The Tc detaches from the target cell Target cell 4. Target cell dies by apoptosis Target cell. Step 1 also requires interaction of specific molecules on the CTL cell (e.g. CD8) with their specific ligands on the target cell.

13 Mechanism of Tc Killing Tc cell Ca++ Perforin monomers Perforin polymerizes Polyperforin channels Tc cell Target cell Granzymes Target cell

14 Meccanismi di evasione per variante tumorale

15 Natural Killer (NK) Cells Derived from bone marrow Lack most markers for T and B cells (do not have TCR) Do not undergo thymic maturation Express CD56, a specific NK marker Express a low affinity receptor for Fc portion of IgG, called FcRIII (CD16), also expressed on granulocytes and macrophages Cytokines, especially IL-2, promote differentiation into lymphokine-activated killer (LAK) cells

16 NK Cell Effector Mechanisms (1) Mechanism of killing similar to those of Tc cells Not MHC-restricted Kill a variety of virus-infected cells and tumor cells, but not all. Susceptibility to killing by NK cells is inversely correlated to expression of class I MHC. Killer inhibitory receptors (KIRs) on human NK cells that recognize class I MHC prevent killing. Some virally-infected cells and tumors down- regulate the expression of class I MHC and they can be killed by NK cells. Because such class I MHC-deficient cells might escape being killed by cytotoxic T cells, NK cells afford another type of protection to the host

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19 NK Effector Mechanisms (2) IgG-coated target cells recognized by FcRIII (CD16) are killed by antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity (ADCC) LAK kill broader range of cells - including some normal cells - than NK cells LAK cells predominate in lesions in graft-vs- host disease in recipients of bone marrow transplants

20 -Macrofagi- Ruolo antitumore Azione litica per enzimi e mediatori ossidanti. Produttori di TNF-  Attivazione di ADCC Presentazione ai CD4

21 -Linfociti infiltranti i tumori “TIL” e cellule LAK -Terapia con citochine (IL-2, IL-12, IFN-I e IFN-II, per via sistemica o in vitro) -DC riprogrammate con (GM-CSF) -Stimolazione non specifica con adiuvanti (BCG nel cancro della vescica, Adenovirus,) - Vaccinazione antitumorale Approcci immunoterapeutici

22 Altri approcci Immunoterapeutici per ingegnerizzazione

23 Anticorpi eteroconiugati Nessun riconoscimento

24 Immunotossine

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