Screening Oncologici: News e Risultati Attesi SCREENING DEI TUMORI DEL COLLO DELL’UTERO: INTRODUZIONE DEL HPV TEST IN EMILIA-ROMAGNA Dr.ssa Maria Vezzani,

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1 Screening Oncologici: News e Risultati Attesi SCREENING DEI TUMORI DEL COLLO DELL’UTERO: INTRODUZIONE DEL HPV TEST IN EMILIA-ROMAGNA Dr.ssa Maria Vezzani, Referente Aziendale Programma Screening Cervicocarcinoma

2 I risultati con il pap test INDICATORI DI QUALITA’ SCREENING CITOLOGICO ANNO 2014

3 I risultati con il pap test Screening per la prevenzione dei tumori della cervice Rilevazione puntuale al 31/12/2015 Distretto Popolazione bersaglio Allineamento del programma Adesione corretta all'invito Carpi2839799.968.8 Mirandola2280599.163.3 Modena5008199.664.6 Sassuolo3285199.871.8 Pavullo1064499.772.6 Vignola2398799.871.4 Castelfranco2089299.766.3 Domiciliati tutti431790.344.8 PROVINCIA19397499.567.4

4 I risultati con il pap test Tumori invasivi Collo utero(ICD-10 C53): Numero medio casi incidenti /anno periodo 2008-2012 RER 145 AUSL MODENA 33 Lesioni precancerose del collo dell’utero (ICD-10 D06): numero medio casi incidenti/anno periodo 2008-2012 RER 664 AUSL MODENA 141

5 L’infezione da HPV e il cervicocarcinoma 16 Aprile 2016

6 Cancro cervicale nel mondo WHO Agosto 2007

7 L’infezione da HPV e il carcinoma della cervice uterina E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale e può avvenire anche tramite semplice contatto nell’area genitale. Sono ben documentate trasmissioni via bocca, unghie e ano. Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV e oltre il 50% si infetta con un tipo oncogeno La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata dall’equilibrio che si instaura fra ospite ed agente infettante L’infezione può regredire, persistere o progredire L’80% circa delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e scompaiono spontaneamente. L’HPV è presente nel 99.7% dei cancri invasivi della cervice. Baseman JG et al. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S16  24; Brown DR et al. J Infect Dis 2005; 191: 182–92; Bosch FX et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 3  13;

8 Gruppo 1(cancerogeni per l’uomo): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 and 59. Gruppo 2A (probabilmente cancerogeni per l’uomo): 68. Gruppo 2B (possono essere cancerogeni per l’uomo): 26, 53, 66, 67, 70, 73, 82. Gruppo 2B (possono essere cancerogeni per l’uomo su base filogenetica): 30, 34, 69, 85 and 97. Gruppo 3 (non classificabili per la loro cancerogenicità nell’uomo): 6 and 11 Fonte: Monografia 100B IARC 2011 HPV e rischio cancerogeno: 2011

9 Fonte: Vaccine 2006; AIRT Rapporto 2006 Epid Prev

10 Progressione della malattia Epitelio normale Infezione HPV coilocitosi CIN I Lesioni squamose intra- epiteliali di basso grado (LSIL) CIN II CIN III Lesioni di alto grado (HSIL) Carcinoma Screening Trattamento Tempo DecenniAnni Mesi

11 Il carcinoma della cervice è un esito raro di un’infezione frequente Il lungo tempo di latenza tra infezione da HPV ed insorgenza di Ca cervice consente la prevenzione secondaria attraverso lo screening, in particolare quello organizzato

12 Perché si cambia?

13 Principi fondamentali dello Screening 1.Obiettivo dello screening: escludere la malattia nella popolazione generale e identificare un gruppo di persone a più alto rischio che necessitano approfondimenti. Se il test funziona il gruppo a rischio identificato avrà alta probabilità di malattia, buon PPV del test. 2.Prevenzione sec del cervico-carcinoma: -test positivo che identifichi quelle donne che hanno o possono sviluppare un CIN3, in modo che possano essere trattate prima che diventi cancro invasivo. CIN3 non è la malattia di per sè -test negativo che rappresenti un grado accettabile di rassicurazione contro il cancro invasivo fino al prossimo round. 3. Non esiste una strategia di prevenzione perfetta Da PE Castle, 2012

