La convalida dei metodi di analisi

Presentazione sul tema: "La convalida dei metodi di analisi"— Transcript della presentazione:

1 La convalida dei metodi di analisi
Vainer FOLISI 2008

2 Convalida di un metodo di analisi - Storia
Negli anni ’60 per valutare la bontà di un metodo di analisi venivano valutati una serie di parametri (linearità, precisione, accuratezza, ecc.) il più delle volte con procedure e metodologie differenti da un caso all’altro. Possiamo affermare che non esisteva una standardizzazione che permettesse di giudicare con sicurezza l’affidabilità di un metodo. Negli anni ’80 la convalida dei metodi di analisi è diventata una prassi abituale per gli operatori farmaceutici. Documenti sulla convalida sono stati inseriti nelle farmacopee quali USP, FU e organismi internazionali quali ICH hanno fornito preziose informazioni sulla via della standardizzazione. Scopo di questa relazione è di fare il punto sul problema anche alla luce delle novità inserite nell’ultima edizione della USP 31.

3 Definire l’oggetto della convalida
Convalida di un metodo di analisi – Approccio al problema Definire l’oggetto della convalida 2. Analizzare le norme di riferimento 3. Effettuare la convalida

4 Una volta definito ci si chiede se quel metodo :
Convalida di un metodo di analisi – Oggetto della convalida METODO DI ANALISI Un metodo analitico deve essere visto come un insieme di istruzioni scritte che definiscono completamente il procedimento che deve essere adottato da un analista per ottenere il risultato analitico sulla base del quale verranno poi prese decisioni di accettazione o rifiuto di un determinato materiale. Una volta definito ci si chiede se quel metodo : E’ affidabile ? È preciso ? È accurato ? È riproducibile ? È lineare ? ecc.

5 Convalida di un metodo di analisi – Norme di riferimento
ICH (Q2A) “ Validation of analytical procedures” USP 31 (1225) “ Validation of compendial methods” GMP (21 CFR (a)) Federal Food Drug

6 Premesse sulla convalida
Convalida di un metodo di analisi Premesse sulla convalida Il risultato analitico ottenuto a fronte di un metodo analitico completamente definito non potrà mai coincidere con il valor vero della grandezza in esame, ma ne rappresenterà una stima approssimata, a causa degli errori a cui ogni analista è soggetto. Convalidare un metodo significa quindi eseguire una serie di accertamenti (dosaggi replicati su vari strumenti, da vari analisti, ecc.) che permettano di valutare se il metodo che si sta utilizzando ottempera a quei requisiti che portano ad ottenere un risultato analitico il più vicino possibile al valore vero della grandezza in esame. L’uso di metodologie statistiche è fondamentale per tale operazione.

7 Parametri statistici fondamentali
Varianza Σ(xi-xm)2 / (n-1). Deviazione standard ( o scarto tipo) Radice quadrata della varianza. Coefficiente di variazione Rapporto , moltiplicato per 100 , tra la deviazione standard e la media aritmetica. Intervallo di confidenza (limiti fiduciali) L'intervallo di confidenza è quell'intervallo limitato da due valori L1 e L2 tale che la probabilità che il valor vero sia compreso tra L1 e L2 sia pari a 1-α (con α compreso tra 0 e 1) t di Student Coefficiente tabulato della distribuzione campionaria di Student. t = (xm-µ)/(s/Sqr(n)) F di Fisher Coefficiente tabulato della distribuzione di Fisher. Il valore di F è dato dal rapporto fra due varianze.

8 Parametri statistici fondamentali
r (Coefficiente di correlazione) E' l'indice che descrive il grado di associazione tra due variabili; tale valore può variare da -1 a +1. La correlazione tra due variabili è diretta ( una delle due aumenta al crescere dell'altra ) quando il coefficiente di correlazione è positivo. a (Ordinata all'origine) E' il valore della variabile Y per X = 0. b (Coefficiente di regressione) E' il coefficiente direzionale della retta e ne indica l'inclinazione; in particolare se b=1 la retta è inclinata di 45°. Analisi della varianza (ANOVA) Tecnica per eseguire il controllo della significatività della differenza tra medie di campioni indipendenti. Viene chiamata analisi della varianza in quanto la decisione di differenza significativa o NON viene presa sulla base di confronti tra le varianze.

