Terapia farmacologica di supporto nelle neuropatie periferiche G. A. Checchia A. M. Amato* con la collaborazione di A. Barbano, N. Camuzzini, G. Corvaglia,

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1 Terapia farmacologica di supporto nelle neuropatie periferiche G. A. Checchia A. M. Amato* con la collaborazione di A. Barbano, N. Camuzzini, G. Corvaglia, C. Lentino SC Recupero e Rieducazione Funzionale *SSD Gestione riabilitativa del paziente dalla fase acuta al reinserimento socio-ambientale Ospedale S. Corona Pietra Ligure (SV) ASL 2 Savonese

2 Il danno neuronale Nella valutazione degli effetti della compressione del nervo occorre tener presente due parametri: l’entità della compressione e la durata della stessa.

3 Il danno neuronale In studi sperimentali si è evidenziato che già per compressioni di lieve entità si ha una compromissione del microcircolo intraneurale. Per ciò che riguarda il trasporto assonale risultano compromessi, ad alte pressioni, sia quello anterogrado rapido (per i costituenti delle membrane cellulari), che lento (per i costituenti del citoscheletro). Tale blocco del flusso assonale anterogrado interferisce con il rifornimento di sostanze costituenti l’assolemma ed i precursori dei neurotrasmettitori necessari per la funzione sinaptica. Il blocco del flusso retrogrado determina un’inibizione del riciclo delle sostanze catabolizzate a livello assonale, che, captate dalle terminazioni nervose terminali attraverso il flusso retrogrado, tornano al corpo cellulare e ne garantiscono la sopravvivenza.

4 Il danno neuronale L’ischemia nervosa cui vanno incontro i nervi periferici determina uno stress ossidativo con un blocco dell’apporto dei metaboliti energetici locali, un aumento a livello periferico di idroperossidi lipidici ed una diminuzione delle capacità di difesa antiossidante. Le fibre nervose compresse moderatamente possono non essere danneggiate immediatamente, ma solo secondariamente per il danno del microcircolo intraneurale che determina un blocco di conduzione totale.

5 Ugualmente importante è l’influenza esercitata sulle cellule nervose da cellule cosiddette NON NEURONALI MASTOCITI in periferia MASTOCITI in periferia MICROGLIA nel midollo spinale MICROGLIA nel midollo spinale

6 APPROCCIO TERAPEUTICO ALLE NEUROPATIE PERIFERICHE

7 Farmacologicamente si va dall’utilizzo dei sintomatici come FANS, cortisonici, miorilassanti e analgesici, a farmaci neurotrofici con attività mirata a favorire la ripresa della funzionalità delle cellule nervose.

8 COMPLESSO VITAMINICO B

9  Effetto neuroprotettivo delle vitamine B1, B6 e B12  Effetti metabolici in particolare sul metabolismo degli acidi nucleici e delle lipoproteine, compresa la mielina della guaina nervosa  Cobalamina (vitamina B12):  effetto sulla guaina mielinica danneggiata  partecipazione alla sintesi degli acidi nucleici e delle proteine  partecipazione al metabolismo di fosfolipidi e catecolamine  partecipazione alla sintesi di fosfatidilcolina (struttura della membrana cellulare) La supplementazione con vitamine del gruppo B: razionale e utilizzo - 1 La supplementazione con vitamine del gruppo B: razionale e utilizzo - 1

10  Tiamina (vitamina B1):  attiva partecipazione al metabolismo intermedio dei carboidrati (classe di sostanze da cui dipende in modo considerevole per le sue necessità energetiche, il tessuto nervoso)  Piridossina (vitamina B6):  partecipazione ai processi metabolici che si svolgono nel tessuto nervoso (in particolar modo metabolismo del triptofano e soprattutto trasformazione del 5 idrossitriptofano in serotonina, neurotrasmettitore che ha dimostrato di possedere sia effetti psicostimolanti sia sedativi) La supplementazione con vitamine del gruppo B: razionale e utilizzo - 2 La supplementazione con vitamine del gruppo B: razionale e utilizzo - 2