14 Benefici vs.Danni BeneficiDanni  Prevenzione ca cervice  Ansia associata a test positivo  Possibile stigmatizzazione delle positive ad un virus sessualmente trasmesso  Discomfort per esami di approfondimento aggiuntivi e per trattamenti  Sanguinamenti per trattamenti  Aumento del rischio di complicanze in gravidanza: parti pretermine dovuti ai trattamenti Anticipazione diagnostica del CIN3 Numero di invii in colposcopia Saslow et al., CA Cancer J Clin, 2012

15 Il cambiamento 2010 2012 Dati studio NTCC Pubblicati i risultati sui primi due round che hanno dimostrato la superiorità del test HPV rispetto al Pap test Report HTA Programma screening con HPV primario è più efficace di quello basato sulla citologia nel prevenire i tumori invasivi del collo dell’utero 2013 Indicazioni Ministero della Salute 2014 2018 Piano Nazionale della Prevenzione 2013 DGR 703/2013 Riconversione del Programma Documento di indirizzo per le Regioni sull’utilizzo dell’HPV Test come test di screening primario Riconversione del programma di screening con PAP Test di 1° livello per donne tra 25 e 29 aa. e con HPV-DNA test di 1° livello per donne tra 30 e 64 aa. Adozione del programma di screening con HPV test come test primario

16 HTA report italiano: le conclusioni Esiste una chiara evidenza scientifica che uno screening con test clinicamente validati per il DNA di HPV oncogeni come test di screening primario e con un protocollo appropriato, è più efficace dello screening basato sulla citologia nel prevenire i tumori invasivi del collo dell’utero e si accompagna ad un aumento di effetti indesiderati che, qualora presente, è comunque limitato (…)

17

18 HTA report italiano: le conclusioni HPV Positivo: No invio diretto in colposcopia ma triage (citologia). Se citologia triage è anormale invio in colposcopia. citologia triage è nella norma nuovo test HPV a un anno. -ancora positivo: colposcopia, -negativo : HPV screening a 5 anni L’intervallo di screening dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni. Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30 anni di età. Devono essere utilizzati test per il DNA di HPV oncogeni validati per sensibilità e specificità per lesioni di alto grado, secondo quanto riportato nelle linee guida europee.

19 HTA report italiano: le conclusioni Non esistono prove che il doppio test (citologia + HPV) sia più protettivo del solo test HPV, il doppio test determina minore VPP e incremento dell’invio in colposcopia. Si raccomanda di non aggiungere la citologia in parallelo. Il requisito fondamentale per introdurre programmi di screening basati sul test HPV come test primario è la capacità di garantire l’applicazione di protocolli di screening appropriati, quelli che non rispettano le indicazioni formulate possono causare aumenti considerevoli degli effetti indesiderati e dei costi rispetto allo screening citologico e devono essere evitati

20 Conclusioni: HTA report italiano Protocollo: No invio diretto in colposcopia, ma triage. Il metodo attualmente raccomandabile è la citologia. Se la citologia è anormale invio in colposcopia. Se la citologia è negativa la donna viene invitata ad eseguire un nuovo test HPV a un anno. Se tale test è ancora positivo colposcopia, se è negativo nuovo round di screening. L’intervallo di screening dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni. Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30 anni di età. Devono essere utilizzati test per il DNA di HPV oncogeni validati quanto a sensibilità e specificità per lesioni di alto grado, secondo quanto riportato nelle linee guida europee.

21 Conclusioni: HTA report italiano Non esistono prove che il doppio test (citologia + HPV) sia più protettivo del solo test HPV (…). La strategia con doppio test determina un sostanziale incremento dell’invio in colposcopia e minore VPP. Si raccomanda di non aggiungere la citologia in parallelo. Il requisito fondamentale per introdurre programmi di screening basati sul test HPV come test primario è la capacità di garantire l’applicazione di protocolli di screening appropriati Protocolli di screening che non rispettino le indicazioni formulate possono causare aumenti considerevoli degli effetti indesiderati e dei costi rispetto allo screening citologico e devono essere evitati

22 Rischio Ca Intervallo dopo un HPV negativo: Il rischio cumulativo di CIN3+ nei 5 anni a seguire un test negativo è la metà di quello nei 3 anni dopo una citologia negativa

23 L’implementazione locale Laboratorio unico La tempistica e la modalità di progressione della riconversione del programma cerca di bilanciare i carichi di lavoro nel passaggio da 3 a 5 anni d’intervallo.