9 Limite di determinazione
Caratteristiche di convalida Specificità Limite di determinazione Taratura Limite di rilevazione Accuratezza Riproducibilità Robustezza Precisione

10 Categorie dei metodi analitici
La USP 31 recita : I metodi analitici rispondono a esigenze diverse. La loro convalida deve tener conto di queste esigenze. E’ pertanto opportuno distinguere le seguenti categorie di metodi analitici Categoria I Metodi analitici per la determinazione quantitativa degli ingredienti attivi come materia prima o degli ingredienti attivi (inclusi i conservanti) in una formulazione Categoria II Metodi analitici per la determinazione quantitativa di impurezze, prodotti di degradazione , e metodi analitici per saggi limite. Categoria III Metodi analitici per la determinazione di caratteristiche peculiari (es: dissolution test ecc.) Categoria IV Test di identificazione

11 Caratteristiche da testare in funzione del metodo
Metodi della categoria I Specificità Taratura Accuratezza Precisione Metodi della categoria II QUANTITATIVA -Specificità Taratura Accuratezza Precisione Limite di determinazione SAGGIO LIMITE Limite di rilevazione Metodi della categoria III -Precisione Metodi della categoria IV Specificità Categoria I Metodi analitici per la determinazione quantitativa degli ingredienti attivi come materia prima o degli ingredienti attivi (inclusi i conservanti) in una formulazione Categoria II Metodi analitici per la determinazione quantitativa di impurezze, prodotti di degradazione , e metodi analitici per saggi limite. Categoria III Metodi analitici per la determinazione di caratteristiche peculiari (es: dissolution test ecc.) Categoria IV Test di identificazione

12 Caratteristiche da testare in funzione del metodo

13 Caratteristiche di convalida di un metodo di analisi
Specificità La specificità o selettività è la capacità di determinare l’analita senza subire l’influenza di altri componenti presenti nel campione nelle condizioni di impiego del metodo

14 Procedure per dimostrare la specificità
Valutazione a seconda della categoria CATEGORIA IV Test di identificazione Il metodo deve garantire l’identità dell’analita, anche in presenza di composti con struttura strettamente correlata. Procedura Si deve dimostrare che si ottengono risultati positivi da campioni contenenti l’analita e risultati negativi da campioni che non lo contengono. Questo deve essere ulteriormente confermato dal fatto che sostanze strutturalmente correlate con l’analita non diano risultati positivi.

15 Procedure per dimostrare la specificità
Valutazione a seconda della categoria CATEGORIA II Test di purezza Il metodo analitico deve permettere un’accurata determinazione delle impurezze di un analita. Procedura Per la determinazione si distinguono due casi : a) Impurezze disponibili Il metodo deve essere in grado di determinare con sufficiente accuratezza e precisione quantità note di impurezze addizionate ad un campione. b) Impurezze non disponibili La specificità del metodo deve essere confrontata con quella di un metodo di confronto ben caratterizzato (p.es. metodo di Farmacopea), impiegando campioni sottoposti a stress (luce, calore, umidità, ecc.) che ne incrementino il contenuto in prodotti di degradazione.

16 Procedure per dimostrare la specificità
Valutazione a seconda della categoria CATEGORIA I Determinazione quantitativa Il metodo deve fornire un risultato esatto che permetta un’idonea valutazione del contenuto o della potenza dell’analita in un campione. Procedura Si deve dimostrare che il risultato ottenuto non è influenzato dall’aggiunta al campione di appropriate quantità di impurezze o eccipienti.

17 Valutazione Statisticamente la specificità può essere valutata mediante il confronto tra le medie dei due insiemi di osservazioni indipendenti e il test statistico applicato è il test “t” dopo aver verificato con il test “F” se le varianze stimate possano essere considerate come appartenenti ad un unico scarto tipo vero. Tale test permette di stabilire con una probabilità statistica definita (es. 95%) se esiste differenza significativa tra i dati di due gruppi di osservazioni. La specificità può essere dimostrata anche mediante valutazione di cromatogrammi (ad esempio la specificità può essere dimostrata dalla risoluzione di due componenti che eluiscono molto vicini).

