OSTEOPATIE METABOLICHE: METABOLISMO DEL CALCIO E DEL FOSFORO-ORMONI CALCIOTROPI-SCHELETRO.

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1 OSTEOPATIE METABOLICHE: METABOLISMO DEL CALCIO E DEL FOSFORO-ORMONI CALCIOTROPI-SCHELETRO

2 RIPARTIZIONE DEL CALCIO NELL’ORGANISMO RIPARTIZIONE DEL CALCIO NELL’ORGANISMO = 1% CALCIO EXTRACELLULARE CALCIO EXTRACELLULARE CALCIO INTRACELLULARE CALCIO INTRACELLULARE CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA = 98% - un pool labile (0,5%), rapidamente scambiabile CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA = 98% - un pool labile (0,5%), rapidamente scambiabile - un pool stabile, scambiabile molto più lentamente - un pool stabile, scambiabile molto più lentamente CALCIO PLASMATICO = 1% - ionizzato (circa 50%) - legato a Proteine e Sali (circa 50%) CALCIO PLASMATICO = 1% - ionizzato (circa 50%) - legato a Proteine e Sali (circa 50%) attivo INattivo

3 LA CALCEMIA È UN PARAMETRO ESTREMAMENTE REGOLATO LA CALCEMIA È UN PARAMETRO ESTREMAMENTE REGOLATO 10 8,5 mg/dl NORMALITÀ IPERCALCEMIA IPOCALCEMIA IperparatiroidismoNeoplasie……. IpoparatiroidismoMalassorbimento…….

4 Calcemia totale Misurata mg/dl Calcemia totale Misurata mg/dl Albuminemia Misurata g/L Albuminemia Misurata g/L Calcemia “corretta” mg/dl Calcemia “corretta” mg/dl Calcemia corretta = calcemia misurata + [(4,1-albumina) x 0,8] se albumina <4,1 g/L Calcemia corretta = calcemia misurata - [(albumina- 4,1) x 0,8] se albumina >4,1 g/L CALCEMIA TOTALE E LIVELLI DI ALBUMINA CALCEMIA TOTALE E LIVELLI DI ALBUMINA 9,3 9,5 9,3 9,5 8,5 10,3 8,5 10,3 3,1 5,1 3,1 5,1

5 500 mg 300 mg (+ 200 mg) CALCIO REALMENTE ASSORBITO 8000 mg 7800 mg Calcio urinario 200 mg Calcio urinario 200 mg Calcio fecale 800 mg Calcio fecale 800 mg Calcio della dieta 1000 mg Calcio della dieta 1000 mg CALCIOEXTRA-CELLULARE “NORMALE” BILANCIO CALCICO “NORMALE” BILANCIO CALCICO

6 ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL CALCIO ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL CALCIO TRASPORTO PASSIVO: ► Sfrutta il gradiente osmotico tra il lume intestinale ed il torrente circolatorio ► Dipende dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato e non va incontro a saturazione TRASPORTO PASSIVO: ► Sfrutta il gradiente osmotico tra il lume intestinale ed il torrente circolatorio ► Dipende dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato e non va incontro a saturazione TRASPORTO ATTIVO: ► Utilizza energia e dipende dalle concentrazioni intestinali della Ca-binding protein ► Il meccanismo è vitamina D dipendente TRASPORTO ATTIVO: ► Utilizza energia e dipende dalle concentrazioni intestinali della Ca-binding protein ► Il meccanismo è vitamina D dipendente

7 Apporto Calcio dieta (mg/die) Calcio assorbito (mg) Calcio assorbito (%) 1-25 (OH) 2 vit D (media pg/ml) BASSO 800 mg 20025%72 MEDIO 1000 mg 20020%51 ALTO 1200 mg 20017%33 APPORTO DI CALCIO E SUO ASSORBIMENTO FRAZIONARIO

8 Calcio assorbito (mg/die) 0 200 400 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Apporto di calcio Calcio assorbito Trasporto passivo Trasporto attivo ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL CALCIO ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL CALCIO

9 Normale apporto di calcio di calcio Normale apporto di calcio di calcio Trasporto ATTIVO ATTIVO + + Trasporto PASSIVO PASSIVO - - PIC. INTESTINO ILEO Elevato apporto calcio (Supplementi) (Supplementi) Trasporto ATTIVO ATTIVO + + Trasporto PASSIVO PASSIVO + + PIC. INTESTINO ILEO