24 Pap-test Negativo Positivo 3 anni ASC-US L-SIL ASC-H H-SIL A 3 anni Colposcopia ALGORITMO SCREENING CERVICE Pap test 25-29 anni Test HPV Colposcopia NegPos In caso di colpo negativa si passa a follow up con HPV

25 30-64 anni

26 Assessorato Politiche per la salute PROTOCOLLO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO DELLO SCREENING PER LA PREVENZIONE DEI TUMORI DEL COLLO DELL ’ UTERO NELLA REGIONE EMILIA-ROMAGNA 5 a edizione – Anno 2014 Questo protocollo è stato elaborato da un gruppo di lavoro regionale coordinato da Paola Garutti e costituito da: Arrigo BONDI (Azienda USL- Bologna) Fausto BOSELLI (Azienda Ospedaliero- Universitaria Policlinico – Modena ) Paolo CRISTIANI (Azienda USL Bologna ) Paola GARUTTI (Azienda Ospedaliero- Universitaria Arcispedale S. Anna – Ferrara ) Paolo GIORGI ROSSI (Azienda USL Reggio Emilia) Marilena MANFREDI ( Azienda USL Bologna) Evandro NIGRISOLI (Azienda USL Romagna- Cesena) Sonia PRANDI Azienda Ospedaliera Arcispedale S. Maria Nuova – Reggio Emilia ) Patrizia SCHINCAGLIA (Azienda USL Ravenna)

27 Domande “calde”

28 Si prende per via sessuale, anche se non necessariamente in seguito ad un rapporto sessuale completo. In alcuni casi l’infezione può essere trasmessa da una persona all’altra molti anni dopo che una delle due persone l’ha presa. Il fatto di avere l’infezione può quindi non avere nulla a che fare con l’attuale compagno. Come si prende l'HPV ?

29 Domande “calde ” Non si può conoscere il momento esatto del contagio, che può risalire a molti anni prima. Si può infatti rimanere portatori del virus HPV per molti anni senza avere sintomi: una persona,cioè, non si accorge di avere l’infezione. La maggior parte delle infezioni scompare spontaneamente, circa il 50% nel corso di un anno e circa l’80% in due anni. Una persona rimane portatrice finché l’infezione non va via. Ma io quando ho preso il virus HPV?  

30 Domande “calde ” Molto probabilmente lei ha preso l’infezione dal suo compagno. Ma lui può avere contratto il virus molti anni prima di conoscerla. In qualche caso infatti sia gli uomini sia le donne possono rimanere portatori del virus per molti anni. Se ho avuto un solo compagno da chi ho preso l’infezione?  

31 Domande “calde ” Devo dire al mio compagno che ho questa infezione, e lui deve fare qualche controllo Decida lei se parlarne con il suo compagno, non è così indispensabile: il virus HPV molto raramente provoca manifestazioni nell’uomo. Il controllo del suo compagno infatti non aggiunge informazioni utili né per lei né per lui, perché un test HPV negativo non significa che l’infezione non ci sia stata. L’infezione, infatti, potrebbe essere avvenuta nel passato ed essere già regredita. Inoltre, il prelievo per il test HPV nei maschi è complesso, in quanto deve essere effettuato con più modalità. Quindi, non sembra utile far sottoporre il compagno al test per l’HPV.

32 Domande “calde ” E’ necesario che cambi le mie abitudini sessuali?  Il fatto di avere un’infezione da HPV non deve portare a un cambiamento delle abitudini sessuali. L’infezione è infatti molto comune, la trasmissione al proprio compagno o compagna può sfuggire a qualsiasi misura che potremmo mettere in atto e, infine, non provoca alcuna conseguenza nella maggioranza dei casi..

33 Piano di riconversione nell’Azienda USL di Modena

34 Piano di riconversione nell’Azienda USL di Modena: stime di adesione

35 Modello a regime Tutti i prelievi in fase liquida Tutti gli HPV e citologie di triage centralizzate nei laboratori di area vasta Citologie <30 anni centralizzate in laboratori di area vasta (da definire in sede di singola Azienda)

36 Prescrivibilità HPV test (da parte dello specialista SSN) -test primario nelle donne >64 anni solo se non è presente pap o hpv test negativo dopo i 60 anni -Test diagnostico: Follow-up post colposcopia o post trattamento al di fuori del percorso screening, con pap eseguito nei 12 mesi precedenti Triage post citologia positiva al di fuori del percorso screening, con pap eseguito nei 12 mesi precedenti Particolari situazioni cliniche nei cui protocolli diagnostico- terapeutici è prevista la ricerca HPV ( previsione uso farmaci SLA, HIV..) Soggetta a Ticket ( salvo esenzioni)

