CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

Presentazione sul tema: "CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI"— Transcript della presentazione:

1 CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
TIPO A reazioni dose-dipendenti connesse all'azione farmacologica del medicinale. Sono di norma le più frequenti, prevedibili e spesso evitabili aggiustando il dosaggio del farmaco. Dose-dipendente •Comune •Correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco •Prevedibile •Bassa mortalità Esempio: Sedazione da antistaminici, Tosse da ACE-inibitori, Costipazione da morfina

2 CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
TIPO B reazioni dose-indipendenti e indipendenti dall'azione farmacologica del medicinale. Sono per lo più reazioni su base allergica o idiosincratica e, in quanto tali, inevitabili e imprevedibili. Non dose-dipendente •Rara •Non correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco •Imprevedibile •Alta mortalità Esempio: allergie (Shock anafilattico da penicilline), Idiosincrasie, reazioni pseudo-allergiche e intolleranze

3 Reazioni Pseudo-allergiche (PAR)
Reazioni che clinicamente mi mano le reazioni allergiche, ma per le quali non è dimostrabile un meccanismo immunologico. Costituiscono la maggior parte delle reazioni da farmaci Possono essere causate dal rilascio non specifico di istamina: oppiacei, mezzi di contrasto iodati, oppure dall'aumentata sintesi di leucotrieni a partire dall'acido arachidonico: ex acido acetil salicilico e altri FANS Per quanto riguarda i FANS è stato ipotizzato che, procurando un'inibizione della ciclo-ossigenasi II (COX II), siano responsabili di un aumentato livello di leucotrieni che inducono broncospasmo. Per tutti gli altri farmaci coinvolti in PAR si è ipotizzato che vi possa essere una liberazione diretta dei mediatori chimici contenuti nei mastociti, forse alla base di questo meccanismo vi è un'instabilità della membrana mastocitaria

4 CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
TIPO C reazioni dipendenti dall'utilizzo cronico di un farmaco o dal suo accumulo nell'organismo del paziente Dose e tempo dipendente •Rara •Associata a fenomeni di accumulo del farmaco •Inibizione asse ipotalamo-ipofisi-surrene da cortisonici •Sordità da aminoglicosidi TIPO D reazioni ad insorgenza tardiva e ritardata rispetto alla terapia farmacologica imputata come causa della reazione avversa Tempo-dipendente •Normalmente dose-dipendente •Si manifesta a distanza di tempo dalla sospensione del farmaco • Esempio: Teratogenesi (talidomide, farmaci antitumorali)

5 CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
TIPO E reazioni da sospensione dell'assunzione del farmaco. Sospensione •Rara •Si manifesta subito dopo la sospensione del farmaco •Astinenza da oppiacei •Ischemia cardiaca da sospensione di β-bloccanti •Ipertensione per sospensione di clonidina TIPO F fallimento terapeutico e inefficacia della terapia farmacologica. Fallimento della terapia •Comune •Dose-dipendente •Spesso correlata ad un’interazione tra farmaci •Antiepilettici •Anticoncezionali •β2 stimolanti

6 EFFETTO IATROGENO Il termine malattia iatrogena è usato per indicare una malattia causata da farmaci. Le malattie iatrogene sono quasi identiche alle malattie idiopatiche (che avvengono naturalmente). Per esempio, i pazienti che prendono certi farmaci antipsicotici possono sviluppare una sindrome i cui sintomi ricordano strettamente quelli della malattia di Parkinson. Parkinsonismo da neurolettici causato da depressione del sistema dopaminergico

7 Reazioni avverse di tipo B: non dose-dipendente
Reazioni allergiche Allergia deriva da due parole greche: allos che significa diverso, ergon che significa effetto. Quando si parla di allergia si intende perciò la reattività spontanea ed esagerata dell’organismo del soggetto allergico a particolari sostanze, che risultano invece innocue nell’80% della popolazione. I termini ipersensibilità ed allergia sono comunemente usati come sinonimi.

8 Sono stati identificati quattro tipi di reazioni immunologiche
Qualche definizione: Antigene: Un antigene è una sostanza in grado di essere riconosciuta dal sistema immunitario. Immunogeno: antigene in grado di stimolare il sistema immunitario. Allergene: antigene che determina lo sviluppo di una risposta immunitaria abnorme (reazione allergica) L’individuo allergico, quando viene a contatto con determinate sostanze, innocue per altri individui, sviluppa una risposta immunitaria abnorme e dannosa. Gli allergeni possono provocare una reazione allergica penetrando nell’organismo secondo diverse modalità: più comunemente per via aerea (come ad esempio le polveri ed i pollini), per via orale, per via topica, per via iniettiva. Queste reazioni eccessive, definite reazioni di ipersensibilità, sono mediate dagli anticorpi (tipo I-III) o dai linfociti T (cellulo mediata (tipo IV)). Sono stati identificati quattro tipi di reazioni immunologiche