10 CALCIO DELLA DIETA E DA “SUPPLEMENTI” E RISCHIO DI CALCOLOSI RENALE CALCIO DELLA DIETA E DA “SUPPLEMENTI” E RISCHIO DI CALCOLOSI RENALE Curhan et al Ann Int Med 1997 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Q 1Q 2Q 3Q 4Q 5 Quintili di calcio nella dieta RR < 488 mg488-642 mg643-801 mg802-1098 mg>1098 mg 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 NoOgni tipo1-100 mg101-500 mg>500 mg RR Supplementi di calcio

11 ELIMINAZIONE DEL CALCIO (a fronte di un introito di 1000 mg) ELIMINAZIONE DEL CALCIO (a fronte di un introito di 1000 mg) Eliminazione per via renale Eliminazione per via fecale Eliminazione attraverso la sudorazione Eliminazione per via renale Eliminazione per via fecale Eliminazione attraverso la sudorazione

12 FABBISOGNO OTTIMALE GIORNALIERO DI CALCIO FABBISOGNO OTTIMALE GIORNALIERO DI CALCIO GRUPPO DI ETÀ ANNIMG/DIE Neonati/bambini0-10400-1200 Adolescenti/giovani adulti 11-241200-1500 DonnePremenopausa1000 Gravidanza/allattamento1200-1550 Oltre 65 anni 1500 Uomini25-651000 Oltre 65 1500

13 INTROITO E FABBISOGNO DI CALCIO IN ITALIA (studio Brisighella) INTROITO E FABBISOGNO DI CALCIO IN ITALIA (studio Brisighella) 0 500 1000 1500 Calcio/die (mg) 30405060708090 Età (anni) FABBISOGNO INTROITO

14 L’ORMONEPARATIROIDEO

15  Escrezione PO 4 PO 4 Normale fosfato sierico Basso introito di calcio (500-800 mg) Basso calcio sierico  PTH  1,25 (OH) 2 D  Assorbimento intestinale di calcio e fosfato Normale calcio sierico INTROITO DI CALCIO DA NORMALE A BASSO INTROITO DI CALCIO DA NORMALE A BASSO

16 Basso introito di calcio (<500 mg) Basso calcio sierico  PTH  1,25 (OH) 2 D  Escrezione PO 4 PO 4 Normale fosfato sierico  Assorbimento intestinale di calcio e fosfato Normale calcio sierico INTROITO DI CALCIO DA BASSO A MOLTO BASSO INTROITO DI CALCIO DA BASSO A MOLTO BASSO Bilancio calcico negativo a livello osseo

17 IPOCALCEMIA Esocitosi del PTH contenutoSECONDI - MINUTI nelle cellule paratiroidee Riduzione della degradazioneMINUTI - 1 ORA intracellulare del PTH Aumento dell’attività ORE – GIORNI del gene del PTH Aumento della proliferazione GIORNI - SETTIMANE delle cellule paratiroidee TIPO DI RISPOSTA TEMPO

18 Pan et al. JBMR 2004 OSTEOPROTEGERINA Precursore Osteoclasta RANK RANK Differenziazione Osteoclasta Maturo Maturo ++ Osteoblasta M-CSF RANKL ---- PTH

19 Adattata da Dobnig and Turner. Endocrinology 1997 EFFETTO SUL TESSUTO OSSEO DI HPTH (1-34) EFFETTO SUL TESSUTO OSSEO DI HPTH (1-34) Esposizione continua Osso trabecolare % (ratti) OsteoclastiOsteoblasti 0 5 10 15 20 25 30 35 1 ora/die † ‡

20 LA VITAMINA D

21 SINTESI CUTANEA DELLA VITAMINA D 3 7- DEIDROCOLESTEROLO HO 3 PREVITAMINA D CH3 HO 3 VITAMINA D CH3 Radiazioni U.V. Calore corporeo

22 % DI FOTOTRASFORMAZIONE DOPO 3 ORE DI ESPOSIZIONE SOLARE NEI DIVERSI MESI DELL’ANNO Mesi dell'anno 0 2 4 6 8 10 12 GenFebMarAprMagGiu LugAgoSettOttNovDic % di fototrasformazione