37 m.vezzani@ausl.mo.it Grazie

38

39 Cervarix ® Vaccino bivalente (16, 18) Ciclo vaccinale: 2 o 3 dosi, età 15 anni Prodotto in cellule di insetto con vettore Baculovirus Adiuvante: AS04 (Al(OH)3+ MPL ®(monofosforil-lipide A) Gardasil® Vaccino quadrivalente (16, 18, 6, 11 ) Ciclo vaccinale: 2 o 3 dosi, età 14 anni Prodotto su Saccharomyces cerevisiae Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo VACCINI contro HPV ISS: progetto CCM VALORE, 2010-2013

40 Persistenza della risposta immunitaria ●Le medie geometriche anticorpali subiscono un brusco calo due anni dopo la vaccinazione ●I titoli anticorpali permangono comunque molto più elevati rispetto all’infezione naturale per molti anni ●Studi che indicano la persistenza di anticorpi circa 10 anni dopo la vaccinazione sono disponibili per i due vaccini ●Al momento non è prevista alcuna dose di richiamo ISS: progetto CCM VALORE, 2010-2013

41 EFFICACIA DELLA VACCINAZIONE Ambedue i vaccini sono indicati dai 9 anni di età per la prevenzione delle lesioni genitali precancerose della cervice uterina, della vulva e della vagina e del cancro della cervice uterina causati da determinati HPV oncogeni Il vaccino quadrivalente è indicato anche per la prevenzione delle lesioni precancerose dell’ano (aggiornamento giugno 2014) e delle lesioni genitali (condilomi acuminati) causate da tipi specifici di HPV I vaccini sono indicati solo per uso profilattico: non hanno alcun effetto sulle infezioni attive o patologie cliniche in atto da HPV ISS: progetto CCM VALORE, 2010-2013 modificato

42 Sicurezza dei vaccini contro l’HPV ●Ambedue i vaccini hanno dimostrato un profilo di sicurezza favorevole (dati dei trial clinici e dati di sorveglianza post-martketing) ●Una revisione sistematica e metanalisi di trial clinici (randomizzati, controllati) sui vaccini contro l’HPV non ha mostrato una differenza del rischio di eventi avversi gravi e eventi avversi gravi correlabili all’iniezione tra vaccinati e controlli (Lu et al, 2011) ISS: progetto CCM VALORE, 2010-2013

43 Controindicazioni e precauzioni La vaccinazione è controindicata in caso di allergia ad una dose precedente dello stesso vaccino o ad uno dei suoi componenti. Inoltre non deve essere eseguita se si ha in corso una malattia acuta con febbre. In questo caso, la vaccinazione va rimandata a guarigione avvenuta. Come tutte le vaccinazione eseguite per via intramuscolare, anche questo vaccino va somministrato con cautela alle persone con deficit della coagulazione. ISS: progetto CCM VALORE, 2010-2013

44 Strategie vaccinali in Regione Emilia-Romagna DGR 236/2008 Offerta attiva e gratuita per le ragazze dodicenni (estensione gratuità alle nate nel 1996 su richiesta) con mantenimento diritto alla gratuità fino ai 18 anni Possibilità di eseguire la vaccinazione su richiesta in co-payment presso ambulatori vaccinali per le ragazze fino ai 18 anni DGR 1928/2010 Estensione possibilità di eseguire la vaccinazione in co-payment presso ambulatori vaccinali del SSR alle ragazze fino ai 25 anni DGR 1702/2012 Estensione possibilità di eseguire la vaccinazione in co-payment presso ambulatori vaccinali del SSR alle donne fino ai 45 anni e ai ragazzi fino ai 26 anni Offerta gratuita alle persone a rischio aumentato in quanto HIV positive, su richiesta delle stesse, o di chi esercita la tutela in caso di minore, con i limiti di età previsti dalla scheda tecnica, cioè da 9 a 26 anni nei maschi e da 9 a 45 nelle femmine;

45 http://www.saluter.it/

46 Coperture vaccinali HPV distinte per AUsl Dati al 30 giugno 2014 Area CentroArea Romagna Media regionaleArea Nord

47 Nuovi casi di carcinomi e condilomi HPV-correlati in Europa Annual no. of new cancer cases [crude incidence rates from IARC database (1998-2002) and population estimate Eurostat 2008]; estimate Globocan 2008 for cervical cancer; published HPV prevalence rates were applied (for Europe, when available). Genital warts estimates based on incidence rates in UK, HPA 2007. Forman et al 2012 Vaccine based on de Martel et al Lancet Oncol 2012 (cancers) and Hartwig et al. BMC Cancer 2012