Interazioni tra farmaci: classificazione e meccanismi

Presentazione sul tema: "Interazioni tra farmaci: classificazione e meccanismi"— Transcript della presentazione:

1 Interazioni tra farmaci: classificazione e meccanismi
Reazioni avverse e Interazioni tra farmaci: classificazione e meccanismi Bergamo, 19 settembre 2009 Luca Pasina Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano

2 Definizioni: Effetto collaterale: qualsiasi effetto che insorga a dosi normalmente impiegate nell’uomo e che sia correlato alle proprietà farmacologiche del farmaco. (natura farmacologica dell’effetto, non intenzionalità, no overdose) es. secchezza fauci o ritenzione urinaria farmaci anticolinegrici Reazione avversa (ADR): risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi e la terapia. (fenomeno dannoso, coinvolgimento di fattori individuali) es. anemia emolitica nei soggetti con favismo Evento avverso: qualsiasi manifestazione che si può presentare durante trattamento ma senza chiara correlazione causa effetto (relazione temporale) Evento o ADR grave morte paziente ospedalizzazione invalidità persistente anomalia congenita o difetto alla nascita

3 Classificazione delle ADR
Periodo insorgenza Gravità Tipo

4 Periodo insorgenza Acute: entro 60 minuti Subacute: 1-24 ore
Latenti: > 2 giorni

5 Gravità Lievi: non richiedono sospensione o cambiamento della terapia
Moderate: richiedono cambiamento della terapia, trattamenti addizionali, ospedalizzazione Gravi: potenzialmente fatali

6 Tipo di ADR Tipo A (Augmented): dose-dipendenti e prevedibili
Tipo B (Bizarre): imprevedibili Tipo C (Chronic): croniche e dose-tempo dipendenti Tipo D (Delayed): ritardate Tipo E (End of use): reazioni da sospensione Tipo F (Failure): insuccesso terapeutico

7 Difficoltà identificazione Metodologie per l’identificazione
Reazioni Avverse tipo A (effetti collaterali) Caratteristiche Difficoltà identificazione Metodologie per l’identificazione Frequenti (>1/100) Dose-dipendenti Connesse all’azione farmacologica (effetto eccessivo) Prevedibili ed evitabili (riducendo dosaggio) Riprodotte sperimentalmente su modello animale Bassa mortalità No stretta relazione con dose Difficile riproduzione su animale a laboratorio (es. secchezza fauci) Possibile coincidenza con altre cause Fase pre-clinica Trials clinici Segnalazione spontanea (es.tosse captopril) Esempi: Bradicardia e ipotensione da β-bloccanti Diarrea da lassativi Ipoglicemia da insulina

8 Difficoltà identificazione Metodologie per l’identificazione
Reazioni Avverse tipo B (tipo allergico, idiosincrasico, geneticamente determinate) Caratteristiche Difficoltà identificazione Metodologie per l’identificazione Poco Frequenti (<1/1000) Imprevedibili No connesse all’azione farmacologica Spesso gravi No dose-dipendenti Relazione temporale (entro 12 settimane- eccezione anafilassi) Fegato, cute, apparato emopoietico Reazione molto rara Non riproducibilità in laboratorio Segnalazione spontanea Studi caso controllo Analisi di banche dati, cartelle cliniche

9 Esempi di reazioni di tipo B
Reazioni allergiche : Poco gravi: rash da penicillina Gravi: Sindrome di Stevens-Johnson da sulfonamidi Geneticamente determinate: Favismo o Defictit G6PD (glucosio-6-fosfato-deidrogenasi): anemia emolitica acuta da sulfonamidi, primachina… Reazioni muscolari mialgia, miosite, miopatia da statine

10 Reazioni tipo B: spesso associate a ritiro dal commercio del farmaco
Troglitazione Tossicità epatica Cisapride Aritmie cardiache Cerivastatina Rabdomiolisi ……

11 Difficoltà identificazione Metodologie per l’identificazione
Reazioni Avverse tipo C (assunzione cronica) Caratteristiche Difficoltà identificazione Metodologie per l’identificazione Nuove malattie o alterazione dell’incidenza Gravi e relativamente comuni Dose- , Tempo-dipendenti Insorgenza tardiva (sposta attenzione da farmaco) Difficoltà stimare contributo in patologie ad elevata incidenza Studi caso controllo Studi follow up per lungo periodo Banche dati di morbidità molto ampie Esempi: Tumore seno o complicazioni tromboemboliche da contraccettivi orali, TOS Osteoporosi da steroidi