18 CONVALIDA DEL METODO ANALITICO
SPECIFICITA’ Metodo analitico HPLC Analita Tobramicina Campione Tob 001 collirio Gruppo A Risultati ottenuti nella determinazione dell’analita in presenza di altre sostanze (prodotti di degradazione, impurezze di sintesi, eccipienti, …) Gruppo B Risultati ottenuti nella determinazione dell’analita in assenza di altre sostanze (prodotti di degradazione, impurezze di sintesi, eccipienti, …) Risultato dell’elaborazione: Dati Gruppo A Risultati Gruppo B 1 100,200 99.900 2 100,000 3 99,700 4 98,800 98,900 5 99,500 100,100 Gruppo A Gruppo B Media 99,660 99,780 F 1,267 s2 0,313 0,247 GdL 8 Lim. conf. della media t 0,359 Inferiore 98,966 99,163 P 0,729 Superiore ,397 Differenza NON SIGNIFICATIVA (P=95%) Conclusioni: TEST DI SPECIFICITA’ Il metodo è in grado di determinare l’analita Tobramicina senza subire le interferenze da parte di altre sostanze note presenti nel campione

19 Convalida di un metodo analitico
Specificità

20 Caratteristiche di convalida di un metodo di analisi
Taratura La taratura è la relazione tra la risposta del metodo di analisi (area del picco, assorbanza, volume di titolante ecc.) e la concentrazione dell’analita Range Il range di un metodo analitico è l’intervallo di concentrazione in cui si è dimostrato che la metodica è in grado di determinare l’analita con un sufficiente livello di accuratezza, precisione e linearità.

21 Procedure per dimostrare la taratura (linearità , proporzionalità)
Bisogna accertare che la relazione tra risposta dello strumento (Y) e titolo (X) del campione in esame sia espresso da una retta (LINEARITA’) e che la risposta estrapolata per un titolo uguale a zero sia anch’essa uguale a zero (PROPORZIONALITA’). L’accertamento della linearità può essere effettuato mediante l’analisi della varianza se per ogni valore di x siano stati ottenuti due o più valori della y; essa permette di verificare se la regressione lineare è significativa e se la curvatura della stessa è NON significativa. L’accertamento della proporzionalità viene effettuato valutando l’intervallo di confidenza della ordinata all’origine della retta di regressione. La proporzionalità è verificata quando i limiti di confidenza di “a” contengono lo zero.

22 Procedure per dimostrare la taratura (range)
ICH raccomanda un minimo di cinque concentrazioni e i seguenti range : Titolo di un principio attivo : % Determinazione di un’impurezza : dal 50 al 120% delle specifiche Per Uniformità di Contenuto : % Per Dissolution Test :  20% del range specificato

23 CONVALIDA DEL METODO ANALITICO Taratura : Analisi della varianza
Metodo analitico UV a 261 mm Analita Clorexidina diacetato Campione Standard Unità di misura della conc. dell’analita µg Risultato dell’elaborazione: Relazione dose-risposta Proporzionalità r 1,000 Sa 0,003 a + ts(a) 0,009 a 0,003 Sb 0,000 a – ts(a) -0,003 b 0,059 Concentrazione 1 2 3 5 µg/ml 0,296 0,293 0,299 7,5 µg/ml 0,439 0,444 0,449 9 µg/ml 0,526 0,534 0,533 10 µg/ml 0,592 0,589 0,595 12 µg/ml 0,712 0,714 0,707 15 µg/ml 0,873 0,880 0,875 20 µg/ml 1,179 1,186 1,175 Taratura : Analisi della varianza Variazione Devianza GdL Varianza F Significatività (0,05%) Regressione 1,560 1 91760,605 (S) Curvatura 0,000 5 2,928 (NS) Errore 14 Totali 20

24 Conclusioni: TEST DELLA LINEARITA’ L’analisi della varianza indica: Regressione lineare significativa; Pertanto le variabili Y (Risposte strumentali) sono linearmente correlate alle variabili X (Concentrazioni del prodotto). L’equazione che descrive la relazione tra le variabili X e Y è: Y = 0, ,059 X Curvatura NON significativa; I limiti di confidenza dell’ordinata all’origine contengono lo zero. Pertanto le risposte strumentali sono proporzionali alle concentrazioni del prodotto. La sensibilità del metodo è pari a: 0,059 per variazione della concentrazione uguale a 1 µg/ml La capacità discriminante del metodo, intesa come differenza di concentrazione che il metodo è in grado di discriminare con probabilità statistica del 95% è: D = 0,151 µg/ml

25 Convalida di un metodo analitico
Taratura

26 Caratteristiche di convalida di un metodo di analisi
Accuratezza Con accuratezza di un metodo analitico si definisce la sua capacità di fornire un risultato che si avvicini il più possibile al valor vero.