23 0 20 40 60 80 100 0123456 Giovane Anziano Vitamina D (nmol/L) Giorno Holick et al. Lancet 1989 CONCENTRAZIONI DI VITAMINA D 3 IN RISPOSTA ALL’ESPOSIZIONE DI TUTTO IL CORPO AD UV (Minima dose che provoca eritema) CONCENTRAZIONI DI VITAMINA D 3 IN RISPOSTA ALL’ESPOSIZIONE DI TUTTO IL CORPO AD UV (Minima dose che provoca eritema)

24 LA VITAMINA D NEGLI ALIMENTI Alimento U.I. Vit D/100 g Salmone fresco Olio di fegato di merluzzo Uova Latte vaccino Latte umano Formaggio Emmenthal Burro 650 8500 200 0,5-4 0,4-9.7 100 40 L’80% del fabbisogno di vitamina D è garantito dalla irradiazione solare. La vitamina D è contenuta soprattutto nei grassi animali

25 ATTIVITÀ 1 ALFA IDROSSILASICA E FUNZIONE RENALE 0 20 40 60 80 100 120 2,01,81,61,41,2 1,0 Creatininemia (mg/dl) 1 idrossilasi (% attività massima)

26 BASSO Ca ++ SIERICO  PTH  1,25 (OH) 2 D  Ca ++ dal rene  P nelle urine  Ca ++ e P dall’intestino  Ca ++ SIERICO - P SIERICO ==  Ca ++ e P dall’osso

27 0 20 40 60 80 100 120 140 0-56-1011-1516-2021-2526-30>30 25-(OH) vitD (ng/ml) PTH (pg/ml) Thomas et al, N Engl J Med, 1998 IPOVITAMINOSI D ED IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO IPOVITAMINOSI D ED IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

28 IL CONCETTO DI NORMALITÀ DELLA 25-OH-VITAMINA D > 30 ng/ml (70-90 nmol/l) = Normale 12-30 ng/ml (40-70 nmol/l) = Insufficiente 5-12 ng/ml (20-40 nmol/l) = Deficit-Carenza <5 ng/ml (<20 nmol/l) = Severa carenza

29 PARADIGMA PER LA PROGRESSIONE DELLA IPOVITAMINOSI D 25-OH D PTH Marcatori del metabolismo osseo Osteomalacia Fratture BMD Basso intake di calcio Elevato intake di calcio GRAVITÀ DELL’IPOVITAMINOSI D DURATA DELL’IPOVITAMINOSI D

30 CARENZA DI VITAMINA D OSTEOPOROSI Se severa e prolungata Se severa e prolungata Aumento PTH Riduzione calcemia Aumento del turnover osseo ed in particolare dell’attività di riassorbimento Riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio OSTEOMALACIA FRATTURE Miopatia prossimale Disturbi dell’equilibrio Rischio di cadute

31 CALCIO + VIT. D E FRATTURE (IN PAZIENTI ANZIANI) CALCIO + VIT. D E FRATTURE (IN PAZIENTI ANZIANI) Dawson Hughes B et al. 1997 Calcio + Vit. D (500 mg) (700 UI) = 187 pz Controlli = 202 pz p < 0,02 Mesi Incidenza cumulativa %

32 DEFICIT DI VIT D IN ITALIA? 40 50 60 70 80 90 100 % con carenza Mesi invernali Mesi non invernali Casa Istituti 30 20 10 0 Rossini et al, It J Min Elect Metab, 1990 40 50 60 70 80 90 100 Prevalenza (%) in feb-mar > 70 anni 25 OHD < 30nmol/L 25 OHD <12,5 nml/L 30 20 10 0 Isaia et al, Osteoporos Int, 2003 40 50 60 70 80 90 100 % di soggetti con ridotti livelli di vtamina D in febbraio Giovani sani 30 20 10 0 Romagnoli E et al, Br J Nutr, 1999 Donne In post-menopausa OspedalizzatiLungodegenti

33 SOMMINISTRAZIONE DI VITAMINA D: BASSE DOSI GIORNALIERE O ALTE DOSI INTERMITTENTI 0 20 40 60 80 100 120 Media 25(OH)D (nmol/L) Basse dosi giornaliere Alte dosi intermittenti min max Byrne et al, Calcif Tissue Int, 1995

34 VITAMINA D 2 vs VITAMINA D 3 Armas LAG et al, J Clin Endocrinol Metab, 2004 ∆ 25 (OH)D (nmol/L) -5 0 5 10 15 20 25 -10 051015202530 Tempo (giorni) D2D2 D3D3