12 Reazioni tipo D: Reazioni tipo E: Poco comuni
Normalmente dose-, tempo-dipendenti Reazioni sul feto durante la gravidanza (teratogene) Reazioni di farmaci che passano nel latte materno Reazioni di farmaci che inducono tumore Reazioni tipo E: Effetti da sospensione dopo trattamento lungo termine: es. sindrome da sospensione SSRI (disturbi equilibrio, nausea, vomito..) Effetti da rimbalzo es. ansia e insonnia dopo sospensione improvvisa benzodiazepine

13 Reazioni tipo F: Poco comuni Dose dipendenti
Potenzialmente dipendenti da interazioni tra farmaci (tipo A ??)

14 Interazioni tra farmaci: classificazione e meccanismi
Definizione: Alterazione della risposta farmacologica o clinica a due o più farmaci somministrati contemporaneamente tra loro, rispetto alla risposta attesa dai farmaci somministrati singolarmente Possibili effetti: Sinergico o additivo (somma degli effetti-ricercate o ADR) Antagonista (diminuzione o scomparsa) Potenziamento (azione di uno solo dei due farmaci-ADR)

15 Classificazione: A) Interazioni farmacocinetiche:
Alterazioni della cinetica di un farmaco in seguito all’effetto di un altro farmaco B) Interazioni farmacodinamiche: Interferenza tra l’azione di due farmaci attraverso un’azione diretta o indiretta: diretta o competitiva (2 farmaci agiscono sullo stesso recettore) indiretta o non-competitiva (2 farmaci agiscono su recettori diversi, ma correlati fisiologicamente)

16 Interazioni di tipo farmacocinetico
Alterazioni della cinetica del farmaco A indotta dalla somministrazione del farmaco B: Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Roden DM, Nature (1) 2002

17 1) ASSORBIMENTO interazioni dirette: natura chimico-fisica
interazioni indirette: alterazione di uno o più fattori che regolano l'assorbimento dei farmaci: alterazioni del pH gastrointestinale alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale alterazioni della flora batterica intestinale modulazione glicoproteina-P

18 Dirette: natura chimico-fisica (prima del processo di assorbimento)
formazione di chelati insolubili e non assorbibili nel lume gastrointestinale Farmaci che formano chelati/complessi ↓ assorbimento Fe, antiacidi, alimenti ad elevato contenuto di calcio amoxicillina, fluorochinoloni , tetracicline, azitromicina Utile separare somministrazione dei farmaci di almeno 2 ore

19 Farmaci che modificano pH
Indirette: a) alterazioni del pH gastrointestinale alterazione pH tratto GI può causare alterazione solubilità farmaci, alterando velocità e quantità farmaco assorbito Farmaci che modificano il pH: antiacidi (senza obbligo ricetta) antagonisti dei recettori H2 inibitori della pompa protonica Farmaci che modificano pH ↓ assorbimento ↑ assorbimento Antiacidi Inibitori kinasi (erlotinib, dasatinib) digossina Antagonisti H2 IPP

20 b) alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale
Indirette: b) alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale Alterazioni velocità di svuotamento gastrico può influenzare velocità di assorbimento farmaci (assorbiti a livello dell'intestino tenue). Indice terapeutico ristretto Rallentamento dello svuotamento gastrico: aumento tempo di transito intestinale, assorbimento e concentrazione plasmatica Farmaci che modificano svuotamento gastrico Effetto su motilità gastrointestinale ↑ assorbimento Effetto Antispatici intestinali (anticolinergici, scopolamina) Rallentamento digossina Aumento assorbimento e rischio effetti collaterali 2. Aumento della velocità di svuotamento gastrico: riduzione tempo di transito, assorbimento e concentrazione plasmatica Farmaci che modificano svuotamento gastrico Effetto sulla velocità svuotamento gastrico ↓ velocità assorbimento Effetti Antiemetici e antinausea (Metoclopramide, domperidone) Aumento Levodopa Digossina Riduzione dell’efficacia Utile separare somministrazione dei farmaci di almeno 2 ore