27 Procedure per dimostrare l’accuratezza
Il termine accuratezza rappresenta lo scostamento di X da µ. Più la media aritmetica dei risultati analitici riscontrati si avvicina a µ più il metodo è accurato. Dato che µ è un valore teorico non ottenibile praticamente, l’approssimazione migliore per valutare tale parametro è quella di ricostruire in laboratorio un campione del tutto analogo al prodotto in esame. 

28 Procedure per dimostrare l’accuratezza
La procedura può essere applicata a : un analita di purezza nota (es. Reference Standard) ad un prodotto ricostruito impiegando quantità note di un analita di purezza nota o ancora (se non si dispone di tutti gli eccipienti) al prodotto finito addizionato di quantità note di un analita di purezza nota. Nel caso di analisi quantitativa di impurezze l’accuratezza dovrebbe essere determinata su campioni addizionati di quantità note di impurezze. Non disponendo delle impurezze si dovrebbero confrontare i risultati ottenuti con quelli forniti da un metodo consolidato. ICH raccomanda un minimo di nove determinazioni (3 repliche per 3 livelli)

29 Valutazione I parametri che permettono di stabilire l’accuratezza di un metodo (ossia l’errore sistematico) sono : -l’errore medio E = Xm - µ -l’errore relativo e = (Xm - µ)/µ *100 Quando il calcolo dell’accuratezza viene effettuato a più livelli di concentrazione bisogna effettuare una ANOVA per accertare l’omogeneità delle medie dei vari livelli e solo se il valore “F” è NON significativo si potrà calcolare la corrispondenza tra il valor vero dell’analita e il valore trovato.

30 Unità di misura della dell’analita %
CONVALIDA DEL METODO ACCURATEZZA Metodo analitico HPLC Analita Tobramicina Campione Tob001 collirio Unità di misura della dell’analita % Risultato dell’elaborazione: Accuratezza livello superiore 100,450  0,961 Accuratezza livello medio 100,040  1,034 Accuratezza livello inferiore 100,033  0,916 Accuratezza media 100,174  0,423 3 LIVELLI DI CONCENTRAZIONE Liv. Superiore (%) Liv. Centrale (%) Liv. Inferiore (%) Pesati Trovati % 80,000 80,400 100,500 100,000 99,800 120,000 121,300 101,083 80,800 101,000 100,300 118,900 99,083 79,900 99,875 98,900 120,200 100,167 81,100 101,375 119,600 99,667 79,600 99,500 101,200 ACCURATEZZA: Analisi della varianza Variazioni Devianza GdL Varianza F Ft Tra livelli 0,569 2 0,285 0,465 3,89 (NS) Errore 7,341 12 0,612 Totali 7,910 14

31 CONVALIDA DEL METODO ACCURATEZZA
Conclusioni: TEST DELLA ACCURATEZZA Poiché nel confronto tra le medie dei tre livelli il valore di F è NON significativo (dato che il suo valore limite per 2e 12 gradi di libertà con P = 0.05 è 3,890) è corretto calcolare la media ed i suoi limiti fiduciali 100,174 0,423 I limiti di confidenza contengono il 100%

32 Convalida di un metodo analitico
Accuratezza

33 Caratteristiche di convalida di un metodo di analisi
Precisione Con precisione di un metodo analitico si definisce la sua capacità di fornire risultati vicini tra di loro nel caso in cui la metodica venga applicata a diversi campioni prelevati da un campione omogeneo. La precisione può essere intesa come il grado di ripetibilità e/o di riproducibilità della metodica analitica nelle normali condizioni di lavoro. La reproducibility si riferisce all’impiego della stessa tecnica analitica in diversi laboratori. La intermediate precision si riferisce alle variazioni all’interno del laboratorio fra analisti diversi, o attrezzature diverse. La repeatability si riferisce infine a prove eseguite in uno stesso laboratorio, in un breve intervallo di tempo, impiegando la stessa attrezzatura e uno stesso analista.