11  Efficacia della supplementazione anche in assenza dei segni tipici della sindrome carenziale  Riduzione dei punteggi di valutazione dell’intensità della sintomatologia dolorosa  Effetto analgesico additivo con i comuni antinfiammatori  Riduzione del dolore in pazienti con diverse tipologie di polineuropatia (dismetaboliche e degenerative)  Buon profilo di tollerabilità La supplementazione con vitamine del gruppo B: dati di efficacia e tollerabilità La supplementazione con vitamine del gruppo B: dati di efficacia e tollerabilità

12 L-ACETILCARNITINA RUOLO TERAPEUTICO NELLE NEUROPATIE PERIFERICHE

13 L-acetilcarnitina è l’estere acetilico di L-carnitina; si tratta di un composto naturale, presente in tutti i mammiferi. Le due principali funzioni di L- carnitina sono il trasporto degli acidi grassi a catena lunga dal citoplasma alla matrice mitocondriale, in seguito alla loro attivazione in acil-CoA, e la regolazione intracellulare di un corretto rapporto tra acil-CoA e acilcarnitina, mediante il trasferimento di gruppi acilici a catena corta dall’interno del mitocondrio verso il citoplasma

14 L-acetilcarnitina

15 L-acetilcarnitina

16 LAC ha dimostrato di indurre una up- regulation selettiva dei recettori sinaptici mGlu2, recettori con funzione di modulazione della trasmissione sinaptica eccitatoria;LAC ha dimostrato di indurre una up- regulation selettiva dei recettori sinaptici mGlu2, recettori con funzione di modulazione della trasmissione sinaptica eccitatoria; Azione antidolorifica: derivante da una maggiore espressione dei recettori mGlu2/3 a livello sinaptico.Azione antidolorifica: derivante da una maggiore espressione dei recettori mGlu2/3 a livello sinaptico. LAC ha dimostrato di indurre una up- regulation selettiva dei recettori sinaptici mGlu2, recettori con funzione di modulazione della trasmissione sinaptica eccitatoria;LAC ha dimostrato di indurre una up- regulation selettiva dei recettori sinaptici mGlu2, recettori con funzione di modulazione della trasmissione sinaptica eccitatoria; Azione antidolorifica: derivante da una maggiore espressione dei recettori mGlu2/3 a livello sinaptico.Azione antidolorifica: derivante da una maggiore espressione dei recettori mGlu2/3 a livello sinaptico. La terapia con L-ACETILCARNITINA: azione SUI Recettori Metabotropici per il Glutammato (mGluR) per il Glutammato (mGluR) La terapia con L-ACETILCARNITINA: azione SUI Recettori Metabotropici per il Glutammato (mGluR) per il Glutammato (mGluR)

17 Pre-synaptic mGlu5 mGlu4,7,8 mGlu2/3 ATP cAMP Gi AC - CGRPL-GLUSP/NKA NMDANK-1R Ca  Gq   Gi NOS  NO cGMP  Post-synaptic Il sottotipo recettoriale mGlu 2/3 induce un’inibizione al rilascio dei mediatori in presenza di dolore neuropatico (Chiechio et al. Mol Pharmacol 61:989–996, 2002) Contributo dei recettori mGlu ai processi di informazione nocicettivi ai processi di informazione nocicettivi Contributo dei recettori mGlu ai processi di informazione nocicettivi ai processi di informazione nocicettivi

18 L-acetilcarnitina

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22 De Grandis D. et al., Clin Drug Invest; 1995

23 PatientsLACPlaceboTotal Enrolled210216426 Completed189205394 Withdrawald211132 De Grandis D. et al., Clin Drug Invest; 1995

24 Type of neuropathyN° of patients% Diabetic5613.1 Alcoholic6014.1 Idiopathic10023.5 Traumatic7317.1 Compressive6014.8 Carpal tunnel syndrom327.2 Infective102.3 Toxic112.6 Guillain-Barré81,6 Vascular71.6 Deficiency40.9 Others a 51.2 Total426100 De Grandis D. et al., Clin Drug Invest; 1995

25 Variazione media della velocità di conduzione nervosa (VCM) e sensitiva (VCS) dopo trattamento per 30 giorni con LAC o placebo nei pazienti con mononeuropatie. Nei pazienti affetti da mononeuropatie, LAC ha migliorato significativamente sia la VCM sia la VCS.