21 Farmaci attivati da flora batterica intestinale
Indirette: c) alterazioni della flora batterica intestinale Indotte da antibiotici possono causare alterazioni del metabolismo/attivazione intestinale di alcuni farmaci Farmaci attivati da flora batterica intestinale meccanismo Effetto Sulfasalazina ridotta conversione metabolica nel composto attivo (acido 5-aminosalicilico o mesalamina) Riduzione dell’efficacia della sulfasalazina Digossina (eritromicina e claritromicina) Ridotta inattivazione intestinale della digossina aumento delle concentrazioni plasmatiche e del rischio di tossicità da digossina (nausea, vomito, aritmie cardiache)

22 Farmaci metabolizzati da flora intestinale (antimicrobici)
meccanismo Effetto contraccettivi orali riduzione del circolo entero-epatico dell’etinilestradiolo (ridotta idrolisi batterica intestinale dell’etinilestradiolo-coniugato e conseguente riduzione del riassorbimento composto attivo) Riduzione dell’efficacia contraccettiva (antibiotici ampio spettro e per rifampicina induzione CYP 3A4)

23 d) modulazione glicoproteina-P
Indirette: d) modulazione glicoproteina-P pompa di efflusso transmembranale ATP-dipendente: trasporto contro-gradiente di farmaci verso lo spazio extracellulare. inizialmente studiata in alcuni tumori (ovarici, mammari, neuroblastomi, leucemie e sarcomi): presente in quantità elevate espulsione chemioterapici dalle cellule tumorali con conseguente riduzione dell’attività tra i fattori responsabili della farmacoresistenza ai chemioterapici

24 Localizzazione PgP Sovraespressa nei tessuti tumorali ma normalmente presente in fegato, pancreas, rene, intestino, barriera ematoencefalica, placenta, testicoli influenza meccanismi di assorbimento, distribuzione ed eliminazione funzione protettiva: favorisce escrezione urinaria, biliare e intestinale di metaboliti endogeni ed esogeni previene accumulo in organi particolarmente delicati come cervello, gonadi, midollo osseo e nel feto

25 Modulazione glicoproteina P
(evidenze ottenute per lo più in vitro) alterazione quantità di farmaco assorbito metabolizzato a livello epatico escreto a livello renale inibizione PgP (reni, fegato, dotti biliari): ↓ escrezione e ↑ concentrazioni plasmatiche induzione PgP (reni, fegato, dotti biliari): ↑ escrezione e ↓ concentrazioni plasmatiche A [A]plasm (substrato PgP) A B ↑[A]plasm (substrato PgP) (inibitore PgP)

26 Azione su glicoproteina-P
Inibitori della PgP per superare la resistenza ai chemioterapici Farmaco Farmaco inibitore Azione su glicoproteina-P Effetto Chemioterapici Antracicline Etoposide Paclitaxel verapamil, ciclosporina, eritromicina, ketoconazolo, tamoxifen Inibizione PgP Tentativo di vincere farmacoresistenza tumorale: gravi effetti collaterali dei farmaci inibitori PgP (cardiotossicità per i calcioantagonisti, immunosoppressione per la ciclosporina) Inibitori di seconda generazione: biricodar, valspodar elevata attività inibitoria anche nei tessuti normali: aumento della tossicità del chemioterapico cosomministrato

27 spiazzamento dalle proteine plasmatiche e/o tissutali
2) DISTRIBUZIONE: spiazzamento dalle proteine plasmatiche e/o tissutali Legame temporaneo e reversibile: albumina globuline glicoproteine lipoproteine Farmaco A può spiazzare una quota del farmaco B (legato) aumentandone la quota libera ridotto indice terapeutico percentuale di legame alle proteine plasmatiche superiore al 90% (es. antiepilettici, anticoagulanti cumarinici, sulfaniluree, salicilati, FANS) funzione di trasporto e deposito inerte

28 Farmaco con maggior affinità
POSSIBILI EFFETTI: aumento transitorio della concentrazione di farmaco “spiazzato” (affinità minore) incremento compensatorio di metabolismo e/o escrezione e ridistribuisce su proteine tissutali aspecifiche non clinicamente rilevanti nella maggior parte dei casi Farmaco spiazzato Farmaco con maggior affinità Spiazzamento Effetto sulfaniluree Fans Cotrimossazolo proteine plasmatiche e tissutali aspecifiche ipoglicemia