34 Procedure per dimostrare la precisione
La precisione (repeatability) di un metodo analitico viene determinata sottoponendo all’analisi un numero sufficiente di campioni provenienti da un campione omogeneo e valutandone appropriati parametri statistici quali : Coefficiente di variazione CV = s/xmedio *100 -Limiti di confidenza Tenendo presente che xmedio è una stima del valor vero µ i limiti di confidenza indicano l’intervallo in cui cadrà, con una probabilità prefissata, la media vera. -P% P% = CV*t/Sqr(n) ICH raccomanda un minimo di nove determinazioni (3 repliche per 3 livelli) o un minimo di 6 repliche della concentrazione 100%

35 CONVALIDA DEL METODO ANALITICO
PRECISIONE Metodo analitico RIE Analita Antigeni S. Pneumoniae Campione Autolisato S. Pneumoniae Dati Risultati 1 104,000 2 102,000 3 87,000 4 96,000 5 100,000 6 115,000 7 112,000 8 92,000 9 103,000 10 94,000 Risultato dell’elaborazione: Media 100,500 Dev. Standard 8,695 CV ,652 GdL t (p;n-1) ,263 P ,050 Limiti di confidenza della media: Inferiore 94,278 Superiore 106,722 Intervallo di confidenza 12,444 Conclusioni: La precisione del contenuto analitico medio valutato da un analista con 10 replicazioni dell’analisi espressa in precisione percentuale P% = (CV* t/Sqr(n)) con una probabilità statistica del 95% è: P%=  6,191 La deviazione standard delle misure effettuate è pari a: 8,695

36 Convalida di un metodo analitico
Precisione

37 Caratteristiche di convalida di un metodo di analisi
Limite di rilevazione Il limite di rilevazione (detection limit) è la più piccola concentrazione presente nel campione che può essere rilevata ma non necessariamente quantificata. Limite di determinazione Il limite di determinazione (quantitation limit) è la più piccola concentrazione di sostanza presente nel campione che può essere determinata con una precisione ed accuratezza definite in termini prestabiliti di probabilità statistica.

38 Procedure per determinare il limite di rilevazione
Metodi non strumentali Basandosi su campioni di concentrazioni note dell’analita si stabilisce il livello minimo al quale l’analita può essere realmente rilevato. Metodi strumentali Si può utilizzare lo stesso schema dei metodi non strumentali. Per i saggi limite è sufficiente dimostrare che la metodica è in grado di rilevare l’analita alla concentrazione posta come limite, senza dover ricercare il vero limite di rilevazione. Nel caso di metodi strumentali che comportino un rumore di fondo (noise) ICH definisce un approccio comune che consiste nel paragonare il segnale corrispondente a quantità note di analita con il rumore di fondo generato da un bianco : generalmente si assume che l’analita sia rilevabile se il rapporto segnale/rumore è fra 2:1 e 3:1.

39 Procedure per determinare il limite di determinazione
Metodi non strumentali Basandosi su campioni di concentrazioni note dell’analita si stabilisce il livello minimo al quale l’analita può essere determinato con l’accuratezza e la precisione richieste. Metodi strumentali Si può utilizzare lo stesso schema dei metodi non strumentali. In generale è necessario dimostrare che la metodica è in grado di determinare l’analita alla concentrazione posta come limite, senza dover ricercare il vero limite di determinazione. Nel caso di metodi strumentali che comportino un rumore di fondo (noise) ICH definisce un approccio comune che consiste nel paragonare il segnale corrispondente a quantità note di analita con il rumore di fondo generato da un bianco ; generalmente si assume che l’analita sia quantificabile se il rapporto segnale/rumore è 10:1.

40 Valutazione La valutazione visiva può essere accettata per determinare sia il limite di rilevazione che di determinazione. In tal caso la presentazione dei cromatogrammi attinenti è indispensabile. Statisticamente il limite di rilevazione può essere espresso da : LR = 3,3 σ / S il limite di determinazione può essere espresso da : LD = 10 σ / S dove σ = deviazione standard della risposta S = pendenza della curva di calibratura

41 CONVALIDA DEL METODO ANALITICO
LIMITE DI RILEVAZIONE E DI DETERMINAZIONE Metodo analitico HPLC Analita Clorexidina Campione Standard Unità di misura della dell’analita mcg/ml Risultato dell’elaborazione: Dev. standard 0,007 Limite di rilevazione 0,015 Limite di determinazione 0,075 Dati Risultati 1 0,022 2 0,011 3 0,028 4 0,030 5 0,023 6 0,036 7 0,016 8 9 0,031 10 0,020 Conclusioni: TEST LIMITI DI RILEVAZIONE / DETERMINAZIONE LIMITE DI RILEVAZIONE La più piccola concentrazione (mcg/ml) dell’analita che può essere distinta dal bianco con il 95% di probabilità è pari a: 0,015 LIMITE DI DETERMINAZIONE La più piccola concentrazione (mcg/ml) dell’analita determinabile con accettabile precisione e accuratezza è pari a: 0,075

42 Caratteristiche di convalida di un metodo di analisi
Riproducibiltà La riproducibiltà è la capacità del metodo di analisi di dare risultati sovrapponibili per precisione e accuratezza quando le analisi vengono ripetute sullo stesso campione, ma da analisti ,apparecchiature e in tempi diversi.