26 Variazione media della velocità di conduzione nervosa (VCM) e sensitiva (VCS) dopo trattamento per 30 giorni con LAC o placebo nei pazienti con polineuropatie. Nei pazienti affetti da polineuropatie, LAC ha migliorato significativamente la VCS (p>0,05).

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30 L’Acido Alfa Lipoico (ALA) è tra i più potenti antiossidanti fisiologici; svolge un’azione antiossidante protettiva sulle membrane cellulari, mitocondriali e su proteine e DNA. Neutralizza l’azione dei radicali liberi, responsabili dei processi di invecchiamento e diminuzione della funzionalità dei tessuti, e promuove la rigenerazione di altri antiossidanti endogeni come Vitamina E, Vitamina C e Glutatione. L’ALA è inoltre conosciuto per la sua attività di coenzima del metabolismo cellulare, di fondamentale importanza per promuovere i cicli metabolici finalizzati alla produzione di ATP e dunque di energia per la cellula.

31 compressione nervo danno meccanico danno ischemico compressione vasa nervorum stasi microvascolare stressossidativo blocco metaboliti e neurotrasmettitori dannomembraneassone ALA  ATP  glucosio  potere antiossidante  radicali ossigeno  idroperossidi lipidici  capacità antiossidante lipoperossidazionelipidica  tempi di conduzione nervosa ALA Meccanismo d’Azione

32 Formazione dei ROS Respirazione Cellulare

33 Antiossidanti Primari e Secondari

34 Super Ossido Dismutasi

35 SOD – Attività sui Mediatori della Flogosi Sasaki H et al. Protective role of copper, zinc SOD against UVB-induced injury of the human keratinocyte line HaCaT. J Invest Dermatol 2000;114(3):502-507

36 SOD – Meccanismo di Assorbimento

37 SOD - MedLine SOD40.832 ALA2.834

38 SOD – Farmaco: Indicazioni Orgotein Patologia Degenerativa delle Articolazioni Artrosi, Artrite Reumatoide, Osteoartrite (via intra-articolare) Malattia di Peyronie (infiltrazione locale) Radioterapia nella neoplasie della vescica Riduzione eventi avversi radioterapia (instillazione locale) Pegorgotein Sclerosi Laterale Amiotrofica Nei pazienti con mutazione del gene che codifica la SOD-Rame-Zinco Ustioni SODricombinante Sclerosi Laterale Amiotrofica Nei pazienti con mutazione del gene che codifica la SOD-Rame-Zinco Displasia Broncopolmonare Nei neonati prematuri Infarto del Miocardio Riduzione del danno da riperfusione Trapianto d’Organo Riduzione del rischio di rigetto

39 ALAneutralizza i ROS formati SOD previene la formazione dei ROS

40 TSS = Total Symptom Score HPAL = Hamburg Pain Adjective List DML = Distal Motor Latency SNAP = Sensory Nerve Action Potential MNCV = Motor Nerve Conduction Velocity SNCV = Sensory Nerve Conduction Velocity HRV = Heart Rate Variability ALADIN 328100 / 600 / 1200 / placebo3 sett. e.v.TSS+ NDS+ HPAL+ buona ALADIN II 65*600 / 1200 / placebo2 anni os Sural SNCV+ Sural SNAP+ Tibial MNCV+ Tibial DML- NDS- ALADIN III 508 600 e.v. / 1800 os / placebo 3 sett os. / 6 mesi os TSS-/- NIS+/(+) NIS (LL)(+) / (+) DEKAN 73800 / placebo4 mesi osHRV+ ORPIL 24 1800 / placebo 3 sett. os TSS+ HPAL (+) NDS+ NIS(LL) = Neuropathy Impairment Score (arti inferiori) NDS = Neuropathy Disability Score + miglioramento vs placevo (+) miglioramento borderline vs placebo - assenza di significativi effetti Trial Casistica (n) Dose (mg)DurataEffettiSafety * n= 299 randomizzati Ziegler, 1999 buona

41 PLACEBO ALA 100 mg ALA 600 mg Variaziazioni (miglioramento) nei punteggi individuali <basale vs 19° giorno (media ± ES). * p<0,05 vs variazioni nel gruppo placebo Miglioramento vs basale (punteggio) ALA 1200 mg * * * * * * * Ziegler, 1995