29 3) METABOLISMO: Fase I Fase II Fasi del metabolismo di un farmaco:
reazioni ossidazione, riduzione, idrolisi (CYP) (introduzione gruppi idrofili) Fase II reazioni coniugazione (a. glucuronico, glutatione, glicina, glicosamina - sui gruppi inseriti in fase I) Formazione composti più idrosolubili e più facilmente eliminabili metaboliti inattivi (A) metaboliti attivi (A) metaboliti tossici (A) Fase I Fase II Farmaco A Prodotti di escrezione (A) CYP UGT (uridindifosfoglicuronosiltransferasi) +/- +/- Farmaco B Farmaco B

30 Interazioni a livello dei Citocromi P450 (CYP)
Sedi: fegato mucosa gastrointestinale Meccanismi: INIBIZIONE competizione reversibile per i siti di legame dell’enzima inattivazione dell’enzima INDUZIONE aumento della sintesi dell’enzima

31 a) Inibizione enzimatica:
tempi brevi (24-48 ore dalla co-somministrazione) fenomeno dose-dipendente: inizia quando vengono raggiunte nel sito d’azione le concentrazioni sufficienti ad avviare il processo di inibizione enzimatica scompare rapidamente dopo la sospensione o la riduzione del dosaggio del farmaco inibitore Rilevanza clinica: indice terapeutico del farmaco coinvolto concentrazione plasmatica iniziale del farmaco inibente

32 claritromicina, eritromicina,
Farmaco Farmaco inibitore Azione sul CYP Effetto BDZ claritromicina, eritromicina, (ketoconazolo, itraconazolo) inibizione CYP 3A4 aumento della durata e del grado di sedazione, sonnolenza…. ciclosporina aumento della tossicità renale, epatica e centrale carbamazepina atassia, ritenzione urinaria, necrosi renale acuta, blocco atrioventricolare

33 b) Induzione enzimatica
giorni o settimane per sintesi di nuovi enzimi tempo necessario dipende da vari fattori: velocità di sintesi proteica effetto massimo si osserva dopo 2-3 settimane rischio persiste dopo la sospensione del farmaco induttore per un periodo di tempo corrispondente (es. paracetamolo -alcool) effetti diversi a seconda attività metaboliti meno attivo del composto di origine: riduzione degli effetti terapeutici più attivi del composto di origine: potenziamento dell’azione, rischio tossicità (es. codeina-morfina) Farmaco A (induttore) Farmaco B (substrato CYP) CYP CYP

34 Farmaco inibitore/induttore
Azione sul CYP Effetto Warfarina fenobarbital, fenitoina, carbamazeopina, rifampicina induzione CYP 2C9, 2C10 riduzione effetto anticoagulante dopo 1-4 settimane (aumento dosi di warfarina fino 10 volte) Contraccettivi orali (etinilestradiolo) rifampicina iperico fenobarbital fenitoina induzione CYP 3A4 riduzione dell’effetto contraccettivo (che si somma a effetto su flora intestinale). Componente progestinica meno coinvolta

35

36 Effetti sinergici su CYP 3A4
e glicoproteina-P

37 Inibitori della PgP e del CYP3A4 Induttori della PgP e del CYP3A4
Antiaritmici Amiodarone Chinidina Lidocaina Propafenone Antibiotici Claritrimicina Eritromicina Ofloxacina Rifampicina Antidepressivi Amitriptilina Desipramina Imipramina Trimipramina Anti-HIV Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Antimicotici Itraconazolo Ketoconazolo Antineoplastici Vinblastina Toremifene Antistaminici Astemizolo Azelastina Terfenadina Calcioantagonisti Bepridil Diltiazem Felodipina Gallopamil Mibefradil Nicardipna Nifedipina Nitrendipina Verapamil Steroidi Cortisolo Idrocortisone testosterone Altri farmaci Aloperidolo Carvedilolo Chinina Clorpromazina Dipiridamolo Disulfiram Doxepina Flupentixolo Flufenazina Glibenclamide Ivermectin Maprotilina Meflochina Midazolam Mefiprostone Proclorperazina Progesterone Propranololo Reserpina Sarulimus Succo pompelmo Tacrolimus Tamoxifene Macrolidi Barnidipina Benidipina Manidipina Nicardipina Immunosoppessori Ciclosporina Vari Succo di pompelmo Acetilaminofluorene Bromocriptina Clotrimazolo Delavirdina Desametasone Doxorubicina Fenobarbital Fenotiazine Nefazodone Hypericum perforatum Paclitaxel Prazosina Trazodone

38 Farmaco inibitore/induttore Azione sul CYP 3A4 e glicoproteina-P
Effetto atorvastatina (statine) Succo di pompelmo Inibizione PgP e CYP 3A4 Aumento concentrazioni plasmatiche statina e rischio rabdomiolisi Contraccettivi aumento del rischio di tromboembolismo Difficile quantificare il contributo relativo all’interazione della PgP e del CYP3A4 all’interno del tessuto intestinale ed epatico a causa della complessità dei meccanismi coinvolti

39 non sempre prevedibili sulla base dei
Interazioni non sempre prevedibili sulla base dei meccanismi noti

40 Simvastatina-amiodarone/ciprofloxacina: debole inibizione CYP 3A4

41 Cerivastatina e rabdomiolisi
duplice via metabolica basso volume di distribuzione (scarsa penetrazione nei tessuti periferici per elevato metabolismo epatico) ipotesi di eccellente profilo sicurezza

42 Polimorfismi genetici
Definizione: caratteristica monogenetica che si presenta nella popolazione con due fenotipi, il meno frequente dei quali esiste in almeno l'1-2% della popolazione. Citocromi con polimorfismi: 2C9, 2C19, 2D6 “lenti o PM” o (poor metabolizer). Rischio di accumulo di un farmaco, potenziale tossicità “normali o EM” (extensive metabolizer) “ultrarapidi o UM” (ultrarapid metabolizer) Riduzione dell’effetto del farmaco o tossicità da metaboliti

43 CYP polimorfismo (pop. bianca) Farmaco Effetto 2D6 5,5% ultrarapidi codeina intossicazione da morfina (metabolita della codeina) 7% lenti assenza effetto analgesico 2C19 3% lenti diazepam aumentata sedazione 2C9 2% lenti warfarina incidenti emorragici Inibizione enzimatica in soggetti PM può determinare aumento della tossicità di un farmaco o ridurre effetto terapeutico se metabolita è attivo

44 Uomo di 62 anni: polmonite bilaterale dei lobi inferiori e micosi alveolare. Terapia: ceftriaxone, claritromicina, voriconazolo e codeina (25mg/TID) 4° giorno di ospedale: coma dosaggio plasmatico codeina: 114 μg/L (range normalità 13 – 75 μg/L) dosaggio plasmatico codeina-glucuronide: 361 μg/L (range normalità μg/L) dosaggio plasmatico morfina: 80 μg/L (range normalità 1 – 4 μg/L) dosaggio plasmatico morfina 6-glucuronide: 136 μg/L (range normalità 1 – 13 μg/L)

45 Genotipizzazione: “ultra-rapido” per CYP2D6
Claritromicina e voriconazolo: inibitori CYP3A4 (80 % della clearance codeina) IRA: riduce eliminazione renale di morfina e suo metabolita attivo (morfina-6-glucuronide) Accumulo morfina e metaboliti con conseguente tossicità SNC. Naloxone fino a completo recupero

46 Segnale di allerta intergrato al sistema di prescrizione (Olanda)
Swen et al. Clin Pharmacol & Ther. 2008

47 4) ESCREZIONE RENALE Principale via di eliminazione dei farmaci
Escrezione renale di un farmaco può essere modificata: competizione per la secrezione tubulare alterazioni pH urinario

48 Competitore escrezione
a) secrezione tubulare competizione sullo stesso meccanismo di trasporto attivo a livello del tubulo prossimale riduzione della filtrazione glomerulare: accumulo di uno dei due composti e potenziale incremento della tossicità Farmaco Competitore escrezione Escrezione renale Effetto Metatrexato FANS Ridotta Effetto nefrotossico del metotrexato (e dei FANS) Litio Tossicità da Litio Digossina Aumento livelli plasmatici digossina