9 Reazioni allergiche di I tipo (anafilassi)
mediata da anticorpi del tipo IgE I sintomi si manifestano entro pochi minuti Deriva dal legame tra antigene e IgE sulla superficie di mastociti e basofili. Il legame dell’antigene costituisce lo stimolo per il rilascio di istamina e di altri mediatori. manifestazioni cliniche orticaria pomfi asma shock anafilattico Reazioni allergiche di II tipo (citotossiche autoimmuni) mediata da complessi antigene anticorpo (IgG o IgM) Ex la penicillina può legarsi ai globuli rossi formando un neoantigene che evoca la produzione di anticorpi capaci di indurre la lisi eritrocitaria mediata dall’attivazione del complemento, una famiglia di proteine che circolano nel sangue in forma inattiva, ma possono essere attivate mediante una serie di reazioni a cascata da stimoli idonei Emolisi da farmaci il farmaco si lega a componenti cellulari IgG e IgM attivazione complemento o cellule killer con lisi cellulare anemia emolitica, lupus eritematoso, porpora trombocitopenica

10 Non si è tanto allergici alla penicillina quanto ai suoi derivati, tra i quali si distinguono:
determinanti maggiori: (derivati penicilloili, formati per rottura dell'anello betalattamico) determinanti minori: (acido penicilloico, acido penicillenico, acido penilloico, acide penamaldico, acido penaldico, ecc.), che sono « minori » per frequenza di formazione ma non certo per importanza allergologica. I farmaci generalmente sono apteni, devono coniugarsi a proteine per essere allergeni. Aptene: molecola, di per sé non antigenica, che coniugata a una macromolecola (carrier) stimola la produzione di anticorpi contro se stessa.

11 I farmaci generalmente sono apteni, devono coniugarsi a proteine per essere allergeni.
Penicillina G R= benzile Acido penicillenico

12 + lisina delle proteine
Acido penicilloico α-penicilloilamide

13 Apteni dell’α-penicilloilamide:
R’= cisteina (C3H5O2SNH-): Penicilloilcisteina R’= acido aminocaproico (C6H11O2NH-): Penicilloil aminocaproato R’ = benzilamina (C7H7NH-): Penicilloil benzilamide

14 (R’ = benzilamina C7 H 7 NH- penomaldilbenzilamina

15 Acido penillico Acido penilloico

16 Penicillamina

17 Reazioni allergiche di III tipo (immunocomplessi)
complessi farmaco-anticorpo precipitano a livello della parete vasale. Il complemento viene attivato e si innesca un processo infiammatorio. I neutrofili attivati, nel futile tentativo di fagocitare i complessi, liberano enzimi lisosomiali che danneggiano la parete vascolare (flogosi e vasculite). Tra i sintomi si annoverano febbre, esantemi, ingrossamento dei linfonodi, artrite, nefrite, neuropatia complessi farmaco-anticorpo in circolo infiammazioni locali, vasculiti, malattia da siero, glomerulonefrite, miocardite, ecc. sulfonamidici, fenitoina, penicillina Reazioni allergiche di IV tipo (o ritardate cellulo-mediate) Un farmaco applicato sulla cute si lega alla superficie dei linfociti T specificatamente diretti contro di esso. Questi liberano messaggeri pro-infiammatori nell’ambiente circostante che attivano i macrofagi e scatenano una reazione flogistica. Avviene dopo 2-3 giorni dall’esposizione dell’antigene mediate da linfociti T e macrofagi attivati con formazione di infiltrati senza anticorpi Esempio: dermatite da contatto

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19 Tessuti, mastociti, leucociti,
Immunoglobuline (Ig) E M A G D Peso Molecolare 190000 900000 150000 Produzione T helper B e H Plasmocita B Emivita (g) 2.5 5 6 21 3 Complemento + - Mastociti bas. Eritrociti Reazioni Tipo I e IV? II e III III? IV? Localizzazioni Citoprotiche Tessuti, mastociti, leucociti, basofili Plasma Mucose e secreti Linfociti B

20 Struttura di un anticorpo

21 I casi tipici di farmacoallergie hanno le seguenti caratteristiche:
FARMACOALLERGIA Fenomeno che sintomatologicamente si esprime con un quadro allergico, detto anche istaminergico, caratterizzato in genere da: capillaro dilatazione, abnorme permeabilità capillare, spasmo delle muscolature lisce ed ipersecrezione ghiandolare (manifestazioni cliniche=orticaria, rinite, asma bronchiale) I casi tipici di farmacoallergie hanno le seguenti caratteristiche: a) Si verificano in un numero limitato di soggetti, sono imprevedibili per definizione, qualitativamente abnormi e non correlate all’attività farmacologica della sostanza sensibilizzante. b) I farmaci che la determinano hanno il carattere e le proprietà degli antigeni c) È necessaria una precedente sensibilizzazione (a quel dato farmaco o a sostanze ad esso correlate immunochimicamente) per aversi la manifestazione farmacoallergica d) La reazione è solitamente dose-indipendente e può essere riprodotta da minime quantità del farmaco sospettato o da sostanze cross-reattive. Il fenomeno può essere quindi riproducibile, in alcuni casi anche sperimentalmente e) Le manifestazioni sono sempre uniformi (hanno sempre le stesse basi patogenetiche: il quadro istaminergico)