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43 Switching from pathogenetic treatment with α-lipoic acid to gabapentin and other analgesics in painful diabetic neuropathy: a real-world study in outpatients Heinz–Jürgen Ruessmann on behalf of the German Society of out patient diabetes centres AND (Arbeitsgemeinschaft niedergelassener diabetologisch tätiger Ärzte e.V.) Journal of Diabetes and Its Complications 2009; 23: 174–177

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45 In conclusione, in questo studio sul mondo reale il passaggio dal trattamento a lungo termine con acido α-lipoico ai trattamenti antidolorifici disponibili per la neuropatia diabetica dolorosa è stato associato a un aumento considerevolmente alto della frequenza di effetti collaterali, della frequenza di visite ambulatoriali, e dei costi giornalieri del trattamento.

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47 Memeo A, Loiero M. Clin Drug Invest 2008; 28 (8): 495-500 Pazienti arruolati: 64 Durata del trattamento: 60 giorni

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52 Palmitoiletanolamide

53 J. LoVerme et al. / Life Sciences 77 (2005) 1685–1698 La Palmitoiletanolamide è una sostanza già presente nel nostro organismo, in quasi tutte le cellule in piccolissime quantità. Viene sintetizzata on demand, quando è necessaria, a partire dai fosfolipidi di membrana.

54 J. LoVerme et al. / Life Sciences 77 (2005) 1685–1698

55 Il mastocita va assumendo, in maniera sempre più chiara, il ruolo di “direttore d’orchestra” dell’equilibrio omeodinamico intersistemico che garantisce la funzionalità e lo stato di salute a livello di numerosi tessuti dell’organismo, compreso il microambiente endoneurale del nervo periferico, somatico ed autonomico, all’interno del quale lo stesso mastocita coordina, tra l’altro, le complesse interazioni tra le cellule endoteliali dei vasa nervorum e le fibre nervose ospitate. Sono stati altresì chiariti i fini meccanismi agonisti in grado di determinare e/o di facilitare il fondamentale processo di degranulazione mastocitaria attraverso il quale il mastocita tissutale riesce a comunicare, con estrema rapidità, con stipiti cellulari differenti (cellule nervose, cellule endoteliali, fibroblasti, linfociti, ecc);

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57 In seguito a stimolazione il mastocita rilascia nell’ambiente circostante i suoi granuli contenenti citochine proinfiammatorie, fattori di crescita neuronale, enzimi litici, citochine antinfiammatorie, etc. MASTOCMASTOCIITARTARIIAAMASTOCMASTOCIITARTARIIAAIIA

58 Noxae di natura compressiva (traumatiche, da intrappolamento) o indotte da stress ossidativo (come nelle sindromi dismetaboliche o degenerative) possono iper-stimolare direttamente od indirettamente la degranulazione mastocitaria ed innescando così un processo infiammatorio neuroimmunogenico. Viene così ad instaurarsi progressivamente un edema endoneurale con conseguente aumento di pressione ed alterazione del flusso capillare all’interno del comparto endoneurale. Il quadro neurofisiopatologico risultante prende il nome di “Miniature Compartment Syndrome”

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60 Peripheral nerve injury induces activation of resident immune cells as well as recruitment of inflammatory cells to the nerve. Injury of a peripheral nerve initiates an inflammatory cascade in which mast cells residing in the nerve are the first to be activated Gila Moalem, David J. Tracey B R A I N R E S E A R C H R E V I E W S 51 (2): 240-264; 2006

61 Peripheral nerve injury induces glial activation in the dorsal horn of the spinal cord. Injury to a peripheral nerve initiates increased release of neurotransmitters such as glutamate, substance P and possibly ATP from the central terminals of primary afferents. These neurotransmitters can activate both second order neurones and glia. Glial activation cause production and release of inflammatory mediators including pro- inflammatory cytokines (such as TNF and IL-1β), glutamate (Glu), prostaglandins (PGs) and nitric oxide (NO) from glial cells. These agents are then capable of further enhancing glial activation and production of inflammatory mediators that sensitise dorsal horn neurones, thereby contributing to neuropathic pain. Gila Moalem, David J. Tracey B R A I N R E S E A R C H R E V I E W S 51 (2): 240-264; 2006

62 Ruolo proinfiammatorio: Le cellule microgliali contribuiscono e sostengono la sensibilizzazione centrale. 1)aumentano numericamante 2)producono una e rilasciano una serie di citochine proinfiammatorie IL-1, IL-6 or TNFα 3)Producono e rilasciano fattori trofici (NGF, BDNF, NT3) ATTIVAZIONE DELLA GLIA: dallo stato pro-infiammatorio a quello antinfiammatorio Ruolo antinfiammatorio: Le cellule microgliali possono avere un ruolo neuroprotettivo 1)Producono citochine antinfiammatorie (IL-4 e IL-10) 2)esprimono i recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2

63 I cambiamenti delle CELLULE NEURONALI sono condizionati fortemente da cellule NON NEURONALI vasi neuroni

64 DB JACK DN&P Vol 9 (2) 93-98; 1996

65 PALMITOILETANOLAMIDE (PEA) Sostanza lipidica endogena ad effetto ALIA i cui livelli sono alterati negli stati infiammatori e/o dolorosi

66 S. Cerrato, P. Brazis, M.F. della Valle, A. Miolo, A. Puigdemont, PEA riduce il rilascio dei mediatori proinfiammatori dai mastociti attivati Vet Immunol Immunopathol. 2010;133(1):9-15.

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68 Effetto della PEA sui livelli di citochine pro-infiammatorie nel midollo spinale Trattamento: PEA 5 mg/kg i p; da 60 a 70 gg dopo l’infezione La PEA riduce parzialmente i livelli alterati delle citochine

69 La PEA riduce l’attivazione microgliale

70 G. Re et al. The Veterinary Journal 173 (2007) 23–32

71 Pazienti: 636 pazienti (336 maschi e 300 femmine) affetti da lombosciatalgia, dovuta a compressione del nervo sciatico o a discopatia. Disegno dello studio: studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato, due dosi di NORMAST® verso Placebo. Trattamento: 2 cps/die Normast o Placebo x 21 giorni)

72 DOLORE & QUALITA’ DELLA VITA

73 L’assunzione di Normast® oltre a ridurre il dolore permette di diminuire il consumo di antinfiammatori e antidolorifici. Normast 1 = 1x 300mg/die; Normast 2 = 21x 300mg/die

74 EFFECT OF PALMITOYLETHANOLAMIDE-POLYDATIN COMBINATION ON CHRONIC PELVIC PAIN ASSOCIATED WITH ENDOMETRIOSIS: PRELIMINARY OBSERVATIONS Ugo Indraccolo, Fabrizio Barbieri Approved for pubblication on Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol L’assunzione di PEA induce una riduzione del dolore pelvico cronico associato all’endometriosi e permette una diminuzione del consumo di antinfiammatori e antidolorifici.

75 La Palmitoiletanolamide a livello periferico è in grado di modulare l’attivazione mastocitaria e nel midollo spinale di ridurre l’attivazione gliale. La Palmitoiletanolamide agisce su cellule non neuronali e, attraverso la down regulation di queste cellule, è in grado di controllare stati infiammatori e dolorosi cronici.

76 ANALOGHI DEL GABA gabapentin / pregabalin

77 Farmaci che interagiscono a livello della trasmissione nervosa e della cinetica dei neurotrasmettitori si sono dimostrati utili nel dolore neuropatico, tra cui gli antiepilettici, la cui efficacia sembra legata alle proprietà di condizionare l’attività dei canali ionici della membrana neuronale implicati nella trasmissione dell’impulso nervoso. La terapia sintomatica con GABAPENTIN / PREGABALIN: razionale e meccanismo d’azione La terapia sintomatica con GABAPENTIN / PREGABALIN: razionale e meccanismo d’azione