49 Interazioni di tipo farmacodinamico
Alterazioni della risposta farmacologica al farmaco A indotta dall’azione diretta o indiretta del farmaco B a livello del recettore o della funzione avvengono senza modificazioni farmacocinetiche MECCANISMO diretto o competitivo 2 farmaci agiscono sullo stesso recettore indiretto o non-competitivo 2 farmaci agiscono su recettori diversi, ma correlati fisiologicamente RISULTATO effetto sinergico potenziamento di un determinato effetto farmacologico e aumento del rischio dei suoi effetti collaterali effetto antagonista diminuzione o annullamento di un effetto atteso: riduzione dell’efficacia terapeutica

50 Diretto o competitivo: azione su stesso recettore
Farmaco effetto secondario farmaco interagente Effetto oppioidi naloxone antagonista alcool sedazione antistaminici Ipnotico/sedativi antipsicotici sinergico (potenziamento effetto sedativo) Ibuprofene Legame cox-1 ASA Antagonista (riduzione dell’effetto antiaggregante e cardioprotettivo dell’ASA)

51 Prolungamento intervallo QT
Indiretto o non-competitivo: azione su diverso recettore Farmaco effetto secondario farmaco interagente Effetto FANS Aumento pressione arteriosa Antipertensivi antagonista: riduzione effetto antipertensivo effetto antiaggregante piastrinico Anticoagulanti orali sinergico: aumento del rischio emorragico Antipsicotici Macrolidi Antidepressivi Prolungamento intervallo QT Antiaritmici (IA, IC, III) sinergico: prolungamento QT, rischio aritmie, torsioni punta

52 Prolungamento intervallo QT lungo
predispone sviluppo torsioni di punta (TdP - gravi tachiaritmie ventricolari), sincope e morte cardiaca improvvisa effetto noto per antiaritmici, ma poco conosciuto per farmaci con indicazioni non cardiache (antibiotici, antimicotici, farmaci SNC, antimalarici…) Formula di Bazett: QT: marker surrogato tossicità a scopo regolatorio (TdP rare da osservare)

53 Fattori di rischio più frequentemente individuati:
sesso femminile patologie cardiache (ipertrofia cardiaca, insufficienza cardiaca cronica, cardiomiopatie) bradicardia e fibrillazione atriale sindrome del QT lungo congenito bassi livelli ematici K, Ca, Mg elevati livelli ematici di farmaco (sovradosaggio o ridotto metabolismo) Interazioni tra farmaci uso concomitante di farmaci che prolungano QT (farmacodinamiche) inibizione del metabolismo del farmaco con azione sul QT e conseguente aumento dei suoi livelli plasmatici (farmacocinetiche)

54 Farmaci non antiaritmici
Antipsicotici Antidepressivi Antiistaminici anti-H1 (astemizolo, terfenadina) Macrolidi Chinoloni Antimalarici Cisapride Antifungini azolici

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56 Associazione eritromicina/inibitori
CYP3A4: aumenta di 5 volte il rischio di “morte improvvisa” rispetto ad amoxicillina/inibitori CYP3A4

57 Farmaci che ↑ rischio TdP
Farmaci che prolungano QT, associati in qualche caso a TdP (mancano evidenze certe) Farmaci che ↑ rischio TdP e/o prolungano QT solo in pazienti con fattori di rischio, sovradosaggi o interazioni

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59 2° parte

60 Farmacovigilanza Definizione OMS: insieme delle attività coinvolte nella rilevazione, valutazione, conoscenza e prevenzione degli effetti avversi e di qualsiasi altro problema legato ai farmaci Fase clinica e sorveglianza post-marketing

61 assicurare rapporto beneficio/rischio costantemente favorevole
Obiettivi principali: rilevamento precoce di ADR non note o scarsamente documentate identificazione di fattori di rischio informare operatori sanitari promuovendo un uso razionale dei farmaci confronto con trattamenti alternativi nuove indicazioni per i farmaci già in commercio (es. minoxidil: alopecia; amantadina: M. di Parkinson; antistaminici: chinetosi….) assicurare rapporto beneficio/rischio costantemente favorevole per le indicazioni approvate

62 Fasi della farmacovigilanza
Segnali (gravità evento e qualità dati) Segnali: informazioni con possibile relazione causa-effetto, non ancora noto o documentato in maniera incompleta precedentemente Analisi e Verifica (nesso causalità) PROVVEDIMENTI Agenzie Regolatorie

63 Possibili provvedimenti Agenzie Regolatorie dopo aver individuato una nuova ADR
includere reazione avversa nella scheda tecnica Dear doctor letter: (es: risperidone non autorizzato psicosi in dementi) fornire nuove conoscenze ai medici modificare le loro modalità prescrittive restrizione uso farmaco (es: etoricoxib: non più in pazienti ipertesi con PA >140/90mmHg o non controllata) ritiro dal commercio Gravità e frequenza

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65 Fonti principali delle informazioni sulle ADR
Studi pre-clinici Studi clinici pre- e post-marketing Studi epidemiologici: caso controllo studi di coorte Database: dati raccolti per altri scopi database di prescrizione Segnalazione spontanea

66 Segnalazione spontanea
coinvolge operatori sanitari (e cittadini) approccio più importante per rilevare precocemente le ADR (soprattutto le reazioni avverse di tipo B) miglior costo/beneficio Aneddotica: case report (es. segnali forti: focomelia da talidomide; epatite da alotano; neutropenia da cloramfenicolo) Volontaria: programma di monitoraggio ADR dell’OMS dal ’68 (Italia dal ‘75). Utilizzo scheda di segnalazione (modello unico, compresi vaccini)

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68 Organismi coinvolti AIFA, a capo del sistema nazionale di farmacovigilanza Regioni Titolari AIC (Aziende farmaceutiche) Strutture sanitarie: Aziende unità sanitarie locali (ASL), Aziende ospedaliere, Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS), strutture sanitarie private

69 AIFA Flusso segnalazioni farmacovigilanza
Operatori sanitari su territorio nazionale (ASL, ospedali, IRCCS, cliniche private), cittadini (direttamente dal segnalatore) Direzione sanitaria (per cliniche o case cura private) Responsabile farmacovigilanza (ASL, Aziende ospedaliere, IRCCS) Titolare AIC Regioni (7 gg, inserimento in rete telematica ) (15 gg ADR gravi) (15 gg ADR gravi e inattese) EMEA e organismi stati membri AIFA Paese Terzo (15 gg ADR gravi)

70 Fonte. http://www.gruppogif.org

71 Vantaggi condotta su intera popolazione e su tutti i farmaci disponibili in commercio richiede limitate risorse economiche ed organizzative permettono di identificare precocemente: fattori di rischio predisponenti reazioni insolite o rare può portare al ritiro di un farmaco se rapporto beneficio/rischio sfavorevole (es. talidomide, mibefradil, nomifensina, practololo, cerivastatina) Svantaggi Raccolta ADR dipende da: motivazione personale: elevata sottosegnalazione (90-98% a seconda degli studi) non stima incidenza ADR informazioni spesso incomplete o comunque limitate

72 ADR da statine (gennaio 2000- giugno 2004) pervenute al GIF
(Veneto, Provincia Trento, Lombardia, Emilia Romagna, Sicilia, Friuli Venezia Giulia, Campania, Toscana) Picco segnalazioni quando un “evento” diventa oggetto attenzione organi comunicazione Numero di segnalazioni Ritiro cerivastatina Gennaio 2000 Agosto 2001 Giugno 2004

73 Cause della sotto segnalazione nella segnalazione spontanea
(figure professionali coinvolte: medici, farmacisti, infermieri) Scarsa attenzione e sottostima della dimensione del problema reazioni avverse ADR già nota (soprattutto se farmaco è vecchio) Mancanza relazione causalità farmaco-ADR (ISDB EU: Berlin Declaration on Pharmacovigilance)

74 Segnalazione spontanea in Europa nel 2000
(fonti: OMS e Ministero della Salute) Numero di segnalazioni per milione di abitanti Riferimento OMS per farmacovigilanza efficiente: 1) segnalazioni per milione di abitanti /anno 2) Almeno il 30% delle segnalazioni relative ad eventi gravi 3) Coinvolgimento di almeno il 10% dei medici

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76 Fonte. http://www.gruppogif.org

77 Fonte. http://www.gruppogif.org

78 Fonte. http://www.gruppogif.org

79 Aggiornamento: siti Internet
Siti per la ricerca delle interazioni