22 FARMACOALLERGIA REAZIONE TIPO I Penicilline, ormoni peptidici (insulina, ACTH), anestetici locali REAZIONE TIPO II Penicilline, FANS, cloranfenicolo, eparina, diuretici tiazidici REAZIONE TIPO III Penicilline, FANS, sulfamidici, sieri eterologhi, barbiturici REAZIONE TIPO IV Dermatiti da contatto m. autoimmuni anestetici locali, disinfettanti, penicilline

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24 Responsabilità dei diversi farmaci nell’anafilassi
Numerosi farmaci possono provocare reazioni di ipersensibilità aventi diversi meccanismi di azione. I farmaci che più frequentemente sono "chiamati in causa" sono: gli antibiotici, gli antinfiammatori (ad esempio l’acido acetilsalicilico), le vitamine del gruppo B, l’insulina.

25 DIFFERENZE TRA IDIOSINCRASIA E FARMACOLLARGIA
È presente dalla nascita I farmaci che la provocano NON sono antigeni È presente la relazione dose-effetto Terapia con antagonisti quando possibile Le manifestazioni sono diverse da farmaco a farmaco FARMACOALLERGIA Si può manifestare in qualunque periodo della vita I farmaci che la provocano hanno caratteristiche di antigeni Le manifestazioni allergiche sono in genere dose-indipendenti Terapia standard (es. nello shock anafilattico: adrenalina, cortisonici, antiistaminici) Le manifestazioni allergiche sono uniformi (es. shock anafilattico, asma bronchiale indipendenti dal farmaco)

26 Nel caso in cui si sospetti fondatamente una reazione allergica ad un farmaco, si consiglia di annotare accuratamente: a) farmaco e suo dosaggio; b) via di somministrazione; c) data e tempo trascorso dall’assunzione; d) tipo e frequenza della reazione al farmaco; Ricorrere sempre, nei limiti del possibile, alla somministrazione (a dosi frazionate e sotto controllo medico) per via orale, evitando quella parenterale. Il paziente dovrebbe evitare le associazioni farmacologiche, perché in caso di una ulteriore reazione allergica sarà più difficoltoso identificare il principio attivo responsabile. Il paziente deve sempre preavvisare il medico della propria condizione di ipersensibilità ai farmaci ogni volta che gli venga prescritta una terapia di qualsiasi genere. Nel caso in cui il paziente debba sottoporsi ad esami con mezzo di contrasto iodato oppure ad anestesia locale, deve far presente al medico che è affetto da allergia a farmaci. Evitare assolutamente l’automedicazione, soprattutto con i prodotti da banco, ritenuti a torto innocui.

27 CELLULE DEL SANGUE E SISTEMA IMMUNITARIO
Come tutte le cellule ematiche, le cellule del sistema immunitario derivano da un precursore comune, a livello del midollo osseo. I linfociti maturano nel midollo osseo e nel timo. I linfociti, poi migrano in epoca perinatale nei linfonodi, tonsille, milza, appendice, placche di Peyer dell’intestino ed altri aggregati di tessuto linfatico distribuiti in tutto il corpo. A livello degli organi linfoidi periferici avviene il contatto con l’antigene provocando una risposta immunitaria.

28 IMMUNITÀ NATURALE (O INNATA)
TIPI DI IMMUNITA’ IMMUNITÀ NATURALE (O INNATA) (presenti fin dalla nascita di un individuo): a) le barriere fisico-chimiche quali la pelle, la mucosa vaginale, la mucosa bronchiale, la mucosa nasale, la saliva e le lacrime. b) alcune proteine ematiche, tra cui i componenti del sistema del complemento ed altri mediatori dell’infiammazione c) cellule fagocitiche (macrofagi) ed altri leucociti ad attività citotossica naturale (natural killer) L’immunità innata è immediata (0-96 h), altamente efficiente e non ha memoria immunologica.

29 IMMUNITÀ ACQUISITA (O SPECIFICA) (agisce in senso specifico)
TIPI DI IMMUNITA’ IMMUNITÀ ACQUISITA (O SPECIFICA) (agisce in senso specifico) L’immunità specifica può essere di 2 tipi : 1. umorale (mediata da anticorpi). Le cellule responsabili dell’immunità umorale sono i linfociti B. 2. cellulo-mediata (mediata dai linfociti T). Le cellule responsabili dell’immunità cellulo-mediata sono i linfociti T. Ha memoria immunologica e i tempi di risposta sono relativamente lunghi (da 96 h in poi).