78 Blocco dei canali Ca ++ (canali tipo L - canali del calcio voltaggio-attivati “Large and Long”); Riduzione del glutammato aumentandone la degradazione da parte della decarbossilasi specifica; Aumento dei livelli cerebrali di GABA, per aumento della sintesi e del rilascio. Blocco dei canali Ca ++ (canali tipo L - canali del calcio voltaggio-attivati “Large and Long”); Riduzione del glutammato aumentandone la degradazione da parte della decarbossilasi specifica; Aumento dei livelli cerebrali di GABA, per aumento della sintesi e del rilascio. La terapia sintomatica con GABAPENTIN: razionale e meccanismo d’azione La terapia sintomatica con GABAPENTIN: razionale e meccanismo d’azione

79 Polineuropatie dolorose Drug reliability No. of patient s with active (No. of trials) Respon- ders in active group (range) Respon- ders in control group (range) Relative risk (95% CI) or NS Dropout with active (range) Dropout with placebo (range) Effectiv e Gain Comment Preg/GBP 90 435 (5) 48% (39-56) 20% (14-31) 1.53 (1.4-1.7) 8% (7-10) 5% (3-7) 25 High-quality RCTs with ample sample size SNRI 61 415 ( 3) 48% (27-52) 26% (7-33) 1.36 (1.2-1.5) 13% (4-22) 5% (4-5) 14 Top-quality RCTs with ample sample size TCA 60 225 (10) 56% (37-89) 10% (0-24) 2.57 (2.2-3.1) 10% (0-24) 2% (0-6) 38 High-quality RCTs, each with small sample size Opioids 57 131 (3) 57% (32-68) 26% (9-36) 1.88 (1.5-2.4) 18% (14-21) 5% (1.5-12) 18 Top-quality RCTs with small sample size Valproate 35 60 (2) 53%14%2.26 (1.6-3.2) 5%2% 36 Two high-quality RCTs with small sample size AED-SCB 30 149 (3) 52% (35-74) 20% (0-26) 1.80 (1.4-2.3) 14% (0-28) 4% (0-8) 22 Variable-quality RCTs with small sample size LTG 400mg 27 29 (1) 41%17%1.74 (1.1-2.8) 7% 24 Another study in 100 NP patients found no difference between LTG 200 mg and placebo (McCleane 1999) Topiramate - 214 (1) 35% 21%1.23 (1.1-1.4) 24%8% - 4 Another study in 1259 PPN patients found no difference between topiramate 100-400 mg and placebo (Thienel 2004) Capsaicin - 236 (5) 54% (47-89) 45% (18-65) NS 9%2% - Medium-quality RCTs with variable sample size Mexiletine220 (4) 66% (50-68) 45% (27-68) NS 9% - Variable-quality RCTs with varaible sample size NMDA- antagonists 38 (2) 58% (47-68) 37% (37) NS 2%0% - Two high-quality RCTs with very small sample size SSRI81 (3) 43% (20-50) 28% (15-41) NS 6%2% - Medium/high-quality RCTs, small sample size

80 0 10 20 30 40 50 60 Placebo (n=830) 150 (n=425)300 (n=495)600 (n=582) % di pazienti *p  0,001 vs placebo Dose pregabalin (mg/die) 26%* 19% 34%* 47%* Tassi di risposta: riduzione del dolore  50% Risultati di 10 studi clinici RCT, sul dolore neuropatico periferico

81 Pregabalin è efficace sulla PHN: rapido sollievo dal dolore 0 2 4 6 8 10 01234567 Giorno Pain score medio Placebo Pregabalin * * * * * * *p<0,01 vs placebo 0 2 4 6 8 10 012345678 Settimana Pain score medio * * * * * * *p<0,01 vs placebo * * Giorni Settimane Dworkin et al. Neurology, 2003; 60: 1274-1283 150 mg/die 300 mg/die 600 mg/die Dose pregabalin Placebo Pregabalin

82 Efficacia di pregabalin nel dolore neuropatico periferico: conclusioni Efficacia di pregabalin dimostrata in studi in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su più di 10.000 pazienti Significativa riduzione del dolore già dopo la prima settimana Efficacia a lungo termine mantenuta negli studi in aperto ≥1 anno Semplicità posologica BID: 150-600 mg/die Significativa riduzione delle interferenze con il sonno, associate al dolore, già dopo la settimana 1 Effetti indesiderati generalmente lievi o moderati che tendono a risolversi spontaneamente

83 GRAZIE