43 Procedure per dimostrare la riproducibilità
La riproducibilità si misura in base alla “variabilità tra serie”, ossia tra serie di analisi effettuate con il metodo analitico in esame e replicate sullo stesso campione. Le replicazioni devono essere effettuate in condizioni diverse, ossia in tempi diversi, apparecchiature diverse, analisti diversi ecc. Dal punto di vista statistico viene effettuata una ANOVA che permette di scomporre l’errore tra le serie ed entro ciascuna serie.

44 CONVALIDA DEL METODO ANALITICO
RIPRODUCIBILITA’ Metodo analitico HPLC Analita Timololo maleato Campione Equiton collirio Unità di misura della dell’analita % Risultato dell’elaborazione: Risultati ottenuti da: Analisti diversi nello stesso laboratorio Deviazione standard tra serie s trat. 0,682 Precisione P% 1,274 (stima sulle medie) (come riproducibilità) Deviazione standard tra analisi s err. 1,501 Deviazione standard di riproducibilità s ripr. 1,648 RIPRODUCIBILITA’: Analisi della varianza Variazione Devianza GdL Varianza F Ft Trattamenti (tra le serie) 2,794 2 1,397 0,620 5,14 (NS) Errore (in ogni serie) 13,511 6 2,252 Totali 16,305 8 Valori Serie 1 Media 99,180 100, , ,570 Serie 2 Media 100,230 99, , ,970 Serie 3 Media 98,950 98, , ,800

45 CONVALIDA DEL METODO ANALITICO
RIPRODUCIBILITA’ Conclusioni: TEST DELLA RIPRODUCIBILITA’ Il risultato del test è da considerarsi NON significativo, cioè alcuni analisti NON si differenziano dagli altri. La deviazione standard tra analisti è: 0,682 La deviazione standard tra analisi ripetute è: 1,501 La deviazione standard di riproducibilità è: 1,648 La precisione del metodo (come riproducibilità) espressa in P% è:  1,274

46 Convalida di un metodo analitico
Riproducibilità

47 Caratteristiche di convalida di un metodo di analisi
Robustezza La robustezza di una metodica analitica è una misura della sua capacità di non essere influenzata da piccole ma deliberate variazioni nei parametri della metodica stessa e fornisce un’indicazione della sua affidabilità nella routine

48 Procedure per dimostrare la robustezza
La robustezza deve essere valutata durante la fase di sviluppo del metodo. Se le misure sono suscettibili di variazioni durante l’analisi, le condizioni di analisi devono essere adeguatamente controllate e ogni precauzione deve essere inclusa nel metodo. Esempi di tipiche variazioni sono : -stabilità delle soluzioni -tempo di estrazione Nel caso di HPLC -influenza delle variazioni del pH nella fase mobile -influenza delle variazioni nella composizione della fase mobile -differenti colonne (lotti e/o fornitori diversi) -temperatura -velocità del flusso

49 System suitability testing
Il controllo di un sistema quale un HPLC o un GC è parte integrante di diverse procedure analitiche. I test che vanno effettuati sono basati sul fatto che le attrezzature, le componenti elettroniche, le operazioni analitiche e i campioni da analizzare costituiscono un sistema integrale che può essere valutato come tale.

50 VAINER FOLISI Laureato in CHIMICA, ha iniziato la sua attività nel settore farmaceutico nel 1970 presso la società FARMITALIA di Milano. Autore di numerosi lavori sul campionamento, sul controllo statistico in produzione ha pubblicato nel 1988 il libro Applicazione di metodi statistici alla produzione e al controllo (manuale applicativo per le industrie farmaceutiche – cosmetiche - alimentari) (Società Editoriale Farmaceutica ) da cui sono stati tratti numerosi spunti per la costruzione di VALMET Software applicativo relativo alla convalida dei metodi di analisi (Distribuito da Sinergia) Attualmente Consigliere di Amministrazione e Qualified Person della società BRUSCHETTINI di